膽汁酸、代謝手術(shù)與2型糖尿病

張 翔，張光永，劉少壯，王琰珉，劉 騰，仲明惟，閆治波，胡三元

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，山東 濟(jì)南，250012)

膽汁酸是一類膽烷酸的總稱，它是膽汁中的主要成分，在肝臟微粒體內(nèi)由膽固醇轉(zhuǎn)化合成，通過膽道系統(tǒng)排泄進(jìn)入腸道，介導(dǎo)脂類、脂溶性維生素等物質(zhì)的吸收。近年研究發(fā)現(xiàn)，膽汁酸不僅是食物消化吸收中的重要物質(zhì)，也可作為信號分子通過FXR、TGR5 等受體傳遞信息，且具有內(nèi)分泌功能［1］。這一作用在代謝手術(shù)緩解2 型糖尿病的過程中可能具有重要作用，現(xiàn)就膽汁酸與2 型糖尿病的關(guān)系及其在代謝手術(shù)中的重要作用作一綜述。

1 膽汁酸的結(jié)構(gòu)與代謝

膽汁酸的基本結(jié)構(gòu)是環(huán)戊烷多氫菲［2］，在此結(jié)構(gòu)的兩側(cè)，分別連接親水基團(tuán)(羥基、羧基、磺酸基)與疏水基團(tuán)(甲基、甾體核)，這一特殊結(jié)構(gòu)決定了膽汁酸同時具有親水與疏水的特性。根據(jù)膽汁酸合成的部位及是否與氨基酸相結(jié)合，可分為多種類型，包括初級膽汁酸、次級膽汁酸、結(jié)合膽汁酸與非結(jié)合膽汁酸。初級膽汁酸是指在肝臟內(nèi)合成的膽汁酸及它們與氨基酸結(jié)合的產(chǎn)物。人體中，大部分膽汁酸的羧基與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合形成結(jié)合膽汁酸，甘氨酸結(jié)合膽汁酸與?；撬峤Y(jié)合膽汁酸的比例約為3∶1［3］。人體中的初級膽汁酸主要是甘氨酸結(jié)合的膽酸與鵝去氧膽酸［4］，它們在生理狀態(tài)下均以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽。在嚙齒類動物中，鵝去氧膽酸轉(zhuǎn)化成為鼠膽酸［5］，超過95%的鼠膽酸與膽酸同牛磺酸結(jié)合，成為嚙齒類動物中的主要膽汁酸［6］。結(jié)合氨基酸后，膽汁酸的極性與溶解度在生理pH 值下均有所增加，可有效防止鈣離子沉積，減少被動吸收并抵抗胰腺羧肽酶的消化作用［7］。在遠(yuǎn)端腸道，結(jié)合狀態(tài)的膽酸與鵝脫氧膽酸水解后釋放出游離膽汁酸，并在細(xì)菌7α-脫羥基酶的作用下分別轉(zhuǎn)換為脫氧膽酸與石膽酸。經(jīng)過腸道細(xì)菌作用的膽汁酸稱為次級膽汁酸，又稱破壞后的膽汁酸。排入腸道的膽汁酸(包括初級、次級、結(jié)合型與游離型)中約95%以上被重吸收。其中回腸末段以主動運(yùn)輸?shù)男问轿战Y(jié)合型膽汁酸。這一過程依賴于腸黏膜細(xì)胞表面的頂端鈉離子依賴轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(apical sodium-dependent bile acid transporter，ASBT)將結(jié)合膽汁酸吸收入腸黏膜細(xì)胞，通過胞質(zhì)內(nèi)的回腸膽汁酸結(jié)合蛋白(ileal bile acid binding protein，IBABP)進(jìn)入黏膜細(xì)胞基底側(cè)，再由有機(jī)可溶性轉(zhuǎn)運(yùn)體(organic solute transporter，OST)轉(zhuǎn)運(yùn)入血，進(jìn)入門脈系統(tǒng)［8］，通過肝細(xì)胞表面的鈉離子依賴的?；撬峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium/taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP)進(jìn)入肝細(xì)胞。其余類型的膽汁酸則在腸道各部位被動重吸收入血，通過肝細(xì)胞表面的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(organic anion transport peptides，OATPs)進(jìn)入肝細(xì)胞［9］。在肝細(xì)胞內(nèi)，游離膽汁酸重新合成為結(jié)合膽汁酸，與新合成的結(jié)合膽汁酸一同通過膽鹽輸出泵(bile salt export pump，BSEP)排入膽道系統(tǒng)。在肝細(xì)胞內(nèi)，重吸收的游離膽汁酸被重新合成結(jié)合膽汁酸，與新合成的膽汁酸一同再隨膽汁排入小腸的過程稱為膽汁酸的“腸肝循環(huán)”。人體每天進(jìn)行6～12 次腸肝循環(huán)，從腸道吸收的膽汁酸總量可達(dá)12～32 g。由于肝臟每日合成的膽汁酸較少，腸肝循環(huán)可有效彌補(bǔ)肝臟合成能力的不足。

膽汁酸在肝內(nèi)由膽固醇合成，主要通過經(jīng)典途徑與替代途徑。在膽汁酸的合成過程中，共有5 種羥化酶參與，其中7α 羥化酶是經(jīng)典合成途徑中唯一的限速酶(CYP7A1)，通過這一途徑可合成膽酸與鵝去氧膽酸兩種膽汁酸。替代途徑又稱為酸性途徑，由固醇27 羥化酶(CYP27A1)催化，固醇27羥化酶廣泛存在于大多數(shù)組織與巨噬細(xì)胞內(nèi)，約占全部膽汁酸合成量的9%［10］。因此在肝病患者及新生兒中，由于經(jīng)典合成途徑受到抑制，替代合成途徑則成為膽汁酸合成的關(guān)鍵途徑［7］。

2 膽汁酸的傳統(tǒng)功能

促進(jìn)脂類物質(zhì)的消化吸收。人膽汁酸由肝細(xì)胞分泌，貯存在膽囊中。進(jìn)食后引起膽囊收縮，使膽汁分泌進(jìn)入十二指腸。膽汁酸分子的特殊構(gòu)型具有較強(qiáng)的乳化能力，可有效降低油/水兩相之間的表面張力，使食物中的脂類物質(zhì)乳化成3-10 μm的微團(tuán)，利于消化酶對脂類的消化作用與吸收。

維持膽汁成分的穩(wěn)定。部分未轉(zhuǎn)化的膽固醇由肝細(xì)胞分泌進(jìn)入膽道系統(tǒng)并儲存于膽囊內(nèi)，由于膽固醇難溶于水，膽汁在膽囊中濃縮后膽固醇較易沉淀析出，尤其膽囊收縮功能較差及長期腸外營養(yǎng)的患者，更容易導(dǎo)致膽固醇析出繼而形成膽固醇性結(jié)石。膽汁中的膽汁酸鹽與卵磷脂可使膽固醇分散形成可溶性微團(tuán)，維持膽汁成分的穩(wěn)定，防止膽固醇析出形成結(jié)石。早在1982年Tint 等就已報道熊去氧膽酸作為溶解膽固醇性結(jié)石的方法是安全、有效的［11］。近年的薈萃分析也得出相同的結(jié)論［12］。目前，膽汁酸中的部分成分如熊去氧膽酸已作為調(diào)整膽汁組分、溶解膽固醇性結(jié)石的藥物在臨床上使用。

肝細(xì)胞以膽固醇為原料合成初級膽汁酸，是肝臟清除膽固醇的主要方式。膽汁酸螯合劑(如考來烯胺、考來維侖)可在腸道內(nèi)與膽汁酸螯合，由于其分子量較大，不能被重吸收入血，進(jìn)而使螯合后的膽汁酸自糞便中排出，破壞了膽汁酸的腸肝循環(huán)。膽汁酸的不足促進(jìn)肝臟不斷合成膽汁酸，導(dǎo)致肝內(nèi)膽固醇大量消耗，達(dá)到降低體內(nèi)膽固醇與低密度脂蛋白的目的。不過由于此類藥物影響脂類、脂溶性維生素等物質(zhì)的正常吸收，且有引發(fā)高氯血癥的風(fēng)險，不宜長期使用。

3 膽汁酸鹽的信號通路

近年，除外膽汁酸在脂質(zhì)吸收與膽固醇代謝方面的作用，膽汁酸作為信號分子的功能逐漸被人們熟知。膽汁酸可激活絲裂原活化蛋白激酶通路［13］，還是G 蛋白偶聯(lián)受體TGR5 的配體［14］，且可激活核受體FXRα，反饋調(diào)節(jié)膽汁酸自身的合成代謝［15］。這些功能在維持人體代謝穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。

法尼醇X 受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)廣泛存在于體內(nèi)，以肝臟、腸道中的表達(dá)量最高。其在維持膽汁酸、膽固醇穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)脂質(zhì)、葡萄糖代謝方面具有重要作用，被認(rèn)為是肝臟與小腸的橋梁。1995年，F(xiàn)XR 首先在小鼠體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)［16］。隨后Wang 等［17］發(fā)現(xiàn)，膽汁酸為FXR 的內(nèi)源性配體。目前，超過80 種FXR 的配體被發(fā)現(xiàn)，盡管如此，膽汁酸依然是FXR 最主要的配體。膽酸、鵝去氧膽酸及相應(yīng)的次級膽汁酸脫氧膽酸、石膽酸在體內(nèi)及體外均可激活FXR。它們對FXR的親和力不同，Parks 等［18］報道，鵝去氧膽酸對FXR 的親和力最高，其次為脫氧膽酸、石膽酸、膽酸。FXR 可感受胞內(nèi)膽汁酸水平，控制膽汁酸的合成與轉(zhuǎn)運(yùn)。膽汁酸通過FXR 對自身的合成進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)。腸道內(nèi)的膽汁酸激活FXR 后引起成纖維細(xì)胞生長因子15/19(fibroblast growth factor 19，F(xiàn)GF19，在嚙齒類動物中為FGF15)的釋放，F(xiàn)GF15/19 進(jìn)入血液循環(huán)可激活肝細(xì)胞及其他上皮細(xì)胞表面的FGF 受體4(FGFR4)［19-20］。FGFR4 受體的活化通過激活JNK 途徑抑制膽汁酸合成酶CYP7A1 的活性［21-22］。這一作用在小二聚體伴侶(small heterodimeric partner，SHP)基因敲除的小鼠中消失，提示FGF15/19 的作用需要SHP 的介導(dǎo)［22］。FXR 的激活可降低肝細(xì)胞表面膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體NTCP 與OATPs 的表達(dá)［23-24］，同時增加膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體BSEP 的表達(dá)［25］。通過上述途徑，膽汁酸的合成量減少，重吸收入肝的量下降，分泌進(jìn)入膽道系統(tǒng)的量增多，借此下調(diào)膽汁酸在肝臟的濃度［26］。FXR的另一重要作用是參與調(diào)節(jié)糖類與脂質(zhì)代謝。因此，F(xiàn)XR 在治療某些代謝疾病如2 型糖尿病方面具有重要作用［27］。2006年Zhang 等［27］報道，F(xiàn)XR 激動劑可通過激活FXR 改善2 型糖尿病小鼠的高血糖狀態(tài)。不論是在野生型抑或肥胖小鼠中，F(xiàn)XR 的激活或是過表達(dá)，都可有效降低血糖水平。而在FXR 基因敲除后，小鼠表現(xiàn)出糖耐量受損與胰島素敏感性下降。進(jìn)一步研究表明，F(xiàn)XR 的激活可抑制肝臟糖異生作用［28］，同時通過增加胰島素敏感性并促進(jìn)糖原合成［29］，緩解2 型糖尿病。腸道內(nèi)FXR 激活后釋放的FGF15 與FGF21 可增加機(jī)體能量消耗、降低體重，從而改善胰島素的敏感性［30-31］，具有緩解糖尿病的作用。在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)XR誘導(dǎo)葡萄糖調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子KLF11 的表達(dá)［32］。KLF11 可促進(jìn)葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素基因轉(zhuǎn)錄，提高胰島素水平。近年有研究表明［33］，在體外培養(yǎng)的β 細(xì)胞中加入牛璜鵝去氧膽酸或人工合成的FXR 激動劑后，通過促進(jìn)細(xì)胞電生理活動抑制鉀離子通道的活性，增加胞質(zhì)的鈣離子濃度，促進(jìn)胰島素的釋放。這一全新的非基因水平的調(diào)節(jié)機(jī)制還僅限于細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，需進(jìn)一步研究。

位于細(xì)胞表面的G 蛋白偶聯(lián)受體(G-protein-coupled receptor，TGR5)是膽汁酸作為信號分子的另一受體［14，34］。TGR5 受體在棕色脂肪組織、肝臟及小腸中都有表達(dá)［35］。結(jié)合膽汁酸與游離膽汁酸均能激活TGR5 受體，其中?；撬峤Y(jié)合石膽酸親和力最強(qiáng)，石膽酸、脫氧膽酸、鵝去氧膽酸、膽酸依次減弱［7］。在棕色脂肪細(xì)胞中，膽汁酸激活TGR5 受體后導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP 升高，激活2 型脫碘酶(type 2 iodothyronine deiodinase，D2)，使甲狀腺素T4轉(zhuǎn)化為活性更強(qiáng)的T3，增加機(jī)體的能量消耗。無論在人體抑或嚙齒類動物中，產(chǎn)熱較多的器官如肌肉都同時表達(dá)TGR5 與D2，因此BA-TGR5-cAMP-D2-T3 通路在能量代謝調(diào)節(jié)中具有重要作用［36］。在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，膽汁酸促進(jìn)腸道內(nèi)分泌細(xì)胞系STC-1 分泌GLP-1。這一現(xiàn)象在TGR5 敲除后明顯減弱，提示膽汁酸通過TGR5 受體依賴的cAMP 途徑促進(jìn)GLP-1 分泌［37］。GLP-1全稱為胰升血糖素樣多肽1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)，由腸道L 細(xì)胞分泌，主要活性形式為GLP-1(7-36)，可通過刺激β 細(xì)胞分泌胰島素、抑制胰高血糖素分泌、延緩胃排空、降低食欲及改善外周組織胰島素敏感性等多種機(jī)制改善2 型糖尿病。由于GLP-1 的活性形式在體內(nèi)迅速被二肽基肽酶IV(DDP-IV)降解，因此采用聯(lián)合長效GLP-1 及DPP-IV 抑制劑可有效延長其作用時間。目前已有相應(yīng)藥物問世，如艾塞那肽等。膽汁酸通過L 細(xì)胞發(fā)揮作用，但L 細(xì)胞存在的位置目前尚存有爭議。Eissele 等［38］、Fehmann 等［39］報道L 細(xì)胞主要存在于空腸下段及末段回腸。而最近的研究表明，通過肛門灌注膽汁酸，也可引發(fā)健康人GLP-1 的釋放［40］。在2型糖尿病患者中，肛門灌注膽汁酸也可通過促進(jìn)GLP-1 的分泌改善血糖水平［41］，這都表明在結(jié)腸、直腸也有L 細(xì)胞的存在。

膽汁酸通過腸道內(nèi)分泌細(xì)胞L 細(xì)胞引起GLP-1 分泌，進(jìn)而改善2 型糖尿病，這一現(xiàn)象已得到廣泛證實(shí)。然而有趣的是，通過口服膽汁酸螯合劑，如鹽酸考來維侖等，減少膽汁酸的重吸收、促進(jìn)膽汁酸的排出，也具有緩解2 型糖尿病的作用［42-43］。其具體機(jī)制目前不明確，有以下幾種觀點(diǎn)，Hofmann［44］認(rèn)為膽汁酸螯合劑妨礙了膽汁酸的正常作用，導(dǎo)致部分脂肪酸不能完全吸收，使更多的脂肪酸進(jìn)入回腸，脂肪酸可進(jìn)入L 細(xì)胞，促進(jìn)GLP-1 的分泌［44］;Maruyama 等［14］、Kawamata 等［34］認(rèn)為，膽汁酸螯合劑雖然破壞了腸肝循環(huán)的過程，卻增加了腸道內(nèi)的膽汁酸濃度，高濃度的膽汁酸可通過TGR5 受體引發(fā)更多的GLP-1 釋放。Prawitt 等［45］則認(rèn)為，膽汁酸循環(huán)池的改變引起FXR 的變化，改善胰島素抵抗起作用。雖然目前鹽酸考來維侖已被批準(zhǔn)作為佐劑控制2 型糖尿?。?2］，但其機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

4 膽汁酸與2型糖尿病

早在上世紀(jì)70年代，Lynn 等就曾報道皮馬印第安人中的2 型糖尿病患者膽汁酸代謝異常，主要表現(xiàn)為糞便中的膽汁酸含量升高，總膽汁酸池水平上升。經(jīng)過胰島素治療后上述變化減弱［46］。此后數(shù)十年有關(guān)2 型糖尿病患者膽汁酸變化的報道有限，且結(jié)論不一。1982年Abrams 等［47］報道無論在胰島素治療的2 型糖尿病患者抑或未控制的2 型糖尿病患者中，都未發(fā)現(xiàn)總膽汁酸的變化。近年，隨著檢驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展，不斷有新的結(jié)論提出。Poyce 等報道，在肥胖同時合并2 型糖尿病的患者中，血液循環(huán)中的總膽汁酸濃度增加。這種變化主要體現(xiàn)在進(jìn)食后，且以甘氨酸結(jié)合膽汁酸的升高為主。在空腹?fàn)顟B(tài)下，總膽汁酸水平同正常人無區(qū)別，Royce 認(rèn)為膽汁酸代謝在2 型糖尿病患者中是更加活躍的［48］。支持這一觀點(diǎn)的還有Rebecca 等，他們的研究中指出2 型糖尿病患者的膽汁酸水平不僅升高，而且其成分也發(fā)生了變化，使膽汁酸的疏水性增加。研究中還提到有關(guān)12α 羥基化膽汁酸(包括膽酸、脫氧膽酸及他們的結(jié)合形式，由關(guān)鍵酶CYP8B1 催化)的變化，認(rèn)為12α 羥基化膽汁酸同其他類型膽汁酸的比值升高與胰島素敏感性降低有關(guān)，并通過鉗夾實(shí)驗(yàn)在動物模型與人體中證實(shí)了此觀點(diǎn)［49］。目前，有關(guān)膽汁酸在2 型糖尿病患者中的變化仍缺乏統(tǒng)一的結(jié)論，可能由于各科研機(jī)構(gòu)在研究對象、檢測方法的選擇方面存在差異，此外，2 型糖尿病本身是一種異質(zhì)性疾病，要得到統(tǒng)一的結(jié)論，還需大量的多中心臨床病例分析。

5 膽汁酸與代謝手術(shù)

2 型糖尿病是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一，其發(fā)病率逐年遞增。2011年全球共有糖尿病患者3. 66 億，預(yù)計到2030年全球糖尿病發(fā)病人數(shù)將高達(dá)5.52 億［50］。飲食控制、運(yùn)動、藥物治療能在短期內(nèi)改善血糖及其他代謝指標(biāo)，但對長期減重及維持血糖良好控制的效果并不理想。代謝手術(shù)不但能顯著減輕體重、迅速恢復(fù)胰島素敏感性與糖穩(wěn)態(tài)，還能降低糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)生率及死亡率［51］。Buchwald 的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在接受胃旁路術(shù)的2 型糖尿病患者中，2 型糖尿病的總體緩解率為90%，治愈率為75%［52］。目前有關(guān)代謝手術(shù)治療2 型糖尿病的研究在不斷深入。

研究認(rèn)為，胃旁路術(shù)后糖尿病改善主要包括兩方面的機(jī)制:(1)術(shù)后遠(yuǎn)期進(jìn)食量減少與體重降低引起的改善糖尿病的作用［53-54］;(2)術(shù)后早期小腸的解剖生理學(xué)改變引起的不依賴于減重的抗糖尿病作用［55-56］。關(guān)于代謝手術(shù)術(shù)后2 型糖尿病緩解的作用與機(jī)制，國際上主要存在“前腸假說”與“后腸假說”兩種理論?！昂竽c假說”認(rèn)為，手術(shù)引起的胃腸道解剖結(jié)構(gòu)改變可使食物快速接觸末端回腸，并刺激末端回腸上皮L 細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)，GLP-1 可促進(jìn)胰島素分泌，促進(jìn)β 細(xì)胞增殖并抑制其凋亡［56-58］?！扒澳c假說”認(rèn)為，手術(shù)將十二指腸、近端空腸曠置，可能抑制某種未知的促進(jìn)胰島素抵抗與糖尿病的信號物質(zhì)的產(chǎn)生，進(jìn)而使2 型糖尿病得以緩解。

目前常見的代謝手術(shù)包括袖狀胃切除術(shù)(sleeve gastrectomy，SG)，膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)(biliopancreatic diversion，BD)、十二指腸空腸旁路術(shù)(duodenal-jejunum bypass，DJB)、Roux-en-Y 胃旁路術(shù)(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)，回腸轉(zhuǎn)位術(shù)(ileal transposition，IT)等。除SG 外，其余手術(shù)都對腸道的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改變。其中BD、RYGB、DJB 均曠置了十二指腸，使食物不再經(jīng)過十二指腸。Rubino 等首先在這方面進(jìn)行了較深入的研究，他指出曠置十二指腸后糖耐量有明顯改善，而經(jīng)過再次手術(shù)使食物重新接觸十二指腸后，手術(shù)改善糖耐量的作用消失［59］。這一實(shí)驗(yàn)充分表明十二指腸在改善2 型糖尿病中的重要作用，支持“前腸假說”。遺憾的是Rubino 并未在實(shí)驗(yàn)中檢測膽汁酸的變化，忽略了膽汁酸在手術(shù)中的潛在作用。隨后出現(xiàn)的IT 對“前腸假說”提出了挑戰(zhàn)，由于IT 未改變十二指腸的結(jié)構(gòu)，食物仍經(jīng)過十二指腸，整個手術(shù)只是將長約10 cm 的末段回腸上提，即可達(dá)到改善糖耐量的作用。Kohli 等在這方面進(jìn)行了深入探討，他指出IT 術(shù)后上提的回腸仍保存原有的功能，即仍可重吸收膽汁酸并且腸道內(nèi)分泌細(xì)胞L 細(xì)胞仍能分泌GLP-1 等物質(zhì)，具有改善糖耐量的作用。IT 術(shù)后膽汁酸循環(huán)增加，血清中的膽汁酸升高，糞便中的膽汁酸排泄減少，因此膽汁酸可能是IT 術(shù)中糖耐量改善的關(guān)鍵因素［60］。IT 術(shù)式支持“后腸假說”，“前腸假說”不能解釋IT 的作用。

“后腸假說”認(rèn)為手術(shù)引起的胃腸道解剖結(jié)構(gòu)改變可使食物快速接觸末端回腸，并刺激末端回腸上皮L 細(xì)胞分泌GLP-1，進(jìn)而發(fā)揮改善糖耐量的作用。但綜合支持“后腸假說”的幾種術(shù)式(包括DJB、BD、RYGB、IT)后我們不難發(fā)現(xiàn)，除食物外，消化液如膽汁、胰液也同樣快速接觸遠(yuǎn)端小腸。因此消化液的作用不能忽視。Kohli 利用大鼠膽總管置管實(shí)驗(yàn)，將膽汁直接轉(zhuǎn)流至遠(yuǎn)端腸道，結(jié)果可改善肥胖大鼠受損的糖耐量，明確了膽汁酸在代謝手術(shù)中的作用［61］。本課題組也對此進(jìn)行了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過膽汁轉(zhuǎn)流后確實(shí)可加快膽汁酸接觸遠(yuǎn)端小腸的速度，提高其在血清中的濃度，并通過TGR5、FXR 等受體發(fā)揮類胰島素的作用。然而轉(zhuǎn)流膽汁酸后對近端小腸的作用也不可忽視。生理情況下食物中的脂類物質(zhì)在十二指腸與膽汁接觸，并在膽汁酸的幫助下消化吸收，當(dāng)膽汁酸轉(zhuǎn)流后，食物在十二指腸內(nèi)不能與膽汁酸接觸，影響了正常的生理狀態(tài)，延緩了脂類物質(zhì)的吸收。這一現(xiàn)象對糖耐量的改善是否有幫助尚不確定，我們也在進(jìn)一步研究。不過Habegger 的實(shí)驗(yàn)提示膽汁酸與食物在近端小腸的作用。他以肥胖大鼠為模型，在十二指腸中放入套管，隔絕食物在十二指腸內(nèi)與膽汁等消化液的接觸，發(fā)現(xiàn)這一干預(yù)措施也可改善糖代謝［62］。

綜上所述，我們不難發(fā)現(xiàn)不論“近端小腸”假說抑或“遠(yuǎn)端小腸”假說，膽汁酸都在其中發(fā)揮重要的作用。小腸是一個整體，不能單獨(dú)割裂開來，這也與我們前期的研究成果一致［63］。

除改變腸道結(jié)構(gòu)的手術(shù)外，SG 也是較常見的代謝手術(shù)，其臨床效果已得到證實(shí)［64］。有趣的是，雖然SG 未改變腸道結(jié)構(gòu)，但有研究指出SG 術(shù)后血清中的膽汁酸水平上升［65］。原因可能是SG 術(shù)后胃排空加快，使膽汁酸較快地接觸了遠(yuǎn)端小腸，導(dǎo)致重吸收增加，進(jìn)而升高血清膽汁酸水平。除胃腸道本身解剖結(jié)構(gòu)的改變外，腸道菌群的作用也不容忽視。腸道菌群可直接影響膽汁酸代謝，改變膽汁酸成分，進(jìn)而發(fā)揮潛在的調(diào)節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)作用。近年，有關(guān)腸道菌群與2 型糖尿病及代謝手術(shù)的研究不斷深入，相繼出現(xiàn)了如糞便移植等治療糖尿病的新方法［66］，相信在不久的將來，腸道菌群的重要作用將更為人類熟知。

膽汁酸是人體內(nèi)的重要物質(zhì)，它不僅幫助脂類消化、促進(jìn)膽固醇排泄，還作為信號分子在2 型糖尿病、代謝手術(shù)中發(fā)揮重要作用。然而由于膽汁酸的種類繁多，分類檢測的方法較困難，人類對膽汁酸的研究還不夠深入，仍需進(jìn)一步的探索。

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