夫西地酸鈉與萬古霉素治療ICU病房耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的療效與安全性研究

張 威，朱弘霞

0 引言

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin resistantStaphylococcusaureus，MRSA)是ICU病房常見病原菌，臨床治愈較難，且費(fèi)用較高，隨著大量新型抗生素的開發(fā)和臨床應(yīng)用，MRSA所致的醫(yī)院感染有逐年升高趨勢(shì)[1-2]，占院內(nèi)金黃色葡萄球菌感染的50%以上，美國(guó)醫(yī)療保健流行病學(xué)學(xué)會(huì)(SHEA)最近認(rèn)為，MRSA是兩種最不受控制的醫(yī)院耐藥菌之一[3]。萬古霉素仍是目前公認(rèn)的治療MRSA的首選藥物，由于萬古霉素腎毒性明顯，臨床不宜用于老年人或腎功能不全者，同時(shí)隨著MRSA和萬古霉素等藥物應(yīng)用的迅速增加，國(guó)外已出現(xiàn)多例耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(Vancomycin resistant Staphylococcus aureus，VRSA)的報(bào)道[4-6]，因此，提醒臨床尋找治療MRSA感染的有效藥物勢(shì)在必行。夫西地酸鈉(Sodium fusidate)自1962年首次由丹麥Leo公司從梭鏈孢酸脂球菌的發(fā)酵液中提取出來，在臨床使用已超過40年，我國(guó)于2005年首次上市。國(guó)外研究證實(shí)，夫西地酸鈉能有效治療嚴(yán)重的金黃色葡萄球菌感染，例如敗血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎等。對(duì)治療皮膚和軟組織葡萄球菌感染、骨與關(guān)節(jié)感染、凝固酶陰性葡萄球菌感染、MRSA感染等療效顯著[7]，國(guó)內(nèi)體外藥敏結(jié)果顯示，其對(duì)MRSA具有強(qiáng)的抗菌活性[8-9]。本研究采用隨機(jī)對(duì)照的研究方法，分析了我院ICU病房分別使用夫西地酸鈉和萬古霉素治療MRSA的安全性和有效性，為臨床提供治療參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選擇2011年1月至2013年1月入住我院ICU病房，經(jīng)下呼吸道分泌物的病原學(xué)檢查均證實(shí)存在MRSA感染患者65例，藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示對(duì)β-內(nèi)酰胺類及其酶抑制劑、碳青霉烯類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類及大環(huán)內(nèi)酯類等均耐藥，其中男40例，女25例，年齡53～85歲，平均(58.34±14.67)歲。其中中途退出治療4例，2例因發(fā)生呼吸衰竭而死亡，1例家屬要求放棄治療，1例因病情稍好轉(zhuǎn)后即轉(zhuǎn)入普通病房而停止原治療方案，最后共納入研究病例61份。隨機(jī)分為2組，萬古霉素組34例，男24例，女10例，年齡53～81歲，平均(59.87±14.15)歲。夫西地酸鈉組27例，男16例，女11例，年齡55～85歲，平均(56.65±15.28)歲；治療前兩組患者均伴有不同程度的發(fā)熱、咳嗽、咳黃色粘痰、喘息等癥狀，伴高血壓、腦梗死、冠心病、震顫麻痹等1～3種基礎(chǔ)疾病。兩組患者在年齡、性別、部分癥狀和體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、并發(fā)癥及合并基礎(chǔ)疾病情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除意識(shí)障礙不能堅(jiān)持治療者；嚴(yán)重肝腎功能不全；活動(dòng)性肺結(jié)核；合并惡性腫瘤；長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素、嚴(yán)重免疫功能紊亂者；對(duì)夫西地酸鈉或萬古霉素過敏者。

1.3 治療方法 夫西地酸鈉組給予夫西地酸鈉(0.125 g/支，成都天臺(tái)制藥有限公司)0.5 g溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，3次/d。萬古霉素組給予萬古霉素(0.5 g/支，浙江醫(yī)藥有限公司)1 g溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，2次/d，兩種藥每次給藥時(shí)間>60 min，療程均為5～20 d，具體根據(jù)病情嚴(yán)重程度和患者臨床反應(yīng)而定。兩組患者同時(shí)給予：①祛痰平喘(15 mg鹽酸氨溴索注射液溶于5%葡萄糖注射液100 mL，2次/d靜脈滴注；4 mg、100 mL鹽酸溴己新葡萄糖注射液，2次/d靜脈滴注；或孟魯司特鈉片10 mg，每日臨睡前1次口服等)。②降溫(用溫水于四肢、頸部等部位擦拭，或用冰袋置于患者額、枕后、頸、腋及腹股溝等部位行物理降溫；同時(shí)可予復(fù)方氨基比林注射液肌注等藥物治療)。③營(yíng)養(yǎng)支持(給予經(jīng)鼻胃管、鼻空腸管補(bǔ)充能量、礦物質(zhì)和維生素的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持療法，即觀察病情穩(wěn)定后，采用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)輸液泵給予全營(yíng)養(yǎng)低滲性的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑)及吸氧、糾正酸堿及電解質(zhì)平衡等對(duì)癥治療。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察記錄治療過程中患者臨床癥狀、體征變化，如體溫、咳嗽、痰量、痰性狀、肺部聽診干濕啰音變化等；觀察用藥過程中的任何不良反應(yīng)；血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能及痰培養(yǎng)檢查；觀察用藥前、治療中及用藥后影像學(xué)變化等。

1.5 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)衛(wèi)生部2004年頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：①痊愈：臨床表現(xiàn)(癥狀、體征)緩解，X線或CT征象基本恢復(fù)正常，致病菌從下呼吸道分泌物中完全清除；②顯效：治療結(jié)束后臨床癥狀和體征減輕，X線或CT征象有所吸收，致病菌從下呼吸道分泌物中完全清除；③好轉(zhuǎn)：臨床癥狀、體征、影像學(xué)或致病菌清除中三項(xiàng)以下有所改善，但不顯著；④無效：治療結(jié)束后臨床癥狀和體征及肺部X線征象無明顯變化。臨床有效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6 細(xì)菌療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 細(xì)菌學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：按消除、部分消除、未消除、替換、再感染5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，計(jì)算細(xì)菌清除率。①清除：治療結(jié)束后1 d所取標(biāo)本培養(yǎng)無致病菌存在；②部分清除：原有多種致病菌治療結(jié)束后培養(yǎng)僅有1種被清除；③未清除：治療結(jié)束后致病菌仍存在；④替換：原始分離的致病菌被清除，但培養(yǎng)出1種新的病原菌，臨床無癥狀且無需治療；⑤再感染：原致病菌被清除，但培養(yǎng)出1種新的病原菌，且需臨床治療。以此計(jì)算細(xì)菌清除率，細(xì)菌清除率=清除細(xì)菌株數(shù)/總細(xì)菌例數(shù)×100%。

1.7 不良反應(yīng)評(píng)判 治療期間仔細(xì)觀察有無不良事件，按肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、肯定無關(guān)共5級(jí)評(píng)定，將肯定有關(guān)、很可能有關(guān)及可能有關(guān)的臨床反應(yīng)與化驗(yàn)異常稱為藥物不良反應(yīng)，計(jì)算藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效評(píng)價(jià) 夫西地酸鈉組治愈10例，治愈率37.04%，臨床總有效22例，有效率81.48%；萬古霉素組治愈13例，治愈率38.24%，臨床總有效29例，有效率85.29%。兩組治愈率和臨床總有效率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床有效性比較(例，%)

2.2 細(xì)菌清除率 萬古霉素對(duì)34例MRSA清除27例，清除率為79.41%；夫西地酸鈉對(duì)27例MRSA清除19例，清除率為70.37%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組細(xì)菌清除率比較(例，%)

2.3 安全性比較 萬古霉素共發(fā)生不良反應(yīng)6例，發(fā)生率17.65%(6/34)，其中出現(xiàn)“紅人綜合征”1例，輕度腎功能損害2例，輸液靜脈炎2例，聽力減退1例；夫西地酸鈉共發(fā)生不良反應(yīng)3例，發(fā)生率11.1%(3/27)，其中2例為輸液靜脈炎，1例為胃腸道不適，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，所有不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理或停藥后均恢復(fù)正常，均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，夫西地酸鈉治療ICU病房的MRSA感染臨床有效率和細(xì)菌清除率分別為81.48%和70.37%，與萬古霉素比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明夫西地酸鈉治療MRSA的治療效果與萬古霉素相當(dāng)，可以達(dá)到治療重癥MRSA感染的目的。夫西地酸鈉和萬古霉素不良反應(yīng)發(fā)生率分別為11.11%和17.65%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但考慮本次納入研究的樣本量太少，差異說服力有限，因此，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行比較，以得到更可靠的結(jié)論。本研究結(jié)果亦顯示，夫西地酸鈉不良反應(yīng)主要為輸液靜脈炎，無嚴(yán)重肝腎毒性和耳毒性，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[11]。

萬古霉素為糖肽類抗菌藥物，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，破壞細(xì)菌細(xì)胞膜，改變其通透性，阻止細(xì)菌RNA合成，使其DNA無法復(fù)制而達(dá)到殺菌的目的，與其他抗菌藥物無交叉耐藥性，盡管國(guó)外發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素金黃色葡萄球菌的報(bào)道，但我國(guó)國(guó)內(nèi)尚未出現(xiàn)耐萬古霉素金黃色葡萄球菌，體外藥敏結(jié)果顯示其對(duì)MRSA的敏感率為100%，因此是目前我國(guó)臨床治療MRSA的首選藥。但是萬古霉素進(jìn)入人體內(nèi)后，90%通過腎臟代謝，主要不良反應(yīng)為腎毒性、耳毒性、紅人綜合征及過敏反應(yīng)等，因此，臨床多采用小劑量、短療程及控制輸液速度的方法，以達(dá)到減少不良反應(yīng)發(fā)生的目的。但臨床中發(fā)現(xiàn)，在正常劑量及輸液速度時(shí)，也可能出現(xiàn)腎功能損害及“紅人綜合征”等不良反應(yīng)[12]。本研究結(jié)果顯示，34例萬古霉素組均采用正常劑量和輸液速度，但有2例患者出現(xiàn)輕度腎功能損害及1例“紅人綜合征”。近年來臨床采用實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者體內(nèi)萬古霉素血藥濃度，以防止藥物體內(nèi)蓄積造成腎臟損害，但對(duì)于基層醫(yī)院多不具備監(jiān)測(cè)血藥濃度的能力，使萬古霉素不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，因此，萬古霉素對(duì)于老年患者不應(yīng)作為治療MRSA的首選藥物。

夫西地酸鈉屬于梭鏈孢酸類抗菌藥物，具有抑菌殺菌和抗炎免疫調(diào)節(jié)的雙重作用，通過干擾延長(zhǎng)因子G，阻斷核糖體的易位，從而阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，對(duì)革蘭陽性菌和多種厭氧菌有較強(qiáng)抗菌活性，這種獨(dú)特的抗菌機(jī)制避免了與其他抗菌藥物的交叉耐藥性，使之能有效抵抗MRSA感染。盡管在國(guó)外使用已超過40年，但國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用較少，因此，至今仍保持著對(duì)葡萄球菌特別是耐藥金黃色葡萄球菌強(qiáng)大的抗菌活性[13-14]。夫西地酸具有高度脂溶性，在體內(nèi)分布迅速而廣泛，且可透過血腦屏障，在膿液、痰液、軟組織、心臟、骨與死骨、燒傷痂、腦膿腫、眼內(nèi)均超過最低抑菌濃度(0.03～0.16 μg/mL)。文獻(xiàn)報(bào)道，在目前對(duì)MRSA 有效的藥物中，夫西地酸鈉的最低抑菌濃度(MIC)最低，最易達(dá)到殺菌濃度[15]。夫西地酸鈉還具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎作用，此作用與抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生有關(guān)，使之更有利于發(fā)揮強(qiáng)大的抗菌活性。國(guó)內(nèi)外關(guān)于夫西地酸鈉治療MRSA感染的報(bào)道較多，均取得良好的治療效果[16-19]。文獻(xiàn)報(bào)道，夫西地酸鈉是一種弱酸(pH=5.7)，偏酸的pH值常導(dǎo)致較高的靜脈炎發(fā)生，因此，靜脈痙攣和靜脈炎是最常見的不良反應(yīng)，無腎毒性和耳毒性[11，20]。夫西地酸鈉幾乎完全通過肝臟代謝或膽汁排泄，不經(jīng)腎臟排泄，因此，幾乎無腎毒性。本研究中27例患者中有2例出現(xiàn)靜脈炎，因此，建議臨床及護(hù)理中應(yīng)控制輸液速度或交替使用不同部位靜脈，防止夫西地酸鈉外滲引起皮膚壞死，同時(shí)在發(fā)生靜脈炎前，利用濕熱毛巾進(jìn)行熱敷，將45～50 ℃的熱毛巾敷蓋在針刺上方5～10 cm處，每次15～20 min，3～4次/d。發(fā)生靜脈炎后24 h內(nèi)用冰塊冷敷穿刺側(cè)肢體，24 h后用濕熱毛巾進(jìn)行熱敷，腫脹疼痛的感覺稍有緩解;同時(shí)抬高腫脹患肢，更換穿刺血管，避免再度穿刺已發(fā)生靜脈硬化的血管，須等到癥狀完全消失，血管彈性恢復(fù)后才能使用。采取提高靜脈穿刺成功率，減少對(duì)穿刺靜脈的物理學(xué)損傷，延長(zhǎng)靜脈使用時(shí)間等預(yù)防和質(zhì)量控制措施[21]。

ICU病房多為混合型細(xì)菌感染，除常見的金黃色葡萄球菌外，還有腸球菌、凝固酶陰性葡萄球菌等致病菌，同時(shí)金黃色葡萄球菌耐藥性較普通病房常見且嚴(yán)重，入住ICU病房的患者多較嚴(yán)重或復(fù)雜，自身免疫力較差，相對(duì)于普通病房的患者則治愈難度更大。本文以我院ICU病房的MRSA感染患者為研究對(duì)象，分別就夫西地酸鈉和萬古霉素治療MRSA的有效性和安全性進(jìn)行研究，是對(duì)夫西地酸鈉治療MRSA的補(bǔ)充和完善。但本研究缺乏回訪資料，且樣本量較少，因此，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量比較?，F(xiàn)有資料表明，夫西地酸鈉對(duì)MRSA感染治療效果與萬古霉素相當(dāng)，但其不良反應(yīng)損害程度較萬古霉素輕，因此夫西地酸鈉可作為萬古霉素的有益補(bǔ)充，用于MRSA感染的治療，特別是老年患者或腎功能不全患者，以延緩VRSA的出現(xiàn)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 應(yīng)滿珍,盧陽珍,吳木瑩.利奈唑胺治療院內(nèi)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎的療效[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2009,15(20):137-138.

[2] 溫偉洪,李介華,鐘國(guó)權(quán).耐甲氧西林金黃色葡萄球菌醫(yī)院感染與社區(qū)感染比較分析[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2013,29(5):810-812.

[3] Muto CA,Jernigan JA,Ostrowsky BE,et al.SHEA guideline for preventing nosocomial transmission of multidrug-resistant strains of Staphylococcus aureus and enterococcus[J].Infect Control Hosp Epidemiol,2003,24(5):362-386.

[4] 陳敏,周陶友,陳文昭,等.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的臨床和耐藥性[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2004,14(2):223-225.

[5] 趙建平,周秀嵐.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的耐藥性監(jiān)測(cè)[J].中國(guó)醫(yī)藥,2012,7(8):995-997.

[6] 黃健云,李璐琳,孫紅,等.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染情況調(diào)查及藥敏分析[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2012,28(20):3460-3462.

[7] 陸一鳴,望亭松.夫西地酸國(guó)外應(yīng)用現(xiàn)狀及進(jìn)展[J].中國(guó)感染控制雜志,2002,1(1):71-74.

[8] 楊新良,劉瑋,王雪松.夫西地酸治療37例耐甲氧西林金黃色葡萄球菌性呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎臨床觀察[J].國(guó)際呼吸雜志,2009,29(24):1478-1480.

[9] 門超.夫西地酸對(duì)金黃色葡萄球菌抗茵活性研究[J].醫(yī)藥論壇雜志,2008,29(15):7-8.

[10]中華醫(yī)學(xué)會(huì).中華醫(yī)院管理學(xué)會(huì)藥事管理專業(yè)委員會(huì),中國(guó)藥學(xué)會(huì)藥事管理專業(yè)委員會(huì).抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2004,84(22):185-1862.

[11]陳軼暖,高春杰,白云,等.夫西地酸鈉的抗菌作用臨床探索[J].中國(guó)中醫(yī)藥,2010,8(20):71.

[12]葉紅,齊曉蓮,宿英英.正常速度輸注萬古霉素致紅人綜合征1例分析[J].中國(guó)藥房,2011,22(44):4184-4185.

[15]劉近明,董秀芹.夫西地酸—理想的抗甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌藥[J].國(guó)外醫(yī)藥：抗生素分冊(cè),2002,23(1):31-33.

[13]胡龍華,熊建球,賈坤如,等.夫西地酸對(duì)耐甲氧西林葡萄球菌的體外抗菌活性研究[J].中國(guó)藥房,2008,19(32):2516-2518.

[14]秦娜.夫西地酸鈉治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌骨科感染的療效觀察[J].中國(guó)藥房,2009,20(23):1792-1794.

[16]Craft JC,Moriarty SR,Clark K,et al.A randomized,double-blind phase 2 study comparing the efficacy and safety of an oral fusidic acid loading-dose regimen to oral linezolid for the treatment of acute bacterial skin and skin structure infections[J].Clin Infect Dis,2011,52(Suppl 7):S520-S526.

[17]展思東.夫西地酸鈉治療院內(nèi)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎的療效[J].醫(yī)學(xué)信息,2011,24(3):1088-1089.

[18]童皖寧,卓安山,曹玉書,等.幾種常用抗MRSA藥物在老年患者肺部感染中的療效比較[J].臨床軍醫(yī)雜志,2013,41(2):124-127.

[19]萬云焱,林殿杰,郭海生,等.替考拉寧及夫西地酸治療MRSA肺部感染的療效與安全性評(píng)價(jià)[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2011,21(15):3240-3243.

[20]盛忠英.探討嬰兒靜脈輸注夫西地酸時(shí)的局部不良反應(yīng)及護(hù)理對(duì)策[J].臨床醫(yī)學(xué),2010,23(6):1945-1946.

[21]王靜靜.輸注夫西地酸鈉對(duì)外周靜脈血管的影響及護(hù)理措施[J].臨床誤診誤治,2011,24(5):144-142.