腦微出血與血管性認知損害的研究進展

夏 程，陳會生

腦微出血與血管性認知損害的研究進展

夏 程，陳會生

腦微出血;血管性認知損害;磁共振

血管性認知損害(vascular cognitive impairment，VCI)是癡呆病因之一，最早定義為由皮層或皮層下梗死而引起的多發(fā)性腦梗死性癡呆和卒中后癡呆。然而皮層下小血管病同樣在VCI中發(fā)揮重要作用［1-3］。磁共振為血管性癡呆診斷標準之一［4］。磁共振檢查小血管病的表現包括白質高信號(white matter hyperintensity，WMH)和多發(fā)腔隙灶。近年來，腦微出血(cerebralmicrobleeds，CMBs)被認為也是一種小血管病的病理表現［5-10］，但是其對認知功能損害的臨床意義仍不清楚［11］。本文對CMBs與VCI近年的研究成果作一綜述。

1 CMBs的定義

CMBs是由于小血管病變－高血壓所致脂肪透明變性或淀粉樣血管病，導致少量血細胞裂解產物從腦小動脈或毛細血管漏出、集聚而成，主要成分是含鐵血黃素［5］。CMBs在磁共振磁敏感成像(susceptibility weighted imaging，SWI)顯示為直徑5～10 mm邊界清晰的圓形低密度灶。CMBs常在腦血管病患者中被發(fā)現，包括首次或復發(fā)性缺血性或出血性卒中［12-13］。CMBs的分布可反映潛在的小血管病類型:如果CMBs僅分布在深部腦區(qū)則來自于高血壓性的動脈病，而分布在皮層－皮層下分界處的CMBs則與淀粉樣腦血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)有關［14］。所以，CMBs可評價患者認知損害與小血管病和淀粉樣物質沉積的關系。CMBs導致認知功能損害的機制，可能包括對周圍腦組織的直接損傷［15］、周圍腦組織的功能紊亂或小血管順應性和功能紊亂。

2 CMBs與認知功能損害

2.1 CMBs與正常個體 CMBs見于5%的健康個體［14，16-17］，發(fā)生率隨年齡增長及影像學檢查的敏感性增高而增加［4-5］。在一項以普通人群為對象的研究中，使用SWI序列發(fā)現＞80歲的個體CMBs發(fā)生率為40%［14］。近來日本一項包含678名的成人健康篩查研究中，CMBs發(fā)生率為6．8%，主要位于腦葉和深部白質［18］，以額葉居多。簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)低分值與 CMBs、受教育時間短、嚴重的WMH相關，特別是“注意和計算”亞分值在CMBs個體較無CMBs的個體更低，推測CMBs可能直接干擾額葉－皮層下環(huán)路而導致此類型的認知功能障礙。此項研究的局限性為參加者為自愿體檢篩查者，故研究結果不能推廣至其他人群。在另外一項以醫(yī)院772例記憶專病門診患者為對象的研究中，CMBs見于10%的主訴認知功能下降的患者，但未發(fā)現其與無CMBs的患者整體認知功能有差異［19］。值得提出的是，該研究54%的CMBs患者僅有1個出血灶，所以其與認知功能損害的關聯性可能較多發(fā)性CMBs小。

2.2 CMBs與腦血管病 CMBs在首發(fā)或復發(fā)性缺血性卒中患者發(fā)生率為35%，在首發(fā)或復發(fā)性腦出血患者發(fā)生率為60%［12］。在調查CMBs和認知功能關聯性的研究，特別是卒中人群，均需面對的問題是CMBs與其他腦血管病放射學指標，包括WMH有強烈的關聯性。對神經血管病專病門診患者的研究中比較了有CMBs患者和無CMBs患者的具體認知功能，同時對臨床和影像學方面已知可能影響認知功能的因素進行了嚴格的匹配。研究發(fā)現在執(zhí)行功能方面:額葉執(zhí)行功能下降發(fā)生率有CMBs組為60%，無CMBs組為30%。額葉執(zhí)行功能下降也與CMBs位于額葉或基底節(jié)區(qū)相關。這與CMBs可能直接影響額葉－皮質下環(huán)路的假說一致［15］。Won等［20］對86例具有皮質下血管性癡呆的患者進行了MRI梯度回波序列檢查和神經心理學測試，MMSE和臨床癡呆評分結果顯示85%的患者有CMBs;CMBs與MMSE分值相關，與除語言外所有的認知功能異常均相關。在另外一組記憶門診患者的研究中，Cordonnier等［19］發(fā)現65%的血管性癡呆患者有CMBs，而阿爾茨海默病(AD)患者為18%，CMBs數量與MMSE分值相關。上述橫斷面研究提示CMBs可能通過直接對周圍腦組織的影響而在VCI中發(fā)揮作用，或可作為小血管損害嚴重程度的標志。

2.3 CMBs與AD CMBs常見于AD患者，占住院AD 患者的20% ～30%［19，21-22］。一項研究報道此類患者CMBs主要分布在枕區(qū)［21］。這一分布與散發(fā)性CAA的CMBs分布相似，提示AD患者中CMBs與CAA的相關性較CMBs與高血壓性動脈病的相關性高。近期對8例AD患者的腦進行離體磁共振研究發(fā)現，β淀粉樣物質沉積在微出血的責任血管壁內［23］。一項對80例診斷很可能AD的研究中，未發(fā)現CMBs的存在與認知功能損害有關［21］。另外2項研究也未發(fā)現二者的相關性，但使用的方法為MMSE測試，后者對輕微或局部的認知缺陷可能不敏感［15，21-22］。最近的研究調查了AD中具有多發(fā)CMBs與較少CMBs個體(以8個為界)認知功能的測試結果［24］，校正其他臨床和影像學混雜因素后，提示具有多發(fā)CMBs的患者，視覺聯系測試、數字跨度、動物命名更差［24］。

2.4 CMBs與CAA CAA的特點是血管淀粉樣蛋白沉積，主要在皮層和軟腦膜小血管，是血管和腦功能障礙的潛在機制之一［25］。CAA通常因癥狀性腦出血而被發(fā)現，但尸檢發(fā)現40%的普通老年人群存在CAA，而AD患者高達80%［26］。有證據表明嚴重的CAA可能與認知損害相關，而且，普通人群的尸檢研究顯示CAA的病理改變與生前的認知損害相關［26］。因為CAA在老年人群中常見，所以其可能為VCI的重要致病因素。SWI發(fā)現腦葉CMBs，應高度疑診CAA。有報道認為，＞60歲局限于腦葉的出血與CAA高度相關［27］。近期一項研究調查了49例診斷很可能CAA的患者腦出血前的認知損害情況，發(fā)現腦平均表觀彌散系數與認知強烈相關，而其他MRI指標(WMH、CMBs病灶數量、腦萎縮測量)與認知功能不相關［28］。這些數據提示在 CAA中CMBs可能對認知功能有間接的影響，也可能由慢性低灌注或局部有關的神經元變性導致。

綜上所述，CMBs目前已經被認為是腦小血管病理改變的一種表現，包括高血壓性小血管病和CAA。CMBs已經越來越多地被發(fā)現存在于正常老年人群及所有類型的腦血管病;在VCI和AD中發(fā)生率很高。一些VCI、AD和正常個體的研究中顯示CMBs與認知的聯系。然而，CMBs在不同的患者群對認知功能的影響仍不清楚，潛在的機制也僅是推測性的。盡管如此，CMBs是一種有用的影像學指標，有助于理解VCI的發(fā)生機制，并確定將來認知功能有下降風險的個體。在進一步有關CMBs的研究中，特別是聯合其他大血管和小血管病相應的結構成像，非常需要闡明 CMBs在診斷、預后、治療VCI方面的本質作用。尤其需要縱向地研究CMBs及隨著時間的推移與認知功能改變的關系。

［1］ van Dijk E J，Prins N D，Vrooman H A，et al．Progression of cerebral small vessel disease in relation to risk factors and cognitive consequences:Rotterdam Scan study［J］．Stroke，2008，39(10):2712-2719．

［2］ Black S，Iadecola C．Vascular cognitive impairment:small vessels，big toll:introduction［J］．Stroke，2009，40(3 Suppl):S38-S39．

［3］ Bowler JV．Modern conceptof vascular cognitive impairment［J］．Br Med Bull，2007，83:291-305．

［4］ Hachinski V，Iadecola C，Petersen R C，et al．National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian Stroke Network vascular cognitive impairment harmonization standards［J］．Stroke，2006，37(9):2220-2241．

［5］ Greenberg SM，Vernooij MW，Cordonnier C，et al．Cerebralmicrobleeds:a guide to detection and interpretation［J］．Lancet Neurol，2009，8(2):165-174．

［6］ 黃琰．磁敏感加權成像及擴散加權成像在高血壓顱內微出血中的臨床價值［J］．中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志，2013，16(10):1673-1676．

［7］ 鐘向陽，羅學毛，梁啟堂，等．MR的T2*WI序列在顱內血管性病變中的應用價值［J］．中國當代醫(yī)藥，2013，20(22):100-101．

［8］ 劉怡，陳麗平．磁敏感加權成像技術在腦微出血診療中的臨床應用價值［J］．中國醫(yī)藥導報，2012，9(34):94-96．

［9］ 韓壯，李石玲．磁敏感成像在隱匿性出血性腦血管疾病方面的研究進展［J］．臨床薈萃，2012，27(20):1824-1826．

［10］李娟．腦梗死患者微出血相關因素分析［J］．中國醫(yī)藥，2012，7(7):845-847．

［11］ Koennecke H C．Cerebral microbleeds on MRI:prevalence，associations，and potential clinical implications［J］．Neurology，2006，66(2):165-171．

［12］ Cordonnier C，Al Shahi Salman R，Wardlaw J．Spontaneous brain microbleeds:systematic review，subgroup analyses and standards for study design and reporting［J］．Brain，2007，130(Pt8):1988-2003．

［13］ Werring D J，Coward L J，Losseff N A，et al．Cerebral microbleeds are common in ischemic stroke but rare in TIA［J］．Neurology，2005，65(12):1914-1918．

［14］ Vernooij MW，van der Lugt A，Ikram M A，etal．Prev-alence and risk factors of cerebralmicrobleeds:the Rotterdam Scan Study［J］．Neurology，2008，70(14):1208-1214．

［15］ Werring D J，Frazer DW，Coward L J，et al．Cognitive dysfunction in patientswith cerebralmicrobleeds on T2*-weighted gradient-echo MRI［J］．Brain，2004，127(Pt 10):2265-2275．

［16］ Roob G，Schmidt R，Kapeller P，et al．MRIevidence of past cerebralmicrobleeds in a healthy elderly population［J］．Neurology，1999，52(5):991-994．

［17］ Jeerakathil T，Wolf P A，Beiser A，et al．Cerebralmicrobleeds:prevalence and associations with cardiovascular risk factors in the framingham study［J］．Stroke，2004，35(8):1831-1835．

［18］ YakushijiY，Nishiyama M，Yakushiji S，etal．Brainmicrobleeds and global cognitive function in adults without neurological disorder［J］．Stroke，2008，39(12):3323-3328．

［19］ Cordonnier C，van der Flier W M，Sluimer JD，et al．Prevalence and severity ofmicrobleeds in amemory clinic setting［J］．Neurology，2006，66(9):1356-1360．

［20］ Won SS，Hwa L B，Kim E J，etal．Clinical significance of microbleeds in subcortical vascular dementia［J］．Stroke，2007，38(6):1949-1951．

［21］ Pettersen J A，Sathiyamoorthy G，Gao F Q，et al．Microbleed topography， leukoaraiosis， and cognition in probable Alzheimer disease from the Sunnybrook dementia study［J］．Arch Neurol，2008，65(6):790-795．

［22］ Hanyu H，Tanaka Y，Shimizu S，etal．Cerebralmicrobleeds in Alzheimer's disease［J］．J Neurol，2003，250(12):1496-1497．

［23］ Schrag M，McAuley G，Pomakian J，etal．Correlation of hypointensities in susceptibility-weighted images to tissue histology in dementia patients with cerebral amyloid angiopathy:a postmortem MRI study［J］．Acta Neuropathol，2010，119(3):291-302．

［24］ Goos JD，Kester M I，Barkhof F，et al．Patients with Alzheimer disease with multiple microbleeds:relation with cerebrospinal fluid biomarkers and cognition［J］．Stroke，2009，40(11):3455-3460．

［25］Iadecola C，Park L，Capone C．Threats to themind:aging，amyloid，and hypertension［J］．Stroke，2009，40(3 Suppl):s40-s44．

［26］ Greenberg SM，Gurol M E，Rosand J，et al．Amyloid angiopathy-related vascular cognitive impairment［J］．Stroke，2004，35(11 Suppl1):2616-2619．

［27］ Knudsen K A，Rosand J，Karluk D，et al．Clinical diagnosis of cerebral amyloid angiopathy:validation of the Boston criteria［J］．Neurology，2001，56(4):537-539．

［28］ Viswanathan A，Patel P，Rahman R，et al．Tissue microstructural changes are independently associated with cognitive impairment in cerebral amyloid angiopathy［J］．Stroke，2008，39(7):1988-1992．

R743．34

A

2095-140X(2014)04-0036-03

10．3969/j．issn．2095-140X．2014．04．011

遼寧省科技攻關計劃(2011225021，2013225089)

110840沈陽，沈陽軍區(qū)總醫(yī)院神經內科

陳會生，E-mail:chszh@aliyun．com

2013-11-18 修回時間:2013-12-17)

腦血管疾病研究專欄
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