成人Ph染色體/BCR-ABL融合基因陽性ALL臨床分析

阿孜古麗 古再麗努爾·吾普爾

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院血液病科 烏魯木齊 830000

成人Ph染色體/BCR-ABL融合基因陽性ALL臨床分析

阿孜古麗 古再麗努爾·吾普爾

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院血液病科 烏魯木齊 830000

目的 總結Ph染色體/BCR-ABL融合基因陽性急性淋巴細胞白血病(ALL)患者的臨床特點。 方法 選取我院2009—2014年收治的37例Ph+ ALL患者，均接受標準VDCP±伊馬替尼(IM)誘導治療，有合適供者的患者在第1次完全緩解(CR1)期行異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)。無合適供者的患者繼續(xù)強化鞏固治療，獲得分子生物學緩解(MCR)者可選擇接受自體造血干細胞移植(ASCT)；其他患者繼續(xù)完成再誘導、鞏固、維持治療。分析患者的無病生存(DFS)、總生存(OS)情況和復發(fā)率(RR)。結果 34例(91.2%)患者獲得CR，其中1個療程CR率為83.8%。隨訪至2014-01-10，共27例規(guī)范治療的患者，中位隨訪時間28.8個月，DFS期和OS期分別為(21.5±3.4)、(28.8±3.6)個月。化療組9例均復發(fā)；ASCT組4例中1例移植前后未使用IM者在移植后1 a內(nèi)均復發(fā)，另3例應用IM 者持續(xù)MCR已達移植后13、17和27個月；allo-HSCT組14例中2例死于移植并發(fā)癥，3例死于復發(fā)，患者未達到中位生存時間，3 a OS率(57.1±13.7)%，3 a DFS率(35.7±13.3)%。 結論 在Ph+ALL的治療中，allo-HSCT是年輕患者首選治療手段，IM聯(lián)合化療可使患者及早獲得并維持CR，減少復發(fā)，為患者接受allo-HSCT提供更多機會。對于無條件移植的患者，IM聯(lián)合化療能夠獲得較高CR，但易復發(fā)，治療仍值得進一步探討。

急性淋巴細胞白血??；成人；費城染色體

Ph染色體/BCR-ABL融合基因陽性是判斷急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)預后的負相關指標，對于疾病的診斷鑒別、指導治療及判定預后均具有重要臨床意義，伴隨該異常的ALL通常被稱為Ph+ ALL，在成人ALL患者中17%～25%[1]伴隨Ph染色體/BCR-ABL融合基因陽性這一細胞遺傳學異常。以往的傳統(tǒng)化療雖然緩解率(remission rate，RR)高，但大多數(shù)都會短期內(nèi)復發(fā)，長期生存率一般<20%[2-3]。異基因造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)是近半個世紀以來人類與惡性腫瘤作斗爭過程中取得的重要突破之一，其治療Ph- ALL患者的復發(fā)率低于全身化療，且長期生存率高于全身化療，但allo-HSCT治療Ph+ ALL患者的療效卻低于Ph- ALL，長期生存率約40%[4]。甲磺酸伊馬替尼(Imatinib，IM)與化療聯(lián)合，可明顯提高初診Ph+ ALL患者的完全緩解率(complete remission rate，CR)，可達到90%～100%，其中約50%能夠得到分子生物學緩解(molecular remission，MCR)，即通過RQ-PCR檢測BCR-ABL融合基因呈陰性[5]。因造血干細胞移植應盡量在CR期進行，所以IM聯(lián)合化療可為更多的患者提供在第1次完全緩解期(CR1)接受allo-HSCT治療的機會；移植后若微小殘留白血病(minimal residual disease，MRD)呈陽性，使用IM治療，有利于降低復發(fā)，延長生存時間[6]。盡管如此，目前對于Ph+ ALL患者的治療仍然存在諸多問題需要解決，如何降低移植患者的不良反應，不能移植患者如何進行維持治療等?，F(xiàn)就我院2009—2014年收治的Ph+ALL患者的臨床特點和治療總結如下。

1 資料和方法

1.1 病例來源 2009-01—2014-01我院收治37例成人BCR-ABL融合基因呈陽性的ALL患者，男22例，女15例，初診時中位年齡34歲。

1.2 診斷分型 所有患者診斷采用MICM診斷模式，這是一個多步驟的過程，包括形態(tài)學、免疫學、細胞遺傳學和分子生物學，診斷分型采用WHO 2008標準。免疫分型采取多參數(shù)流式細胞術。以免疫學分型為基礎，還采用細胞遺傳學檢查，傳統(tǒng)核型分析 Ph染色體，熒光原位雜交(FISH)分析和分子生物學檢查，即使用巢式RT-PCR技術篩查BCR-ABL融合基因。

1.3 治療方案 應用VDCP方案誘導緩解治療，療程28 d，第1，8，15，22天用長春新堿(VCR)2～4 mg/d靜脈注射；第1，2，3，15，16天用柔紅霉素(DNR)40～60 mg/d靜脈注射；第1，15天用環(huán)磷酰胺(CTX)400～800 mg/d靜脈注射；第1～14天強的松(Pred)40～60 mg/d口服，第15天逐漸減量至28 d。一旦確診Ph+ ALL，自第8天或第15天開始加用IM聯(lián)合化療，用藥劑量400～600 mg/d，持續(xù)應用。若粒細胞缺乏(尤其<0.2×109/L)持續(xù)時間超過1周，出現(xiàn)感染發(fā)熱等并發(fā)癥時，可臨時停用IM，以降低風險。血象恢復后(白細胞≥1×109/L，血小板≥50×109/L)，可進行6～10次阿糖胞苷(Ara-C)、氨甲喋呤(MTX)、地塞米松(DXM)鞘內(nèi)注射，預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(central nervous system leukemia，CNSL)。獲得完全緩解后，有干細胞移植條件者，可以尋找合適供體，在CR1接受allo-HSCT，移植后使用IM 維持治療；無合適供體或無條件患者不能進行allo-HSCT治療者，繼續(xù)接受鞏固強化化療和IM的聯(lián)合治療，獲得MCR的患者可接受自體造血干細胞移植(ASCT)。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理與分析。分類變量率的比較采用Fisher's精確概率檢驗。生存率采用Kaplan-Meier曲線估計，采用Log rank檢驗。

2 結果

2.1 臨床特征 患者均因不同程度的貧血、發(fā)熱、出血、頭昏乏力、腹脹起病而就診，淺表淋巴節(jié)腫大者29例，骨骼關節(jié)疼痛常伴胸骨中下段下壓痛者30例，肝腫大者26例，脾腫大者33例，整個臨床進程中并發(fā)中樞性神經(jīng)系統(tǒng)白血病者10例。初診中位白細胞計數(shù)(WBC)30.2(1.9～286.4)×109/L，血紅蛋白測定HGB79(49～148)g/L，血小板計數(shù)(PLT)36(11～298)×109/L。骨髓細胞學檢查，細胞學特征表現(xiàn)為L1 型者5 例，L2 型者31例，L3型者1例。免疫學分型表現(xiàn)：普通型 B-ALL35例(94.6%)，Pre-B-ALL和T-ALL各1例(2.7%)；所有患者均伴CD34 高表達，23例(62.2%)伴髓系抗原CD13和(或)CD33表達。FISH法BCR-ABL融合基因檢測表現(xiàn)：p190陽性28例(75.7%)，p210陽性7例(18.9%)，雙陽性2例(5.4%)。 染色體核型檢測表現(xiàn)：4例分裂期細胞太少，余33例中正常核型11例(29.7%)，異常核型22例(59.5%)，其中結構異常者13例(35.1%)，數(shù)目異常者6例(16.2%)，還有數(shù)目和結構同時異常者4例(10.8%)。CT組、ASCT組、allo-HSCT 組3個治療亞組以上各項臨床特征差異無統(tǒng)計學意義，如表1所示。

表1 Ph染色體/BCR-ABL陽性急性淋巴細胞白血病患者各治療亞組臨床特征比較

注：allo-HSCT：異基因造血干細胞移植；ASCT：自體干細胞移植；CT：化療

2.2 CR率及影響因素分析 37例患者中34例獲得CR，總CR率91.2%。34例獲得CR的患者中，31例(83.8%)1個療程誘導治療后獲得CR，3例(8.1%)2個療程誘導治療后獲得CR，中位CR時間30(16～180)d。37位患者中17例化療聯(lián)合IM治療，CR率達88.2%；37位患者中20例應用VDCP方案誘導緩解治療，CR率達75%?；熉?lián)合IM組與單純化療組CR率比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.319)。

2.3 總體生存情況 隨訪至2014-04-10，37例患者中3例還處于CR1期，其余7例治療過程中因經(jīng)費不足或未獲得CR等原因放棄治療，不納入統(tǒng)計中，剩余27例完成規(guī)范治療，中位隨訪時間28.8(4.0～75.2)個月。整體生存期(OS)為(28.8±3.6)個月，無病生存期(disease-free survival，DFS)為(21.5±3.4)個月。1 a和3 a OS率分別為(77.8±8.2)%和(33.3±9.2)%，1 a和3 a DFS率分別為(64.0±9.8)%和(20.0±8.2)%，如圖1所示。

圖1 27例Ph+ ALL患者總生存率(OS)和無病生存率(DFS)曲線

2.4 不同治療亞組生存情況 化療組9位患者接受化療聯(lián)合IM治療，5例獲得CR，其中2例獲得MCR。到隨訪結束，9例均復發(fā)，5例已死亡。中位OS期為19.2(5.3～30.3)個月，中位DFS期為10.7(4.5～16.5)個月。3 a OS率和DFS率均為0。

ASCT組4例患者獲得MCR后接受ASCT。移植前使用全身放療(TBI)作預處理。4例中1例移植前后未使用IM者在移植后1 a內(nèi)復發(fā)，另3例應用IM 者持續(xù)MCR分別已達移植后13、17和27個月。中位OS期為27.8(18.0～39.8)個月，中位DFS期為15.8(7.0～24.4)個月。3 a OS率和DFS率分別為(25.0±25)%和0。

allo-HSCT組14例患者在獲得CR后接受allo-HSCT，其中8例(57.1%)獲得MCR。14例患者中5例接受來自同胞HLA配型相合的移植，9例接受來自親屬HLA不全相合的移植，余下1例接受來自無關供者HLA配型相合的移植。所有患者均給予BuCy為基礎的標準預處理，霉酚酸酯(MMF)聯(lián)合環(huán)孢菌素A(CsA)和短程甲氧蝶呤(MTX)預防非親緣異基因骨髓移植中急性移植物抗宿主病(aGVHD)。到隨訪結束，5例患者死亡，其中2例死于移植并發(fā)癥，剩余3例死于復發(fā)。中位生存時間未達到，3 a OS率為(57.1±13.7)%，3 a DFS率為(35.7±13.3)%。

3 討論

Ph+ALL不良預后，成人ALL患者中17%～25%伴隨Ph+ 這一細胞遺傳學異常。以往傳統(tǒng)化療雖然緩解率高[7]，CR率可達到50%～80%[8-9]， 但大多數(shù)會短期內(nèi)復發(fā)，長期生存率一般<20%[10]。IM已被普遍應用于對Ph+ ALL的治療中，包括聯(lián)合應用于誘導緩解治療、緩解后治療和未緩解患者的治療，使CR率上升至90%～100%，3 a OS率達30%[11-12]。對本院接收的37例患者進行分析總結，IM聯(lián)合化療1個療程CR率有所提高，IM聯(lián)合化療CR率88.2%，傳統(tǒng)化療CR率僅為75%。傳統(tǒng)化療中2例未獲CR患者應用IM治療后也獲得CR。19例患者中化療或移植前后聯(lián)合使用IM，其中14例(73.4%)獲得MCR。IM聯(lián)合治療前，傳統(tǒng)化療獲得的血液學CR率僅為50%～80%，MCR率不足30%[13]；同時中位緩解期僅為9個月左右，部分患者在接受移植特別是無血緣供者移植前復發(fā)，實際接受allo-HSCT的比例僅為28%～39%[11]。大量病例數(shù)據(jù)表明，IM聯(lián)合化療CR率提高至90%以上，MCR率達到30%～70%，使相對危險度(RR)由40.7%下降到4.3%，從而使接受allo-HSCT的患者比例提升至48%～75%[14]。

IM聯(lián)合化療后進行allo-HSCT，可降低病死率，提高患者生存狀況。Mizuta 等[15]對IM聯(lián)合化療后進行allo-HSCT的51例患者和傳統(tǒng)化療后進行allo-HSCT的122例患者進行對比分析，IM聯(lián)合化療后進行allo-HSCT 3 a后OS率65%，而傳統(tǒng)化療后進行allo-HSCT 3 a后OS率為44%，多變量分析證實，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.005)。IM聯(lián)合化療后進行allo-HSCT在DFS和復發(fā)率上相比傳統(tǒng)化療后進行allo-HSCT而言可以得到一個較好的結果。以IM為基礎針對Ph+ALL的治療是一個十分有效的手段，不僅能提供更多的機會使患者接受allo-HSCT，還能提高改善allo-HSCT的結果。對于無親屬HLA配型相合而又獲得MCR的患者，可接受ASCT治療。Wetzler等[16]選取58例患者進行研究，其中19例進行ASCT，15例進行allo-HSCT?；颊咭浦睬熬邮躀M聯(lián)合治療。研究結果表明，ASCT和allo-HSCT的OS和DFS基本相似。因此，ASCT同allo-HSCT相比，也是一種安全有效的治療方式。然而在我們的研究中，ASCT患者同allo-HSCT患者相比，OS和DFS均較低，但聯(lián)合IM治療顯著降低了復發(fā)率，改善了患者的生存狀況。本研究中27例規(guī)范治療的患者大部分(85.2%)聯(lián)合IM治療，結果表明allo-HSCT組患者OS和DFS優(yōu)于ASCT組和化療組。

本次研究病例數(shù)較小，可能對各種治療療效的分析評估造成一定影響。但我們依然可以得出結論，在Ph+ ALL的治療中，allo-HSCT是年輕患者首選治療手段，IM聯(lián)合化療可使患者及早獲得并維持CR，減少復發(fā)，為患者可以接受allo-HSCT提供更多機會。對于沒有條件進行移植的患者，IM聯(lián)合化療能夠獲得較高CR，但復發(fā)治療仍值得進一步探討。

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(收稿2014-02-10)

Clinical analysis of Ph/BCR-ABL positive adult acute lymphoblastic leukemia

AZIguli，GUZAIlinuer·Wupuer

DepartmentofHematology,thePeople’sHospitalofXinJiangUygurAutonomousRegion,Urumqi830000,China

Objective To explore the treatment options for adults with Ph/BCR-ABL positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL). Methods Methods From 2009 to 2014, 37 adult patients were enrolled in the study.All patients

standard VDCP±imatinb(IM) as induction therapy.At complete remission 1 (CR1) , patients with appropriate donor received allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT), the others sequentially received intensive consolidation±IM and autologous HSCT(ASCT) at molecular CR(MCR).Overall survival (OS), disease free survival (DFS) and relapse (RR) were analyzed.Results CR rate after 1 cycle of induction chemotherapy was 83.8%, 91.2% patients achieved CR.The median DFS and OS were(21.5±3.4)and (28.8±3.6)respectively during a median follow-up of 28.8(4.0～75.2)months.All 9 patients in CT group relapsed.Three patients received IM pre- and post-ASCT maintained MCR for 13, 17 and 27 months after ASCT.But the other one ASCT recipients without IM died of relapse within 1 year.The transplant-related mortality rate in allo-HSCT group was 14.3%.The estimated 3-year OS in allo-HSCT group was(35.7±13.3)%; meanwhile, the estimated 3-year DFS in this group was(35.7±13.3)%.Conclusion IM combined with intensive chemotherapy significantly increased the CR rate with the improved quality of CR, which highlighted the feasibility of SCT.Allo-HSCT could decrease relapse to produce favorable OS and DFS in CR1 of young adults with Ph+ ALL.ASCT combined IM might be the treatment of choice for those achieved MCR but without donors.

Acute lymphoblastic leukemia; Adults; Philadelphia chromosome

R733.7

A

1673-5110(2014)23-0072-04