蘭索拉唑合用多潘立酮對胃食管反流性咳嗽患者誘導(dǎo)痰細(xì)胞及介質(zhì)的影響

劉杰生，謝宗林

0 引言

胃食管反流性咳嗽(Gastroesophageal reflux related chronic cough，GERC)是因胃酸和其他胃內(nèi)容物反流進(jìn)入食管，導(dǎo)致以咳嗽為突出表現(xiàn)的臨床綜合征，是慢性咳嗽的常見原因之一[1-3]。胃食管反流性咳嗽的機(jī)制尚不完全清楚，現(xiàn)有的學(xué)說包括高位反流、低位反流、氣道高敏感性和食管細(xì)菌定植等[4]。也有研究證實，胃食管反流性咳嗽患者的氣道分泌物中神經(jīng)肽含量明顯增加，說明氣道神經(jīng)源性炎癥是其發(fā)病機(jī)制之一[5]。目前對于胃食管反流性咳嗽的治療主要是抗酸劑、質(zhì)子泵抑制劑、H2受體阻斷劑及促胃動力藥物[6]。蘭索拉唑是新型的質(zhì)子泵抑制劑，作用于H+-K+-ATP酶從而發(fā)揮抑制胃酸分泌的作用；多潘立酮是促進(jìn)胃動力的藥物。兩者常合用治療胃食管反流性咳嗽。但蘭索拉唑在抑制胃酸分泌的同時對患者痰的影響尚未見報道。本文探討蘭索拉唑合用多潘立酮對胃食管反流性咳嗽患者誘導(dǎo)痰細(xì)胞及炎癥介質(zhì)的影響，觀察蘭索拉唑合用多潘立酮對胃食管反流性咳嗽的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2011年10月至2012年10月我院就診的胃食管反流性咳嗽患者60例，其中男38例，女22例，年齡21～65歲，平均年齡(40.5±13.2)歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：①慢性咳嗽時間8周以上；②通過病史、胸片、鼻竇CT、肺功能、誘導(dǎo)痰等檢查，排除支氣管哮喘、鼻竇炎、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎等疾?。虎刍颊哂忻黠@的進(jìn)食相關(guān)的咳嗽；④食管24 h pH值監(jiān)測結(jié)果顯示Demeester積分≥12.70，和(或)反流咳嗽癥狀的相關(guān)概率(Symptom association probability，SAP)≥75%；⑤胃鏡檢查提示有胃食管反流；⑥抗反流治療有效。

1.2 治療方法 蘭索拉唑(汕頭經(jīng)濟(jì)特區(qū)鮀濱制藥廠，國藥準(zhǔn)字：H10980136)30 mg，1次/d，加多潘立酮(西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20033213)10 mg，3次/d，連續(xù)治療8周，觀察效果并采集痰液，后續(xù)治療至12周以上。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 咳嗽癥狀改善 以咳嗽癥狀積分為療效評價標(biāo)準(zhǔn)，咳嗽癥狀積分標(biāo)準(zhǔn)見表1[7]，并參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，采用尼莫地平法，即(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%為改善率。痊愈：咳嗽癥狀完全消失(或積分改善率>90%)；顯效：咳嗽癥狀明顯減輕(或積分改善率60%～90%)；好轉(zhuǎn)：咳嗽癥狀減輕(或積分改善率30%～60%)；無效:咳嗽癥狀無改善或加重(積分改善率<30%)。

表1 咳嗽癥狀積分表

1.3.2 誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類計數(shù) 于治療前和治療后8周，對患者進(jìn)行痰誘導(dǎo)試驗，以采集患者治療前后的誘導(dǎo)痰。具體操作如下：用超聲霧化器為患者霧化吸入3%的高滲鹽水，霧化15 min；患者用清水漱口，咳出痰液至痰杯中；在痰液中加入4倍體積的0.1%二硫蘇糖醇，旋渦震蕩2 min，使其充分混合；37 ℃水浴10 min，旋渦震蕩2 min，200目篩網(wǎng)過濾雜質(zhì)，2 500 r/min離心10 min，PBS懸浮沉淀，上清液凍存?zhèn)溆?；臺盼藍(lán)法鑒定細(xì)胞活力，>50%為合格痰；制作細(xì)胞涂片，行常規(guī)蘇木素-伊紅染色，光鏡下進(jìn)行400個非鱗狀細(xì)胞分類計數(shù)[8]。

1.3.3 痰上清IL-8、SP含量測定 采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定誘導(dǎo)痰上清液中IL-8和SP的含量。ELISA試劑盒購自R&D公司，操作步驟按照試劑盒說明進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 治療前后咳嗽癥狀比較 治療前患者咳嗽癥狀積分平均值為3.43±0.74，治療后為1.06±0.84，治療前后咳嗽癥狀積分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在60例患者中有1例出現(xiàn)頭暈、惡心，用藥8周后更換治療藥物，但其咳嗽癥狀仍是改善的，除此之外，痊愈27例，顯效21例，有效11例，無效0例。

2.2 治療前后誘導(dǎo)痰細(xì)胞比較 于治療前和治療后8周對患者進(jìn)行痰誘導(dǎo)試驗采集痰液，但治療前有2例未誘導(dǎo)成功，治療后有7例未誘導(dǎo)成功，出現(xiàn)頭暈不良反應(yīng)的患者痰未納入研究。結(jié)果顯示，胃食管反流性咳嗽患者的誘導(dǎo)痰中主要是中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，用蘭索拉唑和多潘立酮治療后，中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞數(shù)目明顯減少，巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)目升高。見表2。

表2 患者治療前后誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類計數(shù)表

2.3 治療前后誘導(dǎo)痰上清中IL-8、SP含量比較 治療前后患者痰上清中IL-8和SP含量都顯著減少。見表3。

表3 患者治療前后痰上清中IL-8、SP含量

3 討論

胃食管反流性咳嗽通常表現(xiàn)的臨床癥狀為咳嗽，部分伴反酸、胸骨后灼燒感等癥狀，因此常被誤診為其他呼吸道疾病而延誤病情。實際上胃食管反流性咳嗽是由于胃酸和其他胃內(nèi)容物反流進(jìn)入食管，食管遠(yuǎn)端的酸刺激引起氣管、支氣管咳嗽反射，胃酸、膽汁等反流物被誤吸入氣管，直接刺激氣管黏膜導(dǎo)致咳嗽[9]。反流刺激是咳嗽發(fā)生的始動因素，而胃食管反流性咳嗽患者氣道高反應(yīng)性可能是咳嗽發(fā)生的直接原因。反流物的長期刺激引起咽喉部氣道炎癥以及低位反流引起的神經(jīng)源性炎癥均可造成氣道上皮損傷，使咳嗽感受器暴露，造成氣道敏感性升高[10]。另一方面，H+質(zhì)子能通過開放離子通道包括辣椒素受體來激活傳入神經(jīng)，因此質(zhì)子在炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)源性咳嗽敏感性升高中發(fā)揮了重要作用[11]。Oribe等[12]發(fā)現(xiàn)，質(zhì)子泵抑制劑能降低OVA致敏的豚鼠經(jīng)吸入辣椒素誘發(fā)的咳嗽反應(yīng)，但免疫組化染色證實氣道壁黏膜上并不存在類似于胃黏膜細(xì)胞上的胃型H+-K+-ATP酶，提示位于細(xì)胞器中的空泡型H+-K+-ATP酶可能與豚鼠的咳嗽敏感性升高有關(guān)。這些都證明了質(zhì)子泵抑制劑用于治療慢性咳嗽的可能性。

蘭索拉唑是新型的質(zhì)子泵抑制劑，作用于胃壁細(xì)胞的H+-K+-ATP酶，阻礙胃壁細(xì)胞的H+向胃轉(zhuǎn)運，從而抑制胃酸分泌[13-14]。通常用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎等胃腸道疾病[15]。蘭索拉唑在用藥后2～4周即可緩解胃食管反流的酸反流癥狀[16]。我們將其用于治療胃食管反流性咳嗽，觀察其改善咳嗽癥狀的療效以及對誘導(dǎo)痰細(xì)胞和介質(zhì)的影響，結(jié)果顯示，蘭索拉唑合用多潘立酮能有效改善患者的咳嗽癥狀，也能降低誘導(dǎo)痰中中性粒細(xì)胞數(shù)量以及IL-8和P物質(zhì)含量，說明蘭索拉唑合用多潘立酮對氣道炎癥以及炎癥引起的咳嗽都有所緩解，這可能與細(xì)胞器中的空泡型H+-K+-ATP酶有關(guān)。蘭索拉唑作用于H+-K+-ATP酶，抑制與咳嗽敏感性有關(guān)的受體通道，從而減輕咳嗽。

痰誘導(dǎo)細(xì)胞分類學(xué)檢查是呼吸科的一種常用方法，其異常提示不同的氣道炎癥和誘因，有助于疾病的診斷。嗜酸粒細(xì)胞增高(一般>3%)是支氣管哮喘、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎和過敏性疾病的特征性指標(biāo)[17]。而非哮喘性慢性咳嗽患者的誘導(dǎo)痰中中性粒細(xì)胞數(shù)顯著升高[18]。另外，有研究證明，胃食管反流性咳嗽患者的誘導(dǎo)痰中中性粒細(xì)胞也是增加的，說明該種疾病存在氣道中性粒細(xì)胞性炎癥[19]，我們的實驗結(jié)果也發(fā)現(xiàn)治療后痰中中性粒細(xì)胞數(shù)顯著低于治療前。蘭索拉唑聯(lián)合多潘立酮能降低胃食管反流性咳嗽患者的氣道中性粒細(xì)胞炎癥，緩解咳嗽癥狀。P物質(zhì)是一種廣泛分布的神經(jīng)肽，能引起神經(jīng)支配區(qū)血管擴(kuò)張、通透性增加、血漿蛋白外滲等神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)。有學(xué)者認(rèn)為，GERC患者通過食管-支氣管反射引起氣道神經(jīng)肽表達(dá)和釋放增加，產(chǎn)生氣道神經(jīng)源性炎癥，進(jìn)而刺激咳嗽感受器產(chǎn)生咳嗽，經(jīng)治療后痰上清中P物質(zhì)含量降低[5]。而我們的結(jié)果也發(fā)現(xiàn)經(jīng)蘭索拉唑和多潘立酮治療后痰上清中SP含量減少，說明兩者合用能降低氣道神經(jīng)源性炎癥，但是具體機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)：

[1] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組.咳嗽的診斷與治療指南(2009年版)[J].全科醫(yī)學(xué)臨床與教育,2009,7(5):453-456.

[2] Poelmans J,Tack J.Extraoesophageal manifestations of gastro-esophageal reflux[J].Gut,2005,54(10):1492-1499.

[3] Pirogowicz I,Patyk M,Popecki P,et al.Lung function in patients with gastro-esophageal reflux disease and respiratory symptoms[J].Adv Exp Med Biol,2013,788:161-166.

[4] 王宇,余莉,邱忠民.胃食管反流性咳嗽的發(fā)病機(jī)制及診療[J].中華哮喘雜志(電子版),2010,4(4):308-311.

[5] 劉春麗,賴克方,鐘南山,等.胃食管反流性咳嗽患者氣道黏膜及分泌物中神經(jīng)肽的變化[J].中華結(jié)核與呼吸雜志,2005,28(7):520-524.

[6] 孔靈菲,李芹子.胃食管反流性咳嗽的診斷和治療[J].國際呼吸雜志,2010,30(7):426-427.

[7] Chang AB,Phelan PD,Robertson CF,et al.Frequency and perception of cough severity[J].J Paediatr Child Health,2001,37(2):142-145.

[8] 羅煒,陳如沖,劉春麗,等.誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)檢查在慢性咳嗽病因診斷中的應(yīng)用[J].中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志,2007,30(3):280-283.

[9] 吳風(fēng)霞,夏愛莉.慢性咳嗽研究進(jìn)展[J].臨床肺科雜志,2003,8(3):239.

[10]Groneberg DA,Niimi A,Dinh QT,et al.Increased expression of transient receptor potential vanilloid-1 in airway nerves of chronic cough[J].Am J Respir Crit Care Med,2004,170(12):1276-1280.

[11]Kollarik M,Ru F,Undem BJ.Acid-sensitive vagal sensory pathways and cough[J].Pulm Pharmacol Ther,2007,20(4):402-411.

[12]Oribe Y,Fujimura M,Kita T,et al.Attenuating effect of H+K+ATPase inhibitors on airway cough hypersensitivity induced by allergic airway inflammation in guinea-pigs[J].Clin Exp Allergy,2005,35(3):262-267.

[13]趙紅,宋曉華,薛莉,等.蘭索拉唑聯(lián)合莫沙必利治療非糜爛性胃食管反流病的療效觀察[J].中國醫(yī)藥,2012,7(8):979-980.

[14]陸霞娟,卞鑫.蘭索拉唑結(jié)合氟哌噻噸美利曲辛片治療非糜爛性胃食管反流病臨床觀察[J].中國醫(yī)師雜志,2014,16(4):531-532.

[15]叢玲,鄒秀蘭,王媛媛,等.間苯三酚聯(lián)合蘭索拉唑治療急性胃痙攣的臨床觀察[J].中國醫(yī)藥,2013,8(2):187-188.

[16]Kinoshita Y,Miwa H,Sanada K,et al.Clinical characteristics and effectiveness of lansoprazole in Japanese patients with gastroesophageal relux disease and dyspepsia[J].J Gastroenterol,2014,49(4):628-637.

[17]Bandyopadhyay A,Roy PP,Saha K,et al.Usefulness of induced sputum eosinophil count to assess severity and treatment outcome in asthma patients[J].Lung India,2013,30(2):117-123.

[18]Jatakanon A,Lalloo UG,Lim S,et al.Increased neutrophils and cytokines,TNF-alpha and IL-8,in induced sputum of non-asthmatic patients with chronic dry cough[J].Thorax,1999,54(3):234-237.

[19]劉春麗,羅煒,陳如沖,等.胃食管反流性咳嗽的誘導(dǎo)痰細(xì)胞及介質(zhì)特征分析[J].廣東醫(yī)學(xué),2008,29(2):235-237.