抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷的危險因素分析

王 芳，楊永峰

0 引言

藥物性肝損傷(Drug induced liver injury，DILI)是指藥物和/或化學物質(zhì)經(jīng)呼吸道、消化道和靜脈等途徑進入人體而導致的肝臟損傷。隨著藥物的廣泛應用、新藥的不斷涌現(xiàn)和聯(lián)合用藥的增多，DILI已成為國內(nèi)外常見且較嚴重的藥源性疾病。目前報道有500～1 000種藥物可引起DILI[1]，其中抗結(jié)核藥(異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸鈉)較為常見[2-5]。

抗結(jié)核藥物具有不同程度的肝臟毒性，長時間聯(lián)合應用更加大了肝毒性，導致少數(shù)患者因嚴重肝功能損傷而中斷治療，甚至有極少數(shù)患者出現(xiàn)暴發(fā)性肝功能衰竭而死亡[6-8]。藥物性肝損傷成為抗結(jié)核藥物治療中不可忽視的因素，但具體有哪些影響因素尚無定論。筆者分析南京市胸科醫(yī)院2013年收治住院的451例結(jié)核患者的抗結(jié)核治療過程，對可能造成肝損傷的危險因素進行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集南京市胸科醫(yī)院2013年451例結(jié)核病住院患者，入選標準：結(jié)核病診斷明確，接受抗結(jié)核治療，治療期間有完整的隨訪資料；排除自身免疫性肝炎、病毒性肝炎等[9]。

抗結(jié)核藥物所致DILI的診斷標準：依據(jù)《抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》[10]，出現(xiàn)如下血清生化檢測指標，即可判斷為藥物性肝損傷：ALT>2倍正常值上限(ULN)或結(jié)合膽紅素>2倍ULN；或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素同時升高，且至少1項>2倍ULN。

1.2 治療方案 根據(jù)我國《肺結(jié)核門診診療規(guī)范(2012年版)》，推薦的治療方案如下：①初治肺結(jié)核：2HRZE/4HR或2H3R3Z3E3/4H3R3。②復治肺結(jié)核：2HRZES/6HRE或2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3或3HRZE/6HRE。有藥敏試驗結(jié)果患者可根據(jù)藥敏試驗結(jié)果及既往用藥史制訂治療方案。如果患者為多次治療或治療失敗病例，可根據(jù)患者既往治療史制訂經(jīng)驗性治療方案，獲得藥敏試驗結(jié)果后及時調(diào)整治療方案。③耐多藥肺結(jié)核：6ZAm(Km，Cm)Lfx(Mfx)PAS(Cs，E)Pto/18ZLfx(Mfx)PAS(Cs，E)Pto(括號內(nèi)為替代藥物)。

其中，H：異煙肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇，Lfx：左氧氟沙星，Mfx：莫西沙星，Am：阿米卡星，Km：卡那霉素，Pto：丙硫異煙胺，PAS：對氨基水楊酸，Cm：卷曲霉素，Cs：環(huán)絲氨酸。

1.3 統(tǒng)計方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，對研究因素進行單因素Logistic回歸分析，對有統(tǒng)計學意義的因素再進行多因素Logistic回歸分析，用比值比(OR)及95%的可信區(qū)間(CI)估計各因素與肝損傷產(chǎn)生的聯(lián)系強度，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 調(diào)查的451例患者中，男285例，女166例，年齡12～90歲，平均年齡(44.3±19.1)歲。調(diào)查變量的構(gòu)成見表1。

表1 抗結(jié)核藥物致藥物性肝損傷的影響因素分析(例)

2.2 多因素Logistic分析結(jié)果 以抗結(jié)核治療是否致藥物性肝損傷為因變量(1=藥物性肝損傷，0=無藥物性肝損傷)，以性別、年齡、是否患有高血壓、是否患有糖尿病、所患結(jié)核類型分類、治療方案、脂肪肝、吸煙、喝酒等因素為自變量(見表1)，在采用多因素Logistic回歸模型分析時，根據(jù)自變量與抗結(jié)核治療是否致藥物性肝損傷的關(guān)聯(lián)情況，逐步去除不顯著變量(P>0.05)，見表2。結(jié)果顯示，影響抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷的因素：脂肪肝和年齡，均為危險因素。

表2 多因素逐步Logistic回歸分析

結(jié)合表1和表2，與抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷的因素有關(guān)的統(tǒng)計學意義結(jié)果：①年齡：年齡是抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷的危險因素，隨著年齡的增大，抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷在各年齡組所占比例逐漸減少，由≤45歲組的19.2%降至>45歲組的12.8%；②脂肪肝：脂肪肝是抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷的危險因素，說明脂肪肝的出現(xiàn)，肝臟已具有產(chǎn)生病理損傷的潛在危險，其抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷率為22.0%，大于無脂肪肝情況的14.3%。

3 討論

南京市胸科醫(yī)院所收治的結(jié)核患者主要來自江蘇、安徽等周邊經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)，對2013年收治住院的結(jié)核病患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷是結(jié)核病正規(guī)化治療過程的嚴重不良反應之一，發(fā)生率高達16.2%。為此，筆者對與抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷可能相關(guān)的危險因素進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡(≤45歲)、脂肪肝是抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷的獨立危險因素。

年齡是抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷的危險因素，隨著年齡的增大，抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷在各年齡組所占比例逐漸減少，由≤45歲組的19.2%降至>45歲組的12.8%。發(fā)病年齡以青壯年組(≤45歲)多，結(jié)合此組病例資料分析，與結(jié)核病以青壯年發(fā)病率高可能有關(guān)。另外，DILI的年輕化趨勢可能與現(xiàn)代社會工作節(jié)奏快、競爭壓力過大、不良生活習慣(飲酒等)及自我保健不夠等因素有關(guān)。另外，DILI的主要機制：①藥物及其中間代謝產(chǎn)物對肝臟有直接毒性作用，此類為劑量依賴性的DILI，可以預測；②機體對藥物的特異質(zhì)反應，包括過敏性(免疫特異質(zhì))及代謝性(代謝特異質(zhì))，此類DILI與用藥劑量和療程無關(guān)，青壯年更易出現(xiàn)此類肝損傷[10]。

出現(xiàn)脂肪肝，說明肝臟具有產(chǎn)生肝損傷的潛在危險，其抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷率為22.0%，高于無脂肪肝情況的14.3%。出現(xiàn)脂肪肝時，無論肝功能正常與否，其肝臟均存在不同程度的病理損傷。肝臟有疾患時，肝血流灌注障礙，肝血流量減少，使藥物清除率下降：肝藥酶活性下降，肝固有清除率減少，也損害了藥物的清除；肝病患者血漿白蛋白含量下降，使其結(jié)合部位性質(zhì)發(fā)生改變，降低了藥物與血漿蛋白的結(jié)合。這些改變均導致多種藥物清除變慢，生物半衰期延長，游離藥物濃度增高，從而增加了藥效和毒性?？菇Y(jié)核藥物可能只是在原有基礎上加重了肝臟的損傷。有研究表明，既往有肝病病史的患者在抗結(jié)核治療過程中發(fā)生DILI的幾率是無肝病病史者的20.86倍[11-13]。

在本組病例中，抗結(jié)核治療致輕度肝損傷時，可不?？菇Y(jié)核藥，加用保肝藥物治療，一般肝功能都能恢復正常?？菇Y(jié)核藥致重度肝損傷，須及時停用抗結(jié)核藥物，否則可能導致不可逆的肝功能損傷。

綜上所述，對青壯年(≤45歲)人群、脂肪肝患者，應采取勤監(jiān)測、早發(fā)現(xiàn)、早治療的措施，對于減少抗結(jié)核治療藥物性肝損傷的不良反應、改善患者臨床癥狀、減輕患者負擔具有重要意義。

參考文獻：

[1] 楊穎,王學清,李巖.藥物性肝病臨床分析[J].實用藥物與臨床,2009,12(2):82-84.

[2] 肖東樓,馬玙,朱莉貞.抗結(jié)核藥品不良反應診療手冊[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2010:14-62.

[3] 盧水華,王琳,肖和平.抗結(jié)核藥物性肝損害[J].醫(yī)藥導報,2011,30:767-769.

[4] Ball P,Stahlmann R,Kubin R,et al.Safety profile of oral and intravenous moxifloxacin:cumulative data from clinical trials and postmarketing studies[J].Clin Ther,2004,26(7):940-950.

[5] 曹天高,趙肖霞.抗結(jié)核藥物致肝損害70例臨床分析[J].實用藥物與臨床,2005,8(1):36-37.

[6] 唐神結(jié),高文.臨床結(jié)核病學[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:191-200.

[7] Rangnekar AS,Fontana RJ.An update on drug induced liver injury[J].Minerva Gastroenterol Dietol,2011,57:213-229.

[8] 吳于青,孫琦,鄧國防.抗結(jié)核藥物性肝炎患者外周血IFN-γ、IL-10的水平分析[J].實用醫(yī)學雜志,2012,28(4):605-607.

[9] 厲有名.藥物性肝損害的臨床類型及診斷策略[J].中華肝病雜志,2004,12(7):445-446.

[10]中華醫(yī)學會結(jié)核病學分會.抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2013,36(10):732-736.

[11]孫翠芬,李凈,華來慶,等.結(jié)核患者藥物性肝損害影響因素分析[J].江蘇醫(yī)藥,2004,30(12):949-950.

[12]李燕平,楊玉前,張延源,等.肺結(jié)核合并乙型肝炎病毒感染藥物性肝損傷的臨床觀察[J].北京醫(yī)學,2013,35(9):806-807.

[13]劉芳,李波.藥物引起肝臟損傷的評價與檢測[J].藥物分析雜志,2010,30(10):1981-1984.