第二代抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥患者心功能的影響

陶云海，施劍飛，江長(zhǎng)旺，申變紅，朱春燕

0 引言

第二代抗精神病藥物(Second-generatin anti-psychties，SGAs)也稱非傳統(tǒng)、新型抗精神病藥物[1]。根據(jù)國(guó)外大量的研究顯示，第二代抗精神病藥可明顯減輕精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀，同時(shí)還可以改善陰性癥狀、情感癥狀和認(rèn)知損害[2]。同時(shí)這些藥物的不良反應(yīng)較小，患者能夠更好地接受，愿意規(guī)律地服藥，并在服藥后使生活質(zhì)量得到改善。但抗精神病藥物還能夠引發(fā)患者心臟的自主神經(jīng)異?；顒?dòng)，同時(shí)精神分裂癥患者本身通常伴有自主神經(jīng)活性失調(diào)，因此，服用抗精神病藥物可能會(huì)增加精神分裂癥患者心臟自主神經(jīng)活動(dòng)異常，引起猝死的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。本研究針對(duì)自2011年1月至2013年12月經(jīng)我院診治的采用不同第二代抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者100例，觀察藥物對(duì)患者心功能的影響及其不良反應(yīng)，現(xiàn)將結(jié)果總結(jié)如下。

1 一般資料

1.1 臨床資料 選取自2011年1月至2013年12月經(jīng)我院診治的精神分裂癥患者100例，其中男64例，女36例，年齡18～42歲，平均(33.4±8.5)歲。將其隨機(jī)分為5組，分別為利培酮組20例，喹硫平組20例，奧氮平組20例，阿立哌唑組20例，齊拉西酮組20例。五組患者在年齡、性別、病程、受教育程度及PANSS總分方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。入組要求：①符合中國(guó)精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD-3)精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②PANSS≥60；③病程≤3年；④患者和家屬愿意配合相關(guān)方案治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前1周內(nèi)服用過(guò)抗精神病藥物或1個(gè)月內(nèi)注射過(guò)長(zhǎng)效抗精神病藥物；②軀體和腦器質(zhì)性疾病者；③酒精和藥物依賴者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤嚴(yán)重的攻擊行為或自殺企圖者等；⑥重大軀體疾病、酒或藥物依賴者。

1.2 治療方法 五組患者分別采用利培酮(Riperidone，劑量為2～6 mg/d，西安楊森制藥廠，批號(hào)：131118576)、喹硫平(Quetiapine，劑量為300～750 mg/d，湖南洞庭藥業(yè)公司，批號(hào)：B130527)、奧氮平(Olanzapine，劑量為5～20 mg/d，江蘇豪森制藥有限公司，批號(hào)：131103)、阿立哌唑(Aripiprazole，劑量為10～25 mg/d，成都康弘藥業(yè)公司，批號(hào)：131017)、齊拉西酮(Ziprasidone，劑量為20～80 mg/d，江蘇恩華藥業(yè)公司，批號(hào)：20130911)。各組藥物先從小劑量開(kāi)始，1～2周內(nèi)逐漸達(dá)到治療劑量，總觀察周期為3周，治療后的第1、2、3周分別進(jìn)行B超、肝腎功能、血象、血脂、血糖、水電解質(zhì)、血清催乳素檢查。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 所有患者用藥前及用藥后1、2、3周均采用運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)采用Bruce方案，采用美國(guó)Marquette2000平板儀監(jiān)測(cè)和記錄，試驗(yàn)終止指標(biāo)：達(dá)最大目標(biāo)心率85%或出現(xiàn)心絞痛、明顯ST段下移、血壓下降、極度疲勞不能堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)和嚴(yán)重心律失常，即停止運(yùn)動(dòng)。在以R波為主導(dǎo)聯(lián)，ST段水平型或下斜型壓低≥0.1 mv，或ST段在運(yùn)動(dòng)前壓低基礎(chǔ)上再壓低≥0.1 mv，并持續(xù)1 min以上為陽(yáng)性。觀察記錄患者用藥前后運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)的結(jié)果，達(dá)亞極量心率時(shí)所需要的時(shí)間，達(dá)到目標(biāo)心率或終止試驗(yàn)時(shí)的自我疲勞等級(jí)(人體疲勞等級(jí)是指主觀體力感覺(jué)評(píng)分，分值為0～20分，分值越大疲勞感越重)及其他不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 五組患者用藥前后運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)的結(jié)果、達(dá)亞極量心率所需時(shí)間、自我疲勞等級(jí)比較 五組患者用藥3周后運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)陽(yáng)性數(shù)、自我疲勞等級(jí)較用藥前顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。五組患者用藥3周后達(dá)亞極量心率所需時(shí)間較用藥前顯著縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1、表2。

表1 五組患者用藥前后達(dá)亞極量心率所需時(shí)間、自我疲勞等級(jí)比較

表2 五組患者用藥前后運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)結(jié)果比較(例)

2.2 五組患者的不良反應(yīng)比較 喹硫平組、奧氮平組引起患者體重增加、血糖升高比其他藥物組多，喹硫平組引起患者心動(dòng)過(guò)速較其他藥物組多，利培酮組、喹硫平組、奧氮平組引起過(guò)度鎮(zhèn)靜較其他藥物組多，齊拉西酮組及喹硫平組引起患者QTc間期延長(zhǎng)例數(shù)較其他組多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。利培酮組(55%)、喹硫平組(65%)、奧氮平組(85%)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于阿立哌唑組(30%)、齊拉西酮組(40%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。五組藥物對(duì)精神分裂癥患者心功能均有不同程度的影響，常見(jiàn)如心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩、體位性低血壓、心律失常、QTc間期延長(zhǎng)，其中齊拉西酮引起的QTc間期延長(zhǎng)較突出，但各藥物組引起各種心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 五組患者服藥后發(fā)生不良反應(yīng)情況比較(例)

3 討論

第二代抗精神病藥物主要作用于多巴胺受體，除此之外還具有較強(qiáng)的5羥色胺(5-HT2)受體的阻滯作用，因此被稱為多巴胺(DA)-5-HT受體拮抗劑(SDAs)，SDAs包括氯氮平、喹硫平、利培酮、奧氮平、阿立哌唑和齊拉西酮[5]。這一類藥物較第一代抗精神病藥物對(duì)錐體外系的不良反應(yīng)輕，可以有效治療難治性急、慢性精神分裂癥患者，在臨床上得到了廣泛應(yīng)用。在臨床療效顯著的同時(shí)，第二代抗精神病藥物也會(huì)對(duì)心臟產(chǎn)生一些不良反應(yīng)。這些藥物具有抗膽堿能作用，從而導(dǎo)致患者竇性心動(dòng)過(guò)速，反之通過(guò)α1受體降血壓，引起反射性竇性心動(dòng)過(guò)速[6-7]。在本研究中，喹硫平不具有抗膽堿能作用，但是具有低血壓效應(yīng)，因此，引起患者心動(dòng)過(guò)速例數(shù)較多，奧氮平、利培酮等藥物抗膽堿能作用較弱，很少改變心率[8]。第二代抗精神病藥物通過(guò)影響患者K+、Mg2+通道及發(fā)揮奎尼丁樣作用，可以使心電圖出現(xiàn)可逆性非特異性改變[9-10]，如ST-T波改變、T波平坦或倒置，這些改變不影響患者服用藥物，若出現(xiàn)Q-T間期延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)性室速，則應(yīng)停止服用藥物。本研究中，齊拉西酮和喹硫平是延長(zhǎng)QTc間期的危險(xiǎn)因素，齊拉西酮組及喹硫平組引起患者QTc間期延長(zhǎng)例數(shù)較其他組多。因此在服用此類藥物前，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者心臟病史、用藥史等，必要采用心臟查體、心電圖、運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)等必要方法。本研究采用運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)對(duì)患者服藥前后的心功能進(jìn)行測(cè)定。五組患者用藥3周后，運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)陽(yáng)性數(shù)、自我疲勞等級(jí)較用藥前顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。五組患者用藥3周后，達(dá)亞極量心率所需時(shí)間較用藥前顯著縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)又稱運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)，具有完全無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)單的優(yōu)點(diǎn)，是通過(guò)運(yùn)動(dòng)增加心臟負(fù)荷從而誘發(fā)心肌缺血，出現(xiàn)缺血性心電圖改變的試驗(yàn)方法[11]。運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)不僅可以檢查患者心電圖，而且進(jìn)一步檢查患者心臟儲(chǔ)備功能，可以較好地評(píng)價(jià)患者用藥前后心功能情況。

本研究主要采用喹硫平、利培酮、奧氮平、阿立哌唑和齊拉西酮治療患者精神分裂癥，氯氮平作為目前臨床治療精神分裂癥的主要藥物，其臨床療效顯著的同時(shí)價(jià)格便宜，但其同樣可以引起許多不良反應(yīng)。由表2可知，奧氮平引起精神分裂癥患者的不良反應(yīng)最多，主要是體重增加、血糖升高、過(guò)度鎮(zhèn)靜、錐體外系癥狀；喹硫平組、奧氮平組引起患者體重增加、血糖升高比其他藥物組多，喹硫平組引起患者心動(dòng)過(guò)速較其他藥物組多，利培酮組、喹硫平組、奧氮平組引起過(guò)度鎮(zhèn)靜較其他藥物組多，齊拉西酮組及奎硫平組引起患者QTc間期延長(zhǎng)例數(shù)較其他組多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。利培酮組、喹硫平組、奧氮平組引起的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于阿立哌唑、齊拉西酮組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。五組藥物對(duì)精神分裂癥患者心功能均有不同程度的影響，常見(jiàn)如心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩、體位性低血壓、心律失常、QTc間期延長(zhǎng)。其中齊拉西酮引起的QTc間期延長(zhǎng)較突出。但各藥物組引起各種心血管不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。喹硫平可以引起過(guò)度鎮(zhèn)靜，同時(shí)可引發(fā)室上性心動(dòng)過(guò)速、體位性低血壓、心律失常等[12]。臨床上若患者發(fā)生上述不良反應(yīng)，應(yīng)暫時(shí)停用喹硫平。利培酮也可以引起過(guò)度鎮(zhèn)靜和錐體外系反應(yīng)，但是它還會(huì)引起催乳素增高和性功能障礙。催乳素增高會(huì)使女性出現(xiàn)閉經(jīng)、溢乳，男性出現(xiàn)性功能障礙和乳房發(fā)育[13]，因此應(yīng)格外注意。奧氮平可以引起體重增加、血糖升高、過(guò)度鎮(zhèn)靜及較少的錐體外系癥狀。當(dāng)然本研究還有一定的局限性，如周期較短、樣本量小，再加上抗精神病類藥物屬于長(zhǎng)期用藥者居多，因此有待于大樣本、長(zhǎng)期的深入研究未驗(yàn)證。

綜上所述，第二代抗精神病藥物較傳統(tǒng)抗精神病藥物具有不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，可以顯著減輕精神分裂癥患者的陽(yáng)性癥狀，改善患者陰性癥狀、情感癥狀和認(rèn)知損害，但是它還會(huì)引起精神分裂癥患者的心功能改變，如心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩、ST-T波改變、T波平坦或倒置等，同時(shí)具有多種不良反應(yīng)，其中利培酮、喹硫平、奧氮平引起不良反應(yīng)較多，臨床上應(yīng)加以注意。

參考文獻(xiàn)：

[1] 張玄,趙幸福,袁國(guó)楨,等.第二代抗精神病藥物的有效性[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2013,10(21):44-46.

[2] LammersL,Zehm B,Williams R.Risperidone long-acting injection in Schizophrenia Spectrum Illnesses compared to first generation depot antipsychotics in an outpatient setting in Canada[J].BMC Psychiatry,2013,13(1):155.

[3] 鄧文,徐彩霞,王建國(guó),等.不同第二代抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥患者心率變異性影響[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志,2012,38(11):680-682.

[4] 梁英,于欣.第二代抗精神分裂癥藥物對(duì)體重與代謝的影響[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生,2013,13(1):54-56.

[5] 崔菁.阿立哌唑與利培酮治療首發(fā)精神分裂癥的對(duì)照研究[J].中國(guó)藥物與臨床,2012,12(6):787-789.

[6] 楊曉敏,張紅霞,王慧芳,等.利培酮、奧氮平和喹硫平治療未服藥的精神分裂癥患者的療效和不良反應(yīng):1年自然觀察研究[J].上海精神醫(yī)學(xué),2011,23(3):137-147.

[7] Leung JY,Barr AM,Procyshyn RM,et al.Cardiovascular side-effects of antipsychotic drugs:the role of the autonomic nervous system[J].Pharmacol Ther,2012,135(2):113-122.

[8] 陳朋月,金霞芳,李崗,等.抗精神病藥物對(duì)心電圖影響的大樣本調(diào)查[J].精神醫(yī)學(xué)雜志,2011,24(3):222-223.

[9] 蘭慶榜,黃海燕,陶世武,等.3種非典型抗精神病藥對(duì)精神分裂癥患者心電圖的影響[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2011,21(4):267-269.

[10]鄧文,徐彩霞,王建國(guó),等.精神分裂癥患者的心率變異性影響因素研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2012,9(30):33-34,37.

[11]張存新,毛積分,李孝華,等.運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)診斷無(wú)癥狀心肌缺血的臨床價(jià)值[J].武警醫(yī)學(xué),2012,23(7):596-598.

[12]官丹蕊,卓東炳.第二代抗精神病藥物不良反應(yīng)的比較研究[J].海南醫(yī)學(xué),2011,22(11):46-48.

[13]蘇金哥,郭紅麗,王秀芳,等.精神藥物的不良反應(yīng)[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2012,22(1):69-70.