妥洛特羅貼劑在兒童咳嗽變異性哮喘診斷性治療中的應(yīng)用及評價

馮 雍，尚云曉

0 引言

咳嗽是兒童呼吸系統(tǒng)疾病最常見的癥狀，近年來，慢性咳嗽(>4周)的發(fā)病率越來越高，其病因診斷和治療成為兒科醫(yī)生關(guān)注的重點和難點。2012年最新中國兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比多中心研究顯示，咳嗽變異性哮喘(CVA)是引起我國兒童慢性咳嗽的首位病因[1]。而目前兒童CVA的診斷仍以臨床表現(xiàn)為主，具有下述表現(xiàn)的患兒可疑似CVA：刺激性干咳>4周，夜間及晨起為著，運動、感冒、冷空氣等刺激容易誘發(fā)或加重咳嗽，臨床上無感染征象或經(jīng)較長時間抗生素治療無效。對于5歲以上能配合完成肺功能檢查的患兒，可行支氣管激發(fā)試驗，陽性可確診；對于5歲以下或不能配合的患兒，可予以臨床試驗性治療，若支氣管擴(kuò)張劑治療有效，亦可確診[2]。

妥洛特羅(Tulobuterol)貼劑是一種透皮吸收型高選擇性β2受體激動劑，對支氣管平滑肌具有強而持久的擴(kuò)張作用，藥效長達(dá)24 h，而對心臟的興奮作用較弱，同時具有一定的抗過敏、促進(jìn)支氣管纖毛運動和止咳促排痰的作用，在兒童哮喘等疾病中得到了廣泛的應(yīng)用，依從性較好。妥洛特羅貼劑在CVA診斷性治療中的應(yīng)用，在成人中已有相關(guān)研究，且推薦短期使用妥洛特羅貼劑對成人CVA進(jìn)行診斷性治療[3]。而有關(guān)妥洛特羅貼劑在兒童CVA診斷性治療中的應(yīng)用及評價，國內(nèi)外尚無相關(guān)報道。本研究旨在評價妥洛特羅貼劑在兒童CVA診斷性治療中的作用，以及妥洛特羅貼劑聯(lián)合孟魯司特鈉治療兒童CVA的有效性和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 研究對象為2012年12月至2013年9月于我院小兒呼吸內(nèi)科門診就診的101例疑似CVA的慢性咳嗽患兒。所有研究對象在篩選前均獲得家長或監(jiān)護(hù)人的知情同意。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡為6個月～9歲的男性或女性門診患兒；咳嗽持續(xù)>4周，常在夜間和(或)清晨發(fā)作或加重，以干咳為主；咳嗽嚴(yán)重程度評分≥2分；臨床上無感染征象，或經(jīng)較長時間抗生素治療無效；胸部X線檢查無明顯異常；患兒法定監(jiān)護(hù)人同意參加本研究。咳嗽嚴(yán)重程度評分：0分：無咳嗽；1分：偶有日間或夜間短暫咳嗽(輕度咳嗽)；2分：頻繁咳嗽，輕度影響日常生活及夜間睡眠(中度咳嗽)；3分：頻繁咳嗽，嚴(yán)重影響日常生活及睡眠(重度咳嗽)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并患有心臟病、高血壓、糖尿病、甲狀腺疾病、血液系統(tǒng)疾病、遺傳性疾病等；患有嚴(yán)重哮喘或其他嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾?。恍仄惓?；對研究藥物成分過敏或不能耐受貼附；在2周內(nèi)使用過β2受體激動劑、類固醇類激素、白三烯受體調(diào)節(jié)劑；不適合參加本研究的其他患兒。

1.2 方法

1.2.1 分組及研究方法 本研究包括2周的篩選/洗脫期，1～2周的診斷性治療期，2周的后續(xù)藥物治療期。所有患兒均已有2周篩選/洗脫期，初診時對疑似CVA的患兒給予妥洛特羅貼劑1～2周的診斷性治療。妥洛特羅貼劑(0.5 mg/貼，日東電工株式會社)每日睡前貼附，每次貼24 h，劑量：0.5～3歲0.5 mg/次，3～9歲1.0 mg/次。診斷性治療期結(jié)束后再次進(jìn)行咳嗽嚴(yán)重程度評分，根據(jù)評分將其分為A、B兩組。A組：妥洛特羅貼劑診斷性治療陽性組，妥洛特羅貼劑診斷性治療有效，咳嗽嚴(yán)重程度評分≤1分。B組：妥洛特羅貼劑診斷性治療陰性組，妥洛特羅貼劑診斷性治療無效，咳嗽嚴(yán)重程度評分≥2分。A組患兒繼續(xù)給予妥洛特羅貼劑，同時聯(lián)合孟魯司特鈉治療2周，評價其療效。孟魯司特鈉咀嚼片(默沙東)1次/d，睡前服用，劑量：0.5～6歲 4 mg/次(4 mg/片)；6～9歲5 mg/次(5 mg/片)。B組則根據(jù)臨床經(jīng)驗診斷，發(fā)放相應(yīng)的治療藥物治療2周。在試驗過程禁止合并使用除研究藥物外的其他支氣管舒張藥物、類固醇類激素、白三烯受體調(diào)節(jié)劑等。在入組前已使用止咳、祛痰藥進(jìn)行治療的患者，入組后可繼續(xù)使用，但原則上不得改變用藥劑量及組合。若病情需要可使用短效的β2受體激動劑。

1.2.2 觀察指標(biāo) 觀察周期為4周，于初診時進(jìn)行癥狀評分等作為基線值，診斷性治療1～2周后進(jìn)行療效評價、藥物使用依從性評價以及安全性評價，后續(xù)治療2周后對A組患兒再次進(jìn)行上述各項評價。

(1)療效評價：①癥狀評分即咳嗽嚴(yán)重程度評分。②家長對患兒呼吸道癥狀的評價：家長反饋咳嗽對患兒日常生活的影響和對夜間睡眠的影響。前者評分標(biāo)準(zhǔn)：0分，基本不影響生活；1分，部分影響生活；2分，嚴(yán)重影響生活。后者評分標(biāo)準(zhǔn)：0分，睡眠較好；1分，睡眠不太好；2分，幾乎不能睡眠。③患兒家長對患兒用藥意愿的評價：分為基本接受、有些抵觸以及強烈抵觸。

(2)藥物使用依從性評價及安全性評價：記錄患兒應(yīng)使用藥物總量及實際使用藥物總量，并對用藥期間的不良事件和不良反應(yīng)的發(fā)生情況、時間、嚴(yán)重程度、處理、轉(zhuǎn)歸以及與藥物的關(guān)系進(jìn)行記錄。

1.2.3 療效評估 通過對A、B組中最終診斷為CVA的例數(shù)進(jìn)行分析，得出妥洛特羅貼劑在兒童CVA診斷性治療中的靈敏度及特異度，并進(jìn)一步對A組進(jìn)行藥物治療的有效性評價，以癥狀改善百分率表示。臨床控制：癥狀改善百分率>75%；顯效：癥狀改善百分率為51%～75%；好轉(zhuǎn)：癥狀改善百分率為26%～50%；無效：癥狀改善百分率≤25%。癥狀改善百分率=(治療前癥狀評分-治療后癥狀評分)÷治療前癥狀評分×100%?？傆行?(臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù))÷總病例數(shù)×100%。同時分別對A組起效時間、患兒呼吸道癥狀對日常生活和夜間睡眠的影響進(jìn)行評價。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共篩選入組疑似CVA患兒101例，失訪3例，98例完成診斷性治療，其中男56例，女42例，年齡1.02～9.68歲，平均(4.05±1.76)歲。診斷性治療結(jié)束后，妥洛特羅貼劑診斷性治療陽性83例(A組)，男46例，女37例，年齡1.02～9.68歲，平均(4.09±1.68)歲；妥洛特羅貼劑診斷性治療陰性15例(B組)，男10例，女5例，年齡1.11～9.04歲，平均(3.86±2.23)歲。兩組篩選入組時，在年齡、身高、體重、體重指數(shù)(BMI)、咳嗽嚴(yán)重程度評分等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料及治療前咳嗽嚴(yán)重程度評分比較

2.2 妥洛特羅貼劑診斷性治療分析 A組83例，B組15例，妥洛特羅貼劑診斷性治療陽性率為84.69%。結(jié)合臨床表現(xiàn)、療效及進(jìn)一步檢查，并排除其他原因引起的慢性咳嗽，最終確診為CVA共82例。A組有81例最終診斷為CVA，其中有2例合并感染后咳嗽，另外2例為感染后咳嗽；B組15例中僅有1例最終診斷為CVA合并感染后咳嗽，其余：感染后咳嗽11例、上氣道咳嗽綜合征2例、咽炎1例(見表2)。妥洛特羅貼劑診斷性治療兒童CVA的靈敏度為98.78%，特異度為87.50%。

表2 兩組最終診斷情況

2.3 妥洛特羅貼劑對CVA患兒的療效評價 對最終診斷為CVA的82例患兒進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，診斷性治療期結(jié)束時的總有效率為84.15%(69/82)，47.56%(39/82)可達(dá)到臨床控制，平均起效時間為(12.15±2.58) d。其中A組的81例CVA患兒在接受了2周的聯(lián)合孟魯司特鈉治療后，總有效率為93.83%(76/81)，較診斷性治療期有進(jìn)一步增高的趨勢，74.07%(60/81)的患兒達(dá)到臨床控制，較診斷性治療期顯著增高(P<0.05)，見表3。為了進(jìn)一步觀察妥洛特羅貼劑在CVA治療中的作用，本研究分別就呼吸道癥狀對A組患兒的日間生活及夜間睡眠質(zhì)量的影響進(jìn)行評價。治療前，49例患兒的呼吸道癥狀對其日間生活有影響，61例患兒的呼吸道癥狀對其夜間睡眠有影響。結(jié)果顯示，與基線期相比，上述患兒的呼吸道癥狀在診斷性治療期后及聯(lián)合孟魯司特鈉治療后都出現(xiàn)顯著改善，見表4。

表3 診斷性治療期及后續(xù)治療期的療效評價(例，%)

表4 治療前后呼吸道癥狀對A組患兒日間生活和夜間睡眠質(zhì)量的影響

2.4 用藥依從性、用藥滿意度及安全性評價 在診斷性治療期，98例患兒的總體用藥依從性為96.94%。在后續(xù)聯(lián)合治療期間，A組患兒總體用藥依從性為96.39%。納入研究的98例患兒對妥洛特羅貼劑的用藥滿意度均較好，僅有2名家長訴患兒有些抵觸。在使用妥洛特羅貼劑進(jìn)行診斷性治療及后續(xù)聯(lián)合治療期間，98例患兒中3例出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為3.06%。其中2例出現(xiàn)皮膚瘙癢，伴有局部紅疹；1例患兒出現(xiàn)心悸癥狀，且僅為一過性。3例患兒均未因不良反應(yīng)而停藥。

3 討論

CVA是我國兒童慢性咳嗽的首位病因，約占41.95%[1]。CVA與哮喘有相似的病理特點，均存在氣道慢性炎癥和氣道高反應(yīng)性[4-7]。雖然CVA患兒的氣道反應(yīng)性低于典型哮喘患兒，但卻顯著高于普通咳嗽患兒和健康兒童[8]，這也是其產(chǎn)生咳嗽癥狀的主要原因。一項對CVA患兒(平均5.7歲)進(jìn)行3年以上的隨訪研究顯示，54%的CVA患兒發(fā)展成為典型哮喘[9]。因此，早期診斷、早期干預(yù)是有效治療CVA、改善預(yù)后及防止發(fā)展成典型哮喘的根本途徑。兒童CVA的診斷相對困難，氣道反應(yīng)性增高是診斷CVA的重要條件，支氣管激發(fā)試驗陽性有助于診斷[10]，但是對于5歲以下及不能配合的患兒，其應(yīng)用價值有限。美國胸科醫(yī)師協(xié)會(ACCP)認(rèn)為，只有經(jīng)過特異性平喘治療后咳嗽癥狀緩解，才能診斷為兒童CVA，而支氣管激發(fā)試驗也可能存在假陽性[11]。目前，這種特異性的平喘、診斷性治療藥物主要包括吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)和支氣管擴(kuò)張劑，但是ICS診斷性治療有效也不能除外非哮喘性嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎(NAEB)，因此，支氣管擴(kuò)張劑診斷性治療有效是幫助確診兒童CVA的較佳方法。

β2受體激動劑是目前治療支氣管哮喘的一線藥物，可選擇性地作用于支氣管平滑肌細(xì)胞表面的β2腎上腺素能受體，借助核苷酸耦合蛋白，激活腺苷酸活化酶，將三磷酸腺苷轉(zhuǎn)變成3,5-環(huán)磷酸腺苷(cAMP)。后者引起細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶A的脫磷酸作用，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度下降，造成細(xì)胞內(nèi)粗細(xì)絲微細(xì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致肌節(jié)延長，使氣道平滑肌松弛，從而達(dá)到支氣管擴(kuò)張的目的。妥洛特羅雖然在藥理作用機制上屬于短效β2受體激動劑(SABA)，但是制成透皮吸收型貼劑后，利用其獨特的藥物結(jié)晶儲存系統(tǒng)，均衡持續(xù)地釋出有效治療劑量的藥物，并通過經(jīng)皮吸收系統(tǒng)控制血藥濃度，用藥后10～12 h達(dá)血藥濃度峰值，持續(xù)作用24 h，能有效避免口服制劑引起的血藥濃度的過度升高，因此，具有長效、預(yù)防“晨降”等特點[12]。已有研究表明，β2受體激動劑可用于兒童CVA的診斷性治療[13]。本研究顯示，妥洛特羅貼劑診斷性治療兒童CVA的敏感度為98.78%，特異度為87.50%。其中A組有2例最終診斷為感染后咳嗽的患兒被誤診為CVA，考慮與支原體感染后氣道反應(yīng)性增高有關(guān)。另外有1例CVA合并感染后咳嗽漏診，其原因可能是在研究期間發(fā)生支原體感染，未能及時應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素控制感染。因此，妥洛特羅貼劑可作為兒童CVA診斷性治療藥物。另外在診斷性治療陽性的病例中，平均起效時間為12.15 d，因此推薦臨床上對于疑似CVA的慢性咳嗽患兒，應(yīng)用妥洛特羅貼劑診斷性治療2周為宜，不可過早停藥導(dǎo)致漏診或誤診。

筆者之前的研究已經(jīng)證實妥洛特羅貼劑在治療兒童支氣管哮喘方面具有良好的臨床療效，特別對夜間癥狀改善情況較好，明顯優(yōu)于鹽酸丙卡特羅片[14]。國內(nèi)也有其他研究表明，對于CVA患兒，經(jīng)過2周的妥洛特羅貼劑治療，總有效率可達(dá)90.4%，而且不良反應(yīng)少見，具有良好的安全性[15]。本研究顯示，在最終診斷為CVA的患兒中，經(jīng)過1～2周的診斷性治療，總有效率可達(dá)84.15%，而47.56%患兒可得到臨床控制。另外有研究顯示，在CVA患兒痰液中，半胱氨酰白三烯水平比健康對照組明顯增高[16]。孟魯司特鈉是強效的選擇性白三烯D4受體拮抗劑，可以選擇性抑制氣道平滑肌中的白三烯活性，阻斷白三烯與受體結(jié)合，有效地預(yù)防和抑制了白三烯所致的血管通透性增高、氣道嗜酸性粒細(xì)胞浸潤及支氣管痙攣[17]。對支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素和抗變態(tài)反應(yīng)藥物治療不理想的CVA患兒，應(yīng)用孟魯司特鈉治療有一定療效。儲毅等[18]對100例CVA患兒進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，妥洛特羅貼劑聯(lián)合孟魯司特鈉治療組患兒在治療第7天時就已經(jīng)達(dá)到了臨床控制。另外，Katsunuma等[19]對64例哮喘患兒進(jìn)行隨機、開放、多中心研究發(fā)現(xiàn)，在長期使用白三烯受體拮抗劑治療的基礎(chǔ)上，短期持續(xù)加用妥洛特羅貼劑能更好地提高患兒日間和夜間的最大呼氣峰流速(PEF)，同時，具有減少哮喘急性發(fā)作、提高睡眠質(zhì)量的傾向。該研究提示，妥洛特羅貼劑對長期使用白三烯受體拮抗劑治療的哮喘患兒具有協(xié)同作用。本研究對妥洛特羅治療陽性組進(jìn)行了后續(xù)為期2周的聯(lián)合孟魯司特鈉治療，結(jié)果顯示，總有效率可達(dá)93.83%，而74.07%得到臨床控制，較診斷性治療期顯著上升。提示妥洛特羅貼劑與孟魯司特鈉在治療兒童CVA上具有協(xié)同作用，聯(lián)合治療可增強療效。本研究進(jìn)一步對呼吸道癥狀對患兒日間生活和夜間睡眠質(zhì)量的影響進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)二者較治療前均有明顯改善，與國內(nèi)其他報道一致?？紤]夜間睡眠質(zhì)量獲得改善主要是由于妥洛特羅貼劑睡前給藥有效預(yù)防了“晨降”的發(fā)生。

綜上所述，妥洛特羅貼劑可作為兒童CVA的診斷性治療藥物，診斷性治療時間以2周為宜。妥洛特羅貼劑聯(lián)合孟魯司特鈉在治療CVA上具有協(xié)同作用，可達(dá)到更好的療效，對夜間及晨起癥狀亦有較明顯改善。另外，妥洛特羅貼劑使用方便，依從性良好，不良反應(yīng)輕微，值得臨床推廣使用。

參考文獻(xiàn)：

[1] 中國兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比研究協(xié)作組，《中華兒科雜志》編輯部.中國兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比多中心研究[J].中華兒科雜志,2012,50(2):83-92.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組,《中華兒科雜志》編輯委員會.兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(試行)[J].中華兒科雜志,2008,46(2):104-107.

[3] Niimi A,Ohbayashi H,Sagara H,et al.Cough variant and cough-predominant asthma are major causes of persistent cough:a multicenter study in Japan[J].J Asthma,2013,50(9):932-937.

[4] 葉颯,嚴(yán)建平,王宏.咳嗽變異性哮喘患者誘導(dǎo)痰P物質(zhì)與氣道反應(yīng)性的關(guān)系研究[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2013,29(16):2605-2607.

[5] De Diego A,Martinez E,Perpina M,et al.Airway inflammation and cough sensitivity in cough-variant asthma[J].Allergy,2005,60(11):1407-1411.

[6] 熊寧,彭志群,吳金飛,等.蘇黃止咳膠囊治療咳嗽變異性哮喘的有效性研究[J].中國醫(yī)藥,2013,8(8):1071-1072.

[7] 武曉蘭,唐偉,王聰慧,等.咳嗽變異性哮喘患者Eotaxin的表達(dá)及其與肺功能的關(guān)系[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2013,29(2):199-201.

[8] Mochizuki H,Arakawa H,Tokuyama K,et al.Bronchial sensitivity and bronchial reactivity in children with cough variant asthma[J].CHEST Journal,2005,128(4):2427-2434.

[9] Todokoro M,Mochizuki H,Tokuyama K,et al.Childhood cough variant asthma and its relationship to classic asthma[J].Annals of Allergy,Asthma & Immunology,2003,90(6):652-659.

[10]Ohkura N,Fujimura M,Nakade Y,et al.Heightened cough response to bronchoconstriction in cough variant asthma[J].Respirology,2012,17(6):964-968.

[11]Irwin RS,Baumann MH,Bolser DC,et al.Diagnosis and management of cough executive summary ACCP evidence-based clinical practice guidelines[J].CHEST Journal,2006,129(suppl 1):1S-23S.

[12]Tamura G,Ichinose M,Fukuchi Y,et al.Transdermal tulobuterol patch,a long-acting β2-agonist[J].Allergol Int,2012,61(2):219-229.

[13]朱宏斌,張鳳仙.鹽酸丙卡特羅在兒童慢性咳嗽診斷性治療中的價值[J].兒科藥學(xué)雜志,2010,16(1):16-18.

[14]馮晶,尚云曉,舒林華,等.妥洛特羅貼劑治療兒童支氣管哮喘的療效及安全性研究[J].實用藥物與臨床,2011,14(3):206-208.

[15]魏兵,李奇玉,蔣靜,等.妥洛特羅貼劑治療咳嗽變異性哮喘的療效[J].實用兒科臨床雜志,2011,26(9):699-700,705.

[16]Birring SS,Parker D,Brightling CE,et al.Induced sputum inflammatory mediator concentrations in chronic cough[J].Am J Rrspir Crit Care Med,2004,169(1):15-19.

[17]劉心潔.氨溴特羅聯(lián)合孟魯司特鈉治療咳嗽變異性哮喘患兒的效果觀察[J].中國醫(yī)藥,2013,8(10):1449-1450.

[18]儲毅,林芊,霍婧,等.妥洛特羅貼劑治療咳嗽變異性哮喘的有效性和安全性研究[J].臨床兒科雜志,2012,30(2):183-186.

[19]Katsunuma T,Fujisawa T,Nagao M,et al.Effects of transdermal tulobuterol in pediatric asthma patients on long-term Leukotriene receptor antagonist therapy:results of a randomized,open-label,multicenter clinical trial in japanese children aged 4-12 years [J].Allergol Int,2013,62(1):37-43.