尿酸與慢性腎臟疾病(CKD)研究近況

劉勇 綜述，張道友 審校

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院腎內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001)

腎臟疾病時(shí)，由于腎小球?yàn)V過率的下降，導(dǎo)致尿酸排泄障礙，進(jìn)而引起高尿酸血癥。然而，尿酸在腎臟疾病的進(jìn)展中是否起到促進(jìn)作用，至今未能明確。最初人們認(rèn)為它只是腎臟損傷的標(biāo)志及腎臟疾病進(jìn)展的次要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但是，近來一些研究提出，尿酸也許的確有促使腎臟疾病的作用［1］。

19 世紀(jì)早期，Garrod 發(fā)現(xiàn)高尿酸能促使痛風(fēng)，多種心血管及腎臟疾病，包括高血壓，小動(dòng)脈硬化，心臟及腎臟疾?。?］。1990 年，Henri Huchard 指出腎小動(dòng)脈硬化(高血壓引起的組織損害)可以出現(xiàn)在高尿酸血癥的病人中，并且首次提出了尿酸與腎臟損害之間潛在的聯(lián)系。在降尿酸藥物使用之前的歷史研究表明，25%的高尿酸血癥患者發(fā)展成蛋白尿，50%的發(fā)展為腎功能不全，10%～20%發(fā)展為尿毒癥。腎臟活檢及尸檢表明相關(guān)非特異性的特征包括動(dòng)脈硬化，腎小球硬化，腎小管間質(zhì)的纖維化。這些活檢也表明尿酸鹽晶體在遠(yuǎn)曲小管及骨髓間質(zhì)特異性的沉積會(huì)引起繼發(fā)性的炎癥反應(yīng)。這樣的損害我們稱之為“慢性尿酸性腎病”。

然而，尿酸是否是導(dǎo)致腎臟疾病進(jìn)展的真正危險(xiǎn)因素?許多權(quán)威人士也為此提出不同的見解。首先，在20 世紀(jì)中期，人們就發(fā)現(xiàn)，在許多腎臟疾病病例中，CKD 患者的高尿酸血癥可能是導(dǎo)致GFR 下降的次要原因［2］1722-1725，對(duì)無腎臟疾病病人的腎臟進(jìn)行尸檢中也能發(fā)現(xiàn)尿酸鹽晶體。其次，高尿酸血癥患者的腎穿標(biāo)本及其尸體解剖中所發(fā)現(xiàn)的間質(zhì)性疾病、動(dòng)脈硬化，與高血壓腎病患者相似，所以就很難明確這些損害是否由高尿酸血癥引起。最后，高尿酸血癥通常與男性、老年、肥胖以及高胰島素血癥等危險(xiǎn)因素相關(guān)。因此，人們至今未能確定尿酸在腎臟疾病中真正的作用。

1 尿酸的生物學(xué)作用

尿酸是人類嘌呤代謝的終產(chǎn)物。大多數(shù)哺乳動(dòng)物擁有尿酸酶，它可以把尿酸轉(zhuǎn)化為可溶性的尿囊素，尿囊素可以自由隨尿液排出。人類沒有尿酸酶，因此尿酸仍然是人類分解代謝的終產(chǎn)物。以前，尿酸被認(rèn)為是一種惰性的生物學(xué)物質(zhì)，但是接著，人們發(fā)現(xiàn)尿酸擁有許多生物屬性，這些屬性對(duì)人類或者是有益或者是有害。

尿酸的一種主要有益屬性就是抗氧化作用，它也許是血漿中最重要的抗氧化劑。尿酸鹽是尿酸在血液中的可溶形式，可以與多種氧化劑發(fā)生反應(yīng)，比如過氧化氫，羥自由基，NO 的衍生物并且中和他們的毒性作用［3］。此外，尿酸能抑制細(xì)胞外過氧化物歧化酶，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)具有抗氧化活性的酶的降解及鈍化。

然而，尿酸一旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，似乎就發(fā)揮許多有害作用，其中許多有害作用已被實(shí)驗(yàn)證實(shí)。尿酸可以通過特定的有機(jī)陰離子載體進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，并激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶(P38，Erk1/2)，核轉(zhuǎn)錄因子，活化劑蛋白-1。從而引起增殖及促炎癥反應(yīng)。同時(shí)，在血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞中，尿酸誘導(dǎo)血管緊張素II 1 型受體表達(dá)增加。血液中尿酸的聚集會(huì)刺激IL-1β，IL-6，TNF-α 的產(chǎn)生，從而引發(fā)炎癥機(jī)制。另外，尿酸抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及遷移，抑制NO 的釋放，從而引起內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，在健康個(gè)體的前臂注入尿酸會(huì)抑制乙酰膽堿引起的血管擴(kuò)張，從而進(jìn)一步證明了尿酸抑制NO 的釋放。同時(shí)，尿酸似乎會(huì)引發(fā)血小板的粘附，聚集。因此促進(jìn)了血栓形成。

2 流行病學(xué)研究

Bellomo 等人通過對(duì)900 健康成人獻(xiàn)血者的前瞻性隊(duì)列研究，證明了尿酸與GFR 改變存在關(guān)聯(lián)［4］。并且這種關(guān)聯(lián)與體重指數(shù)，血壓，尿蛋白/肌酐比率無明顯關(guān)系。一項(xiàng)對(duì)21 475 個(gè)健康人群進(jìn)行的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸水平是新發(fā)腎臟疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［5］。而且，曾有研究發(fā)現(xiàn)高尿酸是一般人腎臟疾病的一個(gè)獨(dú)立的，適度的危險(xiǎn)因素［6］。一些大型流行病學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，尿酸水平是腎臟疾病進(jìn)展的主要預(yù)測(cè)指標(biāo)［7-12］。對(duì)1 型糖尿病患者的研究也發(fā)現(xiàn)高尿酸水平能預(yù)測(cè)顯性糖尿病腎病的發(fā)生［13］或者是微量及大量蛋白尿的進(jìn)展［14］。

然而，尿酸對(duì)腎臟疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)作用仍存在很多爭(zhēng)議。比如，一些研究發(fā)現(xiàn)高尿酸在腎移植的患者中是腎臟疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而在其他患者中可能就不是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素［15-17］。一項(xiàng)對(duì)臺(tái)灣中老年CKD 患者研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸僅僅是增加CKD3 期的腎臟疾病的危險(xiǎn)因素而對(duì)CKD4 期或者5 期無影響［18］。這些研究提示一旦CKD 發(fā)生變化，那么腎臟疾病的進(jìn)展就受許多附加因素的影響。尿酸也就無太大意義。

3 實(shí)驗(yàn)室研究

有文獻(xiàn)通過大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛨?bào)道了尿酸在高血壓及腎臟疾病中所起的作用［19］。大部分的哺乳動(dòng)物由于存在尿酸酶所以血尿酸水平都較低。OA (三嗪-α-羥酸)及尿素酶抑制劑均可以引起血尿酸水平升高。在飼以O(shè)A 之前，實(shí)驗(yàn)大鼠尿酸水平為0.5～1.4 mg/dL，而在被飼以O(shè)A 后，實(shí)驗(yàn)大鼠尿酸水平大約為2.7～4.0 mg/dL。當(dāng)對(duì)這些大鼠使用尿酸酶抑制劑或尿酸酶缺乏時(shí)就會(huì)引起大量的尿酸尿，進(jìn)而引起梗阻性腎病及3 個(gè)月內(nèi)發(fā)生死亡。在這個(gè)動(dòng)物模型中，高尿酸血癥大鼠出現(xiàn)了高血壓，入球小動(dòng)脈疾病，輕微的間質(zhì)損傷及纖維化，腎小球肥大，腎小球硬化，無尿酸鹽沉積的蛋白尿，而對(duì)照組的血壓仍維持正常。當(dāng)OA與別嘌呤醇或者苯溴馬隆同時(shí)使用，會(huì)阻止血壓升高及腎小管間質(zhì)損傷。另外，飼以O(shè)A 的高尿酸血癥大鼠，無論通過別嘌呤醇還是通過OA 抑制劑降低尿酸 都會(huì)引起血壓的降低并且阻止小管間質(zhì)損傷的進(jìn)展。最后，OA 與依那普利或者左旋精氨酸(刺激NO 合成)合用的動(dòng)物比那些單獨(dú)使用OA 的動(dòng)物會(huì)導(dǎo)致更輕微的血壓升高及腎臟損害。類似的，在高尿酸血癥大鼠中，合用OA 及別嘌呤醇會(huì)阻止腎素分泌增加，部分抑制血漿中硝酸鹽的減少。這些結(jié)果都使得尿酸相關(guān)致病機(jī)制得到進(jìn)一步闡明。

Kang 等人研究了高尿酸血對(duì)5/6 腎切除模型的腎臟疾病進(jìn)展的影響。他將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分為4 組。分別是三嗪-α-羥酸組，三嗪-α-羥酸+別嘌呤醇組，三嗪-α-羥酸+苯溴馬隆(促尿酸排泄劑)組，對(duì)照組(僅僅是腎臟切除)。別嘌呤醇可以抑制尿酸的產(chǎn)生，苯溴馬隆可以促進(jìn)尿酸的排泄，這四組的基礎(chǔ)肌酐值是相似的(大約為0.7 mg/dL)。6 w 后，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，4 組都有肌酐水平的上升，但是單獨(dú)使用三嗪-α-羥酸組上升的最高(三嗪-α-羥酸組為1.44 mg/dL，對(duì)照組為1.23 mg/dL)。別嘌呤醇或苯溴馬隆可以減少肌酐的上升(別嘌呤醇組1.12 mg/dL，苯溴馬隆組1.23 mg/dL)。對(duì)蛋白尿的研究也得到類似的結(jié)果。在所有的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，都會(huì)出現(xiàn)局灶腎小球硬化及間質(zhì)的纖維化。而在三嗪-α-羥酸組這個(gè)現(xiàn)象最嚴(yán)重，在苯溴馬隆和別嘌呤醇組，腎小球硬化及間質(zhì)纖維化現(xiàn)象較輕。這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果暗示了尿酸會(huì)導(dǎo)致腎臟疾病的進(jìn)展。

在另外一個(gè)腎臟疾病進(jìn)展模型中，即環(huán)孢霉素誘導(dǎo)的腎臟疾病。被飼以環(huán)孢霉素及OA 的大鼠有明顯高尿酸并有嚴(yán)重的組織學(xué)損傷(小動(dòng)脈玻璃樣變，小管損傷，間質(zhì)纖維化)，而單獨(dú)飼以環(huán)孢霉素的大鼠無這些改變。這個(gè)機(jī)制與腎內(nèi)尿酸鹽晶體沉積無關(guān)，而可能與RAAS 激活及抑制腎內(nèi)NO 的產(chǎn)生有關(guān)。

4 臨床研究

如果要評(píng)價(jià)尿酸在CKD 進(jìn)展機(jī)制中的作用，那么最恰當(dāng)?shù)姆椒ň褪桥袛嘟档湍蛩崾欠窨梢匝泳從I臟疾病的進(jìn)展［20］。一些間接的證據(jù)表明，高尿酸血癥病人停止服用別嘌呤醇后，就會(huì)引起腎功能的惡化［21-22］。

Kanbay 等人報(bào)道了對(duì)無癥狀性高尿酸血癥的治療可以改善腎功能。同樣的，Siu 等人通過對(duì)CKD 病人進(jìn)行為期12 個(gè)月的別嘌呤醇的治療發(fā)現(xiàn)，無癥狀性高尿酸血癥的治療可以延緩腎臟疾病的進(jìn)展。有證據(jù)顯示別嘌呤醇有類似阻斷RAS 的作用。Talaat 進(jìn)行了一項(xiàng)臨床的研究。他停止給CKD 病人服用別嘌呤醇，然后發(fā)現(xiàn)這樣做僅僅會(huì)引起那些未服用ACEI 類藥物的病人的高血壓的惡化，蛋白尿及GFR 的下降。同樣的，有關(guān)別嘌呤醇的另一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于中國(guó)早期IgA 腎病并未服用ACEI 藥物的病人，別嘌呤醇往往會(huì)引起他們GFR 的急性下降。但接著又會(huì)延緩GFR 下降。這個(gè)發(fā)現(xiàn)表明降低尿酸也許會(huì)通過血管緊張素II 機(jī)制來降低腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓力。

另外，我們發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇有改善糖尿病患者，吸煙者，高脂血癥患者及心力衰竭患者的內(nèi)皮細(xì)胞功能。近期，一項(xiàng)關(guān)于別嘌呤醇對(duì)CKD3 期患者內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙及左心室肥大作用的隨機(jī)安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究［23］發(fā)現(xiàn)，別嘌呤醇可以明顯改善內(nèi)皮細(xì)胞功能及減少左心室肥大。因此，這項(xiàng)研究證明，別嘌呤醇可以減少CKD 病人的左心室容積及改善其內(nèi)皮細(xì)胞功能。這兩個(gè)結(jié)果都與病人預(yù)后有關(guān)，且有重要的臨床意義。

同樣的，Goicoechea 等人［24］對(duì)eGFR ＜60 mL/min 的病人進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究。他們把病人分為別嘌呤醇治療組及常規(guī)治療組，最后他們發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇具有延緩腎臟疾病進(jìn)展及減少心血管危險(xiǎn)的作用。特別是治療組病人的血尿酸及CRP 水平比對(duì)照組有明顯的下降而eGFR 卻比對(duì)照組有所上升。別嘌呤醇可以延緩腎臟疾病的進(jìn)展，且這種作用與年齡、性別、糖尿病、CRP、蛋白尿及RAAS 系統(tǒng)抑制劑無關(guān)。雖然這些研究成果令人欣喜，但由于別嘌呤醇可能會(huì)導(dǎo)致血液及腎臟毒性，故我們有必要進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)，只有這樣，高尿酸血癥的治療才能在臨床實(shí)踐中被廣泛應(yīng)用［25］。

5 結(jié) 語(yǔ)

流行病學(xué)，臨床及實(shí)驗(yàn)室證據(jù)都表明高尿酸血癥是CKD 的危險(xiǎn)因素。然而 由于不同研究結(jié)果的差異。尿酸能否促使CKD 的進(jìn)展及惡化仍存在爭(zhēng)議?？紤]到全世界都存在CKD 人群，所以確定CKD 新的危險(xiǎn)因素并對(duì)其積極治療是非常有必要的。所以我們需要進(jìn)行大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn)來評(píng)價(jià)降低尿酸對(duì)腎功能進(jìn)展，心血管疾病，CKD 病人死亡率的影響。

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