藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題及改進(jìn)措施

蔡婷婷，單榮芳，趙娜萍，康 新，孫 葉，唐世新，侯 靜，張 黎*

0 引言

藥物臨床試驗(yàn)是指任何在人體(患者或健康志愿者)進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)/或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性[1]。臨床試驗(yàn)是新藥研發(fā)過(guò)程中重要的環(huán)節(jié)，是新藥上市前評(píng)估其安全性與療效性的重要階段，各期臨床試驗(yàn)的研究數(shù)據(jù)和結(jié)果是藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)新藥評(píng)價(jià)和審批的關(guān)鍵依據(jù)[2]。臨床試驗(yàn)的實(shí)施過(guò)程應(yīng)遵循人用藥品注冊(cè)技術(shù)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use)所頒布的ICH-GCP指導(dǎo)原則和赫爾辛基宣言。我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局在ICH-GCP指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，于2003年頒布了中國(guó)的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)，對(duì)臨床試驗(yàn)全過(guò)程進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)定，包括臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、組織、進(jìn)行、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告等。貫穿于臨床試驗(yàn)全過(guò)程的質(zhì)量控制則是保證臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠、受試者的權(quán)益是否得到充分保障的重要手段之一，具有舉足輕重的作用[3-4]。我國(guó)2004年頒布的《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法》(試行)，也是對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量控制的重要措施之一。

本文收集某院2012年完成的藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目質(zhì)量控制中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2009年11月發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定復(fù)核檢查標(biāo)準(zhǔn)》(B1-5)，采用回顧性分析方法，對(duì)存在的問(wèn)題進(jìn)行歸類(lèi)分析，并深入剖析問(wèn)題產(chǎn)生的原因，提出今后預(yù)防改進(jìn)的措施，旨在為保證臨床試驗(yàn)的規(guī)范性，提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量，制訂臨床試驗(yàn)全程化質(zhì)量控制模式提供新的策略。

1 資料和方法

收集某院2012年完成的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目質(zhì)量控制結(jié)果，根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2009年11月發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定復(fù)核檢查標(biāo)準(zhǔn)》(B1-5)，采用回顧性分析方法，對(duì)存在的問(wèn)題進(jìn)行歸類(lèi)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 某院2012年共完成的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目41項(xiàng)，根據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定復(fù)核檢查標(biāo)準(zhǔn)》-專(zhuān)業(yè)部分(B1-5)，其中26個(gè)項(xiàng)目存在違反GCP規(guī)范的現(xiàn)象，共計(jì)48個(gè)不符合項(xiàng)目，具體情況見(jiàn)表1。

表1 質(zhì)量控制中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題(例，%)

2.2 知情同意 1例受試者的知情同意書(shū)由其法定代理人簽署。

2.3 臨床試驗(yàn) 3個(gè)項(xiàng)目未嚴(yán)格遵循現(xiàn)行的臨床試驗(yàn)方案，研究方案要求的實(shí)驗(yàn)室檢查未做。如2例受試者術(shù)后心電圖檢查未查，研究病歷中亦沒(méi)有進(jìn)行相應(yīng)的說(shuō)明。

2.4 試驗(yàn)記錄 有26個(gè)項(xiàng)目存在病例報(bào)告表(CRF)填寫(xiě)不規(guī)范的問(wèn)題，占總項(xiàng)目數(shù)量的63.41%。共發(fā)現(xiàn)16個(gè)不符合項(xiàng)目，占總不符合項(xiàng)目的33.33%。主要表現(xiàn)在病例報(bào)告表填寫(xiě)不完整，如在病例報(bào)告表中檢驗(yàn)結(jié)果漏填寫(xiě)；CRF數(shù)據(jù)與原始病歷數(shù)據(jù)不一致，如化驗(yàn)單的結(jié)果及日期與原始病歷不符。其中10個(gè)項(xiàng)目存在試驗(yàn)記錄修改不規(guī)范的問(wèn)題，如修改人未在修改處簽名等。1個(gè)項(xiàng)目的臨床試驗(yàn)原始資料保存不完整，如篩選失敗的患者無(wú)檢驗(yàn)單(見(jiàn)表2)。

表2 病例報(bào)告表填寫(xiě)和修改存在的問(wèn)題(例，%)

2.5 不良事件(AE)和嚴(yán)重不良事件(SAE) 有4個(gè)項(xiàng)目的AE記錄不完整或者未記錄AE，占總項(xiàng)目數(shù)的9.80%；有1個(gè)項(xiàng)目嚴(yán)重不良事件上報(bào)不及時(shí)，研究者未在獲知24 h內(nèi)上報(bào)相關(guān)部門(mén)，占總項(xiàng)目數(shù)的2.44%。

2.6 試驗(yàn) 試驗(yàn)用藥物的發(fā)放、回收數(shù)量與病例報(bào)告表中的記錄不符1項(xiàng)(占總項(xiàng)目數(shù)的2.44%)；試驗(yàn)藥物使用記錄不完整1項(xiàng)；使用過(guò)的藥物包裝回收銷(xiāo)毀記錄缺失1項(xiàng)(2.44%)。

3 討論

3.1 機(jī)構(gòu)質(zhì)量控制體系 目前，大多數(shù)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)建立了由臨床試驗(yàn)項(xiàng)目組質(zhì)控員、臨床試驗(yàn)專(zhuān)業(yè)組質(zhì)控員和機(jī)構(gòu)質(zhì)控員組成的“三級(jí)質(zhì)控”的管理模式，通過(guò)多層次多環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制，提高藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量[5]。但是在臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中，主要研究者對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制并沒(méi)有足夠的重視，很多機(jī)構(gòu)的項(xiàng)目組和專(zhuān)業(yè)組質(zhì)控員也沒(méi)有很好地履行質(zhì)控員的職責(zé)，一級(jí)和二級(jí)質(zhì)控形同虛設(shè)，項(xiàng)目的質(zhì)量控制主要依賴(lài)于機(jī)構(gòu)的三級(jí)質(zhì)控。

為切實(shí)提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量，機(jī)構(gòu)應(yīng)根據(jù)本院的實(shí)際工作需求，制定符合機(jī)構(gòu)運(yùn)行管理的監(jiān)管模式。在建立具有本院特色的質(zhì)量保證體系中，應(yīng)充分明確臨床試驗(yàn)各主體的責(zé)任，明確各類(lèi)人員的職責(zé)，制定質(zhì)量控制管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程并嚴(yán)格執(zhí)行，同時(shí)應(yīng)制定可操作性強(qiáng)的處罰措施。通過(guò)建立有效的質(zhì)量控制體系，對(duì)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的實(shí)施進(jìn)行全程動(dòng)態(tài)質(zhì)控管理，保證藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量。

結(jié)題質(zhì)控作為臨床試驗(yàn)質(zhì)控的最后環(huán)節(jié)，是對(duì)臨床試驗(yàn)全過(guò)程的審核。如果在結(jié)題質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)了較多的問(wèn)題，則說(shuō)明在臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中并沒(méi)有做好日常質(zhì)控工作，可能會(huì)導(dǎo)致有些問(wèn)題未能及時(shí)處理和糾正，到項(xiàng)目結(jié)題時(shí)難以補(bǔ)救。因此，質(zhì)量控制體系應(yīng)覆蓋項(xiàng)目實(shí)施的全過(guò)程，強(qiáng)化過(guò)程監(jiān)督，如強(qiáng)化啟動(dòng)培訓(xùn)會(huì)、前幾例入組受試者資料審核、試驗(yàn)用藥物管理、檢驗(yàn)檢查項(xiàng)目的實(shí)施與溯源等方面的日常質(zhì)量監(jiān)督管理。如機(jī)構(gòu)設(shè)立“三級(jí)質(zhì)控體系”，各級(jí)質(zhì)控人員應(yīng)各司其職，及時(shí)監(jiān)督、溝通、反饋并督促整改試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題。特別是機(jī)構(gòu)辦公室的“三級(jí)質(zhì)控”人員，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)一級(jí)和二級(jí)質(zhì)控員質(zhì)控工作的監(jiān)督和督促，并根據(jù)日常質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，共同商定解決問(wèn)題的有效方法和途徑，并分頭組織實(shí)施、有效執(zhí)行[6]，使“三級(jí)質(zhì)控”真正按規(guī)程進(jìn)行。當(dāng)然，機(jī)構(gòu)的質(zhì)控體系并不是一成不變的，各單位可以根據(jù)具體情況，摸索不同的質(zhì)控體系和方法，只要能對(duì)藥物臨床試驗(yàn)做到全程動(dòng)態(tài)質(zhì)控，切實(shí)保證臨床試驗(yàn)項(xiàng)目質(zhì)量即可。

3.2 試驗(yàn)用藥物管理模式 目前，我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)試驗(yàn)用藥物管理主要采取機(jī)構(gòu)集中管理和機(jī)構(gòu)與專(zhuān)業(yè)組共同管理這兩種模式。機(jī)構(gòu)集中管理即由機(jī)構(gòu)設(shè)立獨(dú)立的GCP藥房，對(duì)臨床試驗(yàn)藥物進(jìn)行統(tǒng)一管理。通常下設(shè)獨(dú)立的臨床試驗(yàn)藥庫(kù)，可以滿足專(zhuān)庫(kù)存放、專(zhuān)人專(zhuān)鎖管理、專(zhuān)冊(cè)登記、專(zhuān)用處方管理，以及開(kāi)設(shè)固定的臨床試驗(yàn)用藥物窗口，能有效地避免臨床試驗(yàn)用藥物儲(chǔ)存不當(dāng)、分發(fā)和使用不規(guī)范、記錄不完整等問(wèn)題的發(fā)生。但是由于部分大型綜合醫(yī)院占地廣且科室分散，為受試者領(lǐng)取試驗(yàn)用藥物造成諸多不便，國(guó)內(nèi)多為專(zhuān)科醫(yī)院采用GCP藥房的管理模式，而綜合醫(yī)院通常采用機(jī)構(gòu)和專(zhuān)業(yè)組共同管理的模式，由機(jī)構(gòu)進(jìn)行試驗(yàn)用藥物的監(jiān)督，專(zhuān)業(yè)組進(jìn)行試驗(yàn)用藥物的管理。這種管理模式一般是由機(jī)構(gòu)審核接受申辦方遞交的試驗(yàn)用藥物后，直接分發(fā)給專(zhuān)業(yè)組，由專(zhuān)業(yè)組進(jìn)行儲(chǔ)存、分發(fā)、使用及回收。以專(zhuān)業(yè)組為主體的共同管理模式便于研究者和受試者對(duì)臨床試驗(yàn)用藥物的分發(fā)、使用和回收，但是容易出現(xiàn)藥物存貯不嚴(yán)格和記錄不完整等現(xiàn)象。

隨著國(guó)家對(duì)臨床試驗(yàn)用藥物管理更加嚴(yán)格規(guī)范，試驗(yàn)用藥物的管理已成為藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定現(xiàn)場(chǎng)檢查和臨床試驗(yàn)項(xiàng)目核查的一項(xiàng)重要內(nèi)容[7]。目前國(guó)家對(duì)試驗(yàn)用藥物的管理并沒(méi)有具體明確的法規(guī)要求，各機(jī)構(gòu)可根據(jù)醫(yī)院的實(shí)際情況設(shè)定臨床試驗(yàn)用藥物管理模式，無(wú)論采取何種方式，其目的都是確保臨床試驗(yàn)用藥物管理符合GCP規(guī)范，試驗(yàn)用藥物要滿足專(zhuān)人專(zhuān)柜管理、專(zhuān)賬記錄、專(zhuān)用處方等要求，保證臨床試驗(yàn)結(jié)果科學(xué)真實(shí)。因此，制定科學(xué)完善的藥物管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是保證試驗(yàn)用藥物規(guī)范管理的必要前提。其次，加強(qiáng)專(zhuān)職臨床試驗(yàn)用藥物管理員的配置和GCP培訓(xùn)，是實(shí)現(xiàn)試驗(yàn)用藥物規(guī)范管理的必要基礎(chǔ)。為進(jìn)一步提高藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，規(guī)范臨床試驗(yàn)用藥物的管理，應(yīng)大力開(kāi)發(fā)和實(shí)施臨床試驗(yàn)用藥物管理的電子化數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，如可以將試驗(yàn)用藥物的管理納入到各醫(yī)療單位現(xiàn)行的電子化數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)中，實(shí)現(xiàn)受試者掛號(hào)、試驗(yàn)用藥物處方的開(kāi)具及領(lǐng)取等環(huán)節(jié)都全程在線動(dòng)態(tài)管理并進(jìn)行電子化數(shù)據(jù)記錄，杜絕由于研究者培訓(xùn)不到位所造成的人為差錯(cuò)和不規(guī)范。

3.3 臨床試驗(yàn)信息化建設(shè) 隨著國(guó)家對(duì)藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管力度的提高，如何有效保證藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化已成為機(jī)構(gòu)工作中的首要任務(wù)之一。隨著各大醫(yī)院管理信息系統(tǒng)(HIS系統(tǒng))、檢驗(yàn)科管理系統(tǒng)(LIS系統(tǒng))以及醫(yī)學(xué)圖像存儲(chǔ)和傳輸系統(tǒng)(PACS系統(tǒng))等臨床信息化管理系統(tǒng)的建立與應(yīng)用，使醫(yī)療體系的標(biāo)準(zhǔn)化與規(guī)范化成為可能。由于藥物臨床試驗(yàn)的實(shí)施必須以常規(guī)醫(yī)療體系的發(fā)展為依托，因此，充分利用各大醫(yī)院逐漸完善的網(wǎng)絡(luò)信息管理系統(tǒng)，或在此基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)具有本院特色的GCP信息化管理軟件是對(duì)臨床試驗(yàn)管理部門(mén)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)提出的更高要求。GCP信息化管理軟件的實(shí)施具有實(shí)時(shí)化、標(biāo)準(zhǔn)化、信息化、可溯源化等多種優(yōu)勢(shì)，能極大地提高臨床研究的效率，滿足藥物臨床試驗(yàn)的規(guī)范、環(huán)保、節(jié)約的要求[8-10]。我國(guó)十一五期間，國(guó)家科技部亦將臨床試驗(yàn)信息化管理平臺(tái)作為資助的重點(diǎn)項(xiàng)目之一。因此，建立有效的GCP信息管理軟件有望將臨床試驗(yàn)的監(jiān)管部門(mén)、專(zhuān)業(yè)組、研究者、檢驗(yàn)科室以及影像學(xué)科室等輔助科室有機(jī)地聯(lián)系在一起，使臨床試驗(yàn)和藥物管理的全過(guò)程規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化，臨床試驗(yàn)真實(shí)可靠，從而保證藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。

3.4 臨床研究協(xié)調(diào)員制度 臨床研究協(xié)調(diào)員(CRC)是具有醫(yī)學(xué)、藥學(xué)或護(hù)理學(xué)相關(guān)背景，并接受過(guò)藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范系統(tǒng)培訓(xùn)的人員。通常由獨(dú)立于申辦者和臨床機(jī)構(gòu)的現(xiàn)場(chǎng)管理組織(SMO)派遣，既與利益雙方無(wú)重大利害關(guān)系，又具有專(zhuān)業(yè)知識(shí)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，能夠深入現(xiàn)場(chǎng)各環(huán)節(jié)參與過(guò)程管理，監(jiān)督雙方更好地履行合約，從而保證了試驗(yàn)質(zhì)量[11]。CRC作為臨床研究者、申辦者與受試者之間的紐帶，可以在研究者的指導(dǎo)下，嚴(yán)格遵循試驗(yàn)方案，完善試驗(yàn)流程，嚴(yán)格把關(guān)試驗(yàn)質(zhì)量，保證研究文件的完整性和準(zhǔn)確性，同時(shí)可以將研究者從瑣碎的事物性工作中解放出來(lái)，專(zhuān)心診療受試者，充分保障受試者的安全[12-13]。

3.5 研究團(tuán)隊(duì) GCP培訓(xùn)研究者是實(shí)施藥物臨床試驗(yàn)的主體，其素質(zhì)是藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目成功與否的重要決定因素之一，因此，加強(qiáng)研究者團(tuán)隊(duì)的素質(zhì)和業(yè)務(wù)培訓(xùn)是提高藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量的關(guān)鍵。首先，研究者必須在思想上高度重視藥物臨床試驗(yàn)，在試驗(yàn)過(guò)程中任何違規(guī)操作形成的誤差都會(huì)給藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果帶來(lái)偏差。其次，應(yīng)明確研究者的職責(zé)和分工，為保證臨床試驗(yàn)高質(zhì)量規(guī)范地實(shí)施，主要研究者應(yīng)委任專(zhuān)職的項(xiàng)目質(zhì)控員、項(xiàng)目藥物管理員和項(xiàng)目臨床研究協(xié)調(diào)員，并充分賦予研究人員的權(quán)限，設(shè)定可操作性強(qiáng)的獎(jiǎng)懲措施，保證試驗(yàn)的順利實(shí)施。最后，研究者應(yīng)不斷加強(qiáng)法律法規(guī)、GCP及業(yè)務(wù)水平培訓(xùn)，加深對(duì)GCP知識(shí)的理解，借鑒其他機(jī)構(gòu)和專(zhuān)業(yè)組的成功經(jīng)驗(yàn)，不斷完善本機(jī)構(gòu)和專(zhuān)業(yè)組的管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等文件體系，保證藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者權(quán)益并保障其安全[14-15]。

4 結(jié)論

藥物臨床試驗(yàn)是新藥研發(fā)過(guò)程中的一個(gè)重要階段，其結(jié)果是藥品注冊(cè)上市的主要依據(jù)，藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施水平的高低直接影響新藥研發(fā)的命運(yùn)，影響患者的健康和利益。同時(shí)，藥物臨床試驗(yàn)工作也是臨床科研的重要組成部分，對(duì)學(xué)科建設(shè)發(fā)展和醫(yī)療水平的提高具有積極的促進(jìn)作用。應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行全程動(dòng)態(tài)質(zhì)控管理，規(guī)范臨床試驗(yàn)的各個(gè)環(huán)節(jié)，不斷加強(qiáng)機(jī)構(gòu)、研究者以及申辦方對(duì)GCP的理解力和執(zhí)行力。只有這樣，才能真正實(shí)現(xiàn)藥物臨床試驗(yàn)的規(guī)范性，保證藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性、倫理性和準(zhǔn)確性，為人民的生命健康安全提供保障[15]。

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