腦梗死早期溶栓的治療進展

韋玉魯

腦梗死是極為常見的腦血管疾病，也是導致腦血管疾病患者死亡的主要原因之一。由于腦梗死多屬于缺血性梗死，缺血中心會產生不可逆損害，周圍有可變的低灌注區(qū)和存活的缺血半暗帶，因此應用溶栓劑溶解血栓，通過腦血管的再通重建腦血流，可挽救缺血的腦卒中。近年來，大量急性心肌梗死溶栓治療的成功也證實溶栓或許是腦梗死根本的治療方法［1-2］。本文對近年來國內外溶栓治療腦梗死現(xiàn)狀、時機、藥物溶栓方法及影響因素做一綜述。

1 國外溶栓治療腦梗死現(xiàn)狀

目前在美國社區(qū)僅有1.6% ～2.7%的患者接受溶栓治療，即使在醫(yī)學院教學醫(yī)院也僅為4.1% ～6.3%。加州一大型醫(yī)院調查發(fā)現(xiàn)，在接收的547 例急診患者中，43% ～60%為腦梗死患者，其中20% ～25%在癥狀出現(xiàn)3 h 內即到急診室，僅有3.2% ～8.5%接受溶栓治療。Marcoff 等［3］和何燕等［4］研究發(fā)現(xiàn)，對明確為腦梗死發(fā)病后立即行急診治療，此時3 h 內溶栓治療比例將從4.3%提高至28.6%;若在1 h 內確診，57%患者將會得到溶栓治療?？傮w而言，早期接受溶栓治療的患者比例明顯偏低，分析原因可能與患者不知或抗拒、癥狀無法確定及院內延誤等有關，其中院內延誤或是主要原因，這又與臨床醫(yī)生對溶栓治療不熟悉有關。從另一個角度分析，溶栓治療是當前治療腦梗死、腦卒中等腦血管疾病有效的方法，問題在于普及腦梗死疾病知識，提高早期溶栓治療的認知度，同時配置一支熟練的溶栓隊伍，縮短或消除院內延誤時間，提高溶栓治療快速反應［5-6］。

2 溶栓治療腦梗死時機選擇

目前，關于腦梗死患者行早期溶栓治療才能達到治療目的在臨床上已取得一致認同，早期溶栓有助于迅速消除血栓，早期重建腦血流，糾正腦組織缺血引起的一系列生理、病理及代謝紊亂，挽救瀕死的腦組織，但就“早期”闡述不夠，研究不多，以至關于早期溶栓時間存在爭議［7-8］。對于腦梗死，尤其是急性腦梗死早期溶栓治療的最佳窗口時間在發(fā)病后3.0 ～4.5 h，以3.0 h 內最關鍵，原因是:(1)學者Astup 通過對動物進行實驗研究提出“缺血半暗帶”概念，明確證明“時間就是大腦”，超過4.5 ～6.0 h 僅留下極小部分的半暗帶;(2)絕大部分試驗均證實晚期溶栓是導致腦梗死治療失敗的主要原因;(3)近期動物實驗研究進一步證實，早期溶栓治療可以減少梗死面積，降低病死率。不過也有學者對3.0 ～4.5 h 窗口期表示質疑，Baron 等認為不應將溶栓時間固定在3.0 ～4.5 h，部分患者可適當超出該時間，且危險性并不因此增加［9-10］。在一項針對3 ～6 h 行MRI 指導下靜脈溶栓試驗研究中，78 例患者(溶栓組)行組織型纖溶酶原激活劑(rt -PA)溶栓治療，其中40 例在3 h 內、38 例在3 ～6 h 時間窗進行溶栓，另外62 例患者作為對照組采取非溶栓治療。在腦梗死癥狀平均出現(xiàn)180 min 內行MRI 檢查，結果溶栓7 d 后MRI T2加權顯示溶栓組梗死面積為37 ml、非溶栓組為67 ml;而對血管再通率觀察發(fā)現(xiàn)，溶栓組同樣明顯高于非溶栓組。至于3 h內溶栓和3 ～6 h 溶栓，效果比較無差異，說明早期溶栓治療腦梗死的時機大體以3.0 ～4.5 h 為準，不過時間不應固定，部分患者可＞4.5 h，另有一些嚴重腦梗死患者可能要在3 h 內進行溶栓干預，以盡快縮短血管再通時間。目前臨床關于溶栓最佳時間窗多依據(jù)患者發(fā)病時間推算，但也有學者提出依據(jù)是否存在缺血半暗帶來決定，這對影像學技術及其診斷醫(yī)師水平提出了挑戰(zhàn)［11-12］。相信隨著影像學技術的發(fā)展，溶栓治療時機的確定將越來越精確，從而挽救更多的腦梗死患者。

3 溶栓藥物的應用

溶栓劑是治療腦梗死的主要藥物，常見的主要有鏈激酶(SK)、尿激酶(UK)和rt-PA，主要給藥途徑是靜脈滴注和動脈內灌注溶栓。SK 和UK 的作用機制大體相似，均為非選擇性纖維蛋白溶解劑、激活血栓及血漿內纖維酶原，不過UK較SK 抗原性小，t1/2更短，而rt - PA 纖維蛋白特異度更高，t1/2甚至短于UK。Fujshima 等和Torashi 報道均提示行UK 靜脈溶栓治療患者明顯好轉率為31% ～35%，張拙等對15 例腦梗死患者發(fā)病6 ～12 h 后采用國產尿激酶靜脈溶栓治療，結果顯示有效10 例、無效4 例、惡化1 例，其中無效和惡化患者均在接近12 h 時行溶栓干預。Mori 等對20 例大腦中動脈閉塞患者給予動脈注射UK，結果11 例血管立即再通，癥狀和體征均得到明顯改善。rt -PA 溶栓治療多采用靜脈法，安全性和有效性已在許多研究中得到證實，不過其價格昂貴，且t1/2短，因此在臨床應用時必須大劑量持續(xù)滴注，不利于推廣［13-14］。

4 溶栓治療不良反應及影響因素

腦出血是溶栓治療腦梗死最常見的不良反應，這與給藥途徑和溶栓劑種類無關，多數(shù)認為劑量過大是主要原因之一［15-16］。有研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病＜6 h 內行溶栓治療腦出血發(fā)生率為25%，而＞6 h 發(fā)生率為53%，提示延遲溶栓或可增加腦出血風險。由此來看，高血壓、藥物劑量和溶栓時機是溶栓治療腦出血發(fā)生率升高的高危因素。此外年齡大、顱腦MRI T2加權像上無癥狀微出血(MBs)及CT 早期惡化征象也是溶栓致腦出血的危險因素，而其亦是影響溶栓效果的制約因素。Mattle 等監(jiān)測127 例腦梗死患者行動脈溶栓治療1 ～12 h 后血壓，將其分為血管再通組和非再通組，結果顯示，血管再通組的血壓低于非再通組，收縮壓表現(xiàn)更為明顯。MBs 被認為是溶栓后腦出血風險增加的關鍵標志，但學者Derex 等對42 例行溶栓治療的腦梗死患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，治療前7 例患者出現(xiàn)MBs，溶栓治療1 d 后，其均出現(xiàn)腦出血癥狀，其余的35 例患者中僅有2 例出現(xiàn)癥狀性腦出血;溶栓治療7 d 后，出現(xiàn)MBs的7 例患者中有1 例發(fā)生腦出血，其余的35 例有3 例發(fā)生腦出血，但腦出血部位均位于梗死灶內，并未出現(xiàn)微出血部位，提示在溶栓治療前，患者出現(xiàn)MBs 情況可進行溶栓治療。顱腦CT 早期征象對溶栓效果的影響研究持續(xù)數(shù)十年，CT 診斷早期腦梗死征象的特異度和敏感度分別高達87%和66%，多項溶栓試驗也證實出現(xiàn)早期征象的腦梗死患者治療效果差的風險是增加的［17-18］。

5 小結

早期溶栓治療腦梗死對改善患者缺血半暗帶，提高血管再通率，減輕病損程度具有促進作用，但應嚴格掌握溶栓指征，把握最佳時間窗，選擇適合的溶栓劑和給藥途徑，以取得最佳的溶栓效果，減少腦出血發(fā)生。

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