抗雄激素聯(lián)合雙側(cè)睪丸切除術(shù)在前列腺癌患者中的應(yīng)用

陳世瞻，宋 珺，鄧振農(nóng)

0 引言

前列腺癌是指發(fā)生在前列腺的上皮性惡性腫瘤，我國(guó)腫瘤登記地區(qū)前列腺癌發(fā)病率為9.92/10萬(wàn)，列男性惡性腫瘤發(fā)病率的第6位，近年來(lái)隨著社會(huì)的發(fā)展和人們生活方式的變化，我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率持續(xù)上升[1-2]。同時(shí)，由于前列腺癌起病隱匿，早期癥狀不明顯，且我國(guó)居民普遍缺乏常規(guī)體檢習(xí)慣，導(dǎo)致大部分前列腺癌患者發(fā)病就診時(shí)已發(fā)生周圍組織浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移，失去了根治性治愈的機(jī)會(huì)[3-4]。目前，臨床上對(duì)于失去根治機(jī)會(huì)的前列腺癌患者主要以藥物或手術(shù)治療為主[5]。手術(shù)去勢(shì)或藥物去勢(shì)治療的目的是使血清睪酮濃度降低，二者的療效基本相同，可以使60%～70%患者的病情得到有效控制，去勢(shì)后的患者長(zhǎng)期處于低雄激素和相對(duì)高雌激素狀態(tài)，會(huì)導(dǎo)致心血管系統(tǒng)疾病、骨密度下降、骨質(zhì)疏松癥等一系列并發(fā)癥，嚴(yán)重影響治療的效果，同時(shí)，雙側(cè)睪丸切除術(shù)后，患者會(huì)患有不同程度的血糖、血脂等代謝綜合征。藥物去勢(shì)醫(yī)療費(fèi)用較高，無(wú)法全面推廣應(yīng)用，而且患者最終都會(huì)發(fā)展為激素非依賴性前列腺癌或激素抵抗性前列腺癌[6]。近期的研究顯示，腫瘤局部雄激素水平的維持以及雄激素受體的擴(kuò)增或突變，在激素非依賴性前列腺癌或激素抵抗性前列腺癌中發(fā)揮了重要作用，因此，我們推測(cè)，使用抗雄激素治療有可能取得一定的臨床治療效果[7]。本研究以我院2007年3月至2013年3月收治的失去根治手術(shù)機(jī)會(huì)的前列腺癌患者80例為研究對(duì)象，探討抗雄激素聯(lián)合雙側(cè)睪丸切除術(shù)在治療晚期失去根治手術(shù)機(jī)會(huì)前列腺癌患者中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2007年3月至2013年3月收治的失去根治手術(shù)機(jī)會(huì)的前列腺癌患者80例，年齡58～75歲，平均年齡(68.31±3.29)歲，所有患者均經(jīng)臨床檢測(cè)與穿刺活檢確診為前列腺癌，隨機(jī)將研究對(duì)象分為常規(guī)藥物去勢(shì)治療對(duì)照組和抗雄激素聯(lián)合雙側(cè)睪丸切除術(shù)治療觀察組，每組40例。兩組患者在年齡、Gleason評(píng)分和臨床分期等方面未見(jiàn)顯著差異，組間具有可比性(P>0.05)，見(jiàn)表1。本研究方案上報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 治療方法 所有患者均行基礎(chǔ)治療與護(hù)理。對(duì)照組常規(guī)使用諾雷得(阿斯利康制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:J20120015)，皮下注射，2.8 mg/次，共注射1～2次。觀察組使用雙側(cè)睪丸切除術(shù)手術(shù)去勢(shì)治療，患者術(shù)后1周開(kāi)始口服抗雄激素藥物比卡魯胺膠囊(山西振東制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:H20060983)，50 mg/d。療程為3個(gè)月。

1.3 研究指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法 功能情況和臨床癥狀評(píng)價(jià)使用EORICQLQ-C30生活質(zhì)量評(píng)價(jià)量表體系完成，其中生活質(zhì)量評(píng)價(jià)包括軀體功能、認(rèn)知功能、情緒角色功能和社會(huì)功能4項(xiàng)，滿分100分，分值越高，代表患者此項(xiàng)社會(huì)功能越好；臨床癥狀評(píng)價(jià)包括疼痛、惡心、嘔吐和疲倦4項(xiàng)，滿分100分，分值越高，代表患者此項(xiàng)癥狀越明顯。不良反應(yīng)包括呼吸困難、失眠、食欲不振、便秘及腹瀉等。QLQ-PR25量表評(píng)價(jià)患者的生活質(zhì)量，此量表包括性生活狀況、腸道癥狀、排尿功能、治療相關(guān)癥狀等25個(gè)因子。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者功能情況比較 治療3個(gè)月后，觀察組患者軀體功能、認(rèn)知功能、情緒角色功能和社會(huì)功能4項(xiàng)得分分別為78.79±5.49、75.40±5.37、78.41±6.50、71.19±5.43，對(duì)照組分別為71.19±5.32、75.40±5.37、71.10±8.54、65.09±5.48，觀察組上述4項(xiàng)得分均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者臨床癥狀情況比較 治療3個(gè)月后，觀察組患者疼痛、惡心、嘔吐和疲倦得分分別為51.11±4.32、43.21±7.70、42.11±8.23、58.40±12.12，對(duì)照組分別為67.60±10.13、54.30±7.60、50.48±9.21、68.54±3.89，觀察組上述四項(xiàng)得分均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)情況和生活質(zhì)量比較 觀察組患者人均報(bào)告不良反應(yīng)次數(shù)為(3.21±1.13)次，顯著低于對(duì)照組的(5.49±2.98)次(P<0.05)；而觀察組患者生活質(zhì)量評(píng)分為76.50±11.80，顯著高于對(duì)照組的62.29±12.18(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表2 兩組患者功能情況比較

表3 兩組患者臨床癥狀情況比較

表4 兩組患者不良反應(yīng)情況和生活質(zhì)量比較

3 討論

自上個(gè)世紀(jì)40年代Huggins和Hodges發(fā)現(xiàn)前列腺癌的激素依賴性后，內(nèi)分泌治療成為晚期前列腺癌患者的主要治療策略[8]。就目前而言，主要有藥物去勢(shì)和手術(shù)去勢(shì)兩種方法可以選擇[9-10]，但無(wú)論是何種方法，都不能徹底治愈前列腺癌，只能起到延緩其發(fā)展的作用，而幾乎所有的晚期前列腺癌患者都會(huì)最終轉(zhuǎn)為激素非依賴性癌。以往的研究認(rèn)為，前列腺癌患者體內(nèi)的雄激素主要是由睪丸產(chǎn)生，但是近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，雖然去勢(shì)后前列腺癌患者血清中睪酮的水平可以降低95%以上，但是前列腺組織中睪酮和雙氫睪酮的表達(dá)水平僅僅降低70%～80%，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，睪酮在腎上腺合成后的主動(dòng)運(yùn)輸以及前列腺癌細(xì)胞的自身合成是維持前列腺癌組織內(nèi)雄激素水平的主要機(jī)制，而且在前列腺癌轉(zhuǎn)移灶中也發(fā)現(xiàn)了高的雄激素水平，這一現(xiàn)象也支持了實(shí)驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)[11]。目前治療的重點(diǎn)也在于如何延緩激素非依賴性這一轉(zhuǎn)變發(fā)生的速度和進(jìn)程。以往，雙側(cè)睪丸切除術(shù)去勢(shì)法一直被廣泛應(yīng)用，尤其是在醫(yī)療條件不佳的情況下，更是被作為治療晚期前列腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)。但有研究顯示，雙側(cè)睪丸切除術(shù)后，患者的血糖、血脂等都會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題，患者會(huì)患有不同程度的代謝綜合征，并極大增加患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。藥物去勢(shì)是另外一個(gè)重要的治療策略，但在實(shí)際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，一方面藥物去勢(shì)醫(yī)療費(fèi)用較高，一些患者或醫(yī)療服務(wù)條件不理想的區(qū)域無(wú)法使用，另一方面，藥物治療并未徹底糾正患者體內(nèi)激素分泌紊亂，甚至進(jìn)一步造成了紊亂，導(dǎo)致藥物去勢(shì)的效果并不理想[14-15]。前列腺癌局部雄性激素的聚集發(fā)揮促進(jìn)癌細(xì)胞增殖的活性，主要是依賴癌細(xì)胞表面的雄激素受體實(shí)現(xiàn)的，然而雄激素受體的激活并不完全依賴于雄激素，其只需要在一定量雄激素水平下就可以被生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、激酶等功能蛋白激活，例如胰島素樣生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子等，通過(guò)這些旁路激活途徑就可以使雄激素受體通路與許多信號(hào)通路間相互交流，可見(jiàn)雄激素在整個(gè)通路激活過(guò)程中擔(dān)負(fù)著重要的功能[16]。在本研究中，我們將雙側(cè)睪丸切除術(shù)應(yīng)用于晚期失去手術(shù)機(jī)會(huì)的前列腺癌患者，并輔以口服抗雄激素治療拮抗雄激素的作用，取得了較好的臨床效果，患者功能情況和生活質(zhì)量都得到了顯著的改善。

本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，觀察組患者軀體功能、認(rèn)知功能、情緒角色功能和社會(huì)功能4項(xiàng)得分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。同時(shí)，觀察組患者在疼痛、惡心、嘔吐和疲倦4項(xiàng)得分上均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明采用雙側(cè)睪丸切除術(shù)配合抗雄激素藥物的治療方案可以更有效地提高晚期前列腺癌患者的各項(xiàng)功能，降低患者臨床癥狀。同時(shí)，提高患者的各項(xiàng)機(jī)體功能，降低疾病給患者帶來(lái)的痛苦，在臨床中具有重要意義[17]。另外，本研究結(jié)果顯示，在整個(gè)研究期間，觀察組患者人均報(bào)告不良反應(yīng)次數(shù)低于對(duì)照組，在研究結(jié)束時(shí)，觀察組患者生活質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明使用雙側(cè)睪丸切除術(shù)配合口服抗雄激素藥物的治療方案發(fā)生不良反應(yīng)的比率更低，原因可能是由于雙側(cè)睪丸切除術(shù)后，患者仍處于雄激素敏感時(shí)段，此時(shí)恰當(dāng)?shù)目剐奂に兀够颊叩难?、血脂及體內(nèi)多種因子的分泌更趨于平穩(wěn)，所以產(chǎn)生的并發(fā)癥少，而較少的不良反應(yīng)又可以作為促進(jìn)患者功能恢復(fù)的基礎(chǔ)與保障，使患者可以保留更多功能，兩者之間是互為因果、相輔相成的[18-19]。同時(shí)，本研究結(jié)果顯示，治療后3個(gè)月時(shí)，觀察組患者生活質(zhì)量高于對(duì)照組，改善癌癥晚期患者的生活質(zhì)量，在現(xiàn)階段的醫(yī)療環(huán)境及醫(yī)學(xué)趨勢(shì)下，具有積極意義。

綜上所述，我們認(rèn)為，使用抗雄激素聯(lián)合雙側(cè)睪丸切除術(shù)可以有效提高晚期前列腺癌患者的各項(xiàng)生理、心理和社會(huì)功能，改善患者臨床癥狀，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，改善患者生活質(zhì)量，值得在臨床上推廣使用。但受實(shí)驗(yàn)條件和水平的限制，我們未對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，未能說(shuō)明這種治療方式對(duì)于晚期前列腺癌患者長(zhǎng)期生存情況的影響，相關(guān)結(jié)果將在后續(xù)研究中開(kāi)展。

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