干擾素治療慢性病毒性肝炎引起甲狀腺功能異常的危險(xiǎn)因素分析

牟建立

0 引言

慢性病毒性肝炎是感染性疾病中常見多發(fā)的一種，主要為乙型肝炎和丙型肝炎，二者是造成肝細(xì)胞癌及肝硬化的主要原因[1]。目前，肝炎的治療藥物以干擾素(IFN)為主，其免疫調(diào)節(jié)和抗病毒效果較好，但不良反應(yīng)也較為明顯。研究表明，約有14%的患者因不良反應(yīng)而中斷治療，40%用藥需減量[2]。甲狀腺功能異常是因IFN治療而出現(xiàn)的各類不良反應(yīng)中最為常見的一種。本研究旨在探討慢性病毒性肝炎患者接受IFN治療后甲狀腺功能異常的臨床特征，并結(jié)合病毒及生化指標(biāo)對(duì)其危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年5月至2012年4月在我院治療的385例慢性乙型、丙型肝炎患者為研究對(duì)象，平均年齡(38.9±13.6)歲，男女比例為1.5∶1。患者慢性病毒性肝炎的臨床診斷、抗病毒治療相關(guān)適應(yīng)證均與中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì)共同修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》、《丙型肝炎防治指南》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)相符合[3-4]。本組患者接受IFN治療前既往半年內(nèi)均無免疫調(diào)節(jié)劑及抗病毒藥物治療史；均排除HCV、HBV、HIV重疊感染，遺傳性肝病，自身免疫性肝病及甲狀腺功能異常。入組的患者中，155例為慢性乙型肝炎，存在HBV明確感染家族史占51.5%，對(duì)其中86例患者實(shí)施HBV基因型檢測(cè)，C基因型患者57例，占66.3%；230例患者為慢性丙型肝炎，有明確輸血史患者占57.7%，接受HCV基因型檢測(cè)者為161例，其中基因Ⅰ型占72.0%。

1.2 IFN治療與臨床生化指標(biāo)的檢測(cè) 患者應(yīng)用派羅欣(聚乙二醇干擾素α-2α)皮下注射180 μg，隔日1次，治療共48周。丙型肝炎患者同時(shí)接受利巴韋林抗病毒治療。

分別在抗病毒治療前2周及治療過程中每4～12周對(duì)患者病毒載量、肝功能及血常規(guī)進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)對(duì)甲狀腺自身抗體以及甲狀腺功能指標(biāo)進(jìn)行觀察。若患者臨床甲功或甲狀腺血清學(xué)功能指標(biāo)異常應(yīng)定期檢測(cè)，每4周1次；甲狀腺功能相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)為游離甲狀腺素(FT4)、超敏促甲狀腺素(sTSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3),其參考值正常范圍：9.01～19.04 pmol/L、0.35～4.94 mU/L、0.62～6.49 pmol/L；甲狀腺抗體包括抗球蛋白抗體(TGAb)及過氧化酶抗體(TPOAb)，參考值范圍：<4.11 U/mL、<5.61 U/mL、<5.0 U/L。甲狀腺功能減退及亢進(jìn)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)由sTSH>4.94 mU/L或<0.35 mU/L來界定。參照干擾素誘導(dǎo)甲狀腺炎相關(guān)分類標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合甲狀腺抗體陽(yáng)性與否，將甲狀腺功能亢進(jìn)深化區(qū)分為破壞性甲狀腺炎及Graves??；減退類型則分為非自身免疫性功能減退及橋本甲狀腺炎[5]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理本組數(shù)據(jù)，組間率及均數(shù)比較分別采用χ2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)，通過Logistic回歸分析獲取獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并對(duì)其比值比進(jìn)行計(jì)算，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IFN致甲狀腺功能的異常率及臨床類型 本組患者接受IFN治療后，甲狀腺功能發(fā)生異常者共32例，占8.3%，包括甲狀腺功能減退與亢進(jìn)各16例，其中橋本甲狀腺炎10例、破壞性甲狀腺炎8例、Graves病8例及非自身免疫性甲狀腺功能減退6例。臨床癥狀較為顯著的甲狀腺功能異常患者10例，6例Graves病患者伴有消瘦、焦慮及心悸等臨床癥狀，無突眼、甲狀腺腫大等表現(xiàn)；4例橋本甲狀腺炎患者中，伴有性欲減退、畏寒、乏力、心動(dòng)過緩、腹脹等臨床表現(xiàn)。

2.2 IFN治療受甲狀腺功能異常癥狀的影響及病情轉(zhuǎn)歸 本組32例甲狀腺功能異?；颊咧?，接受內(nèi)分泌治療者9例，IFN停用者3例。6例Graves病患者給予抗甲狀腺藥物，停用IFN者2例；3例橋本甲狀腺炎患者給予甲狀腺素片治療，其中停用IFN者1例。甲狀腺功能出現(xiàn)異?；颊甙l(fā)生時(shí)間最早在治療第2個(gè)月，最遲則在結(jié)束治療后7個(gè)月，中位異常時(shí)間為治療過程中的第7個(gè)月；持續(xù)時(shí)間1～11個(gè)月不等，中位持續(xù)時(shí)間為4個(gè)月。治療結(jié)束后，進(jìn)行為期1年的隨訪，所有患者甲狀腺功能均恢復(fù)至正常。

2.3 IFN致甲狀腺功能異常的危險(xiǎn)因素分析 慢性病毒性肝炎經(jīng)IFN治療后，其中353例患者甲狀腺功能處于正常水平(91.7%)；32例甲狀腺功能發(fā)生異常(8.3%)。甲狀腺功能正常組基線及治療12、36及48周后，甲狀腺抗體陽(yáng)性率顯著低于異常組(P<0.05)。見表1。甲狀腺功能正常組基線TGAb及TPOAb水平顯著低于異常組(P<0.05)。見表2。

表1 干擾素治療中肝炎患者甲狀腺自身抗體陽(yáng)性率改變(例，%)

表2 兩組基線TGAb、TPOAb水平的變化情況(U/mL)

利用甲狀腺功能正常及異常患者之間的年齡、性別、肝炎病毒分型、病毒基因分型、臨床療效、基線甲狀腺自身抗體、甲狀腺激素指標(biāo)的比較，經(jīng)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，IFN治療造成甲狀腺功能發(fā)生異常的因素中，基線TPOAb (OR=2.742，95%CI[1.003，1.008])和性別(OR=3.656，95%CI[1.223，10.931])為慢性病毒性肝炎患者接受IFN治療后，甲狀腺功能發(fā)生異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討論

上世紀(jì)80年代，F(xiàn)entiman等在應(yīng)用IFN治療乳腺癌患者的過程中，對(duì)于甲狀腺類疾病與IFN之間的關(guān)系有一定認(rèn)識(shí)[6]。此后不斷出現(xiàn)相關(guān)報(bào)道，患者接受IFN治療后，甲狀腺疾病發(fā)病率較高[7]。據(jù)前瞻性調(diào)查表明，在丙型肝炎患者中至少40%的病例在接受IFN治療過程中出現(xiàn)甲狀腺自身抗體，其中病情進(jìn)展為甲狀腺臨床型疾病者約占15%[8]。同時(shí)，由于與IFN治療中不良反應(yīng)的常見癥狀相互重疊，與甲狀腺功能異常的相關(guān)診斷因?yàn)楦鞣N原因被推遲，最終造成嚴(yán)重并發(fā)癥。所以，應(yīng)用IFN治療時(shí)，應(yīng)充分認(rèn)識(shí)和掌握甲狀腺功能異常的臨床特征[9]，并給予針對(duì)性處理措施，這對(duì)于慢性病毒性肝炎的臨床治療中高應(yīng)答率的獲得具有積極意義。

甲狀腺炎分為非自身免疫性及自身免疫性兩種[10]，其發(fā)生機(jī)制可能為甲狀腺組織直接受到IFN作用及繼發(fā)性免疫介導(dǎo)影響。自身免疫性甲狀腺炎多受到自身抗體升高影響，以自身免疫性甲狀腺功能減退或亢進(jìn)為主要表現(xiàn)，這兩種表現(xiàn)分別對(duì)應(yīng)于橋本甲狀腺炎及Graves病，或甲狀腺僅僅生成自身抗體(Tab陽(yáng)性)而臨床則無任何癥狀[11-12]。在甲狀腺自身免疫性的各種形式中，最常見的一種即為臨床不伴有任何癥狀的甲狀腺抗體性，IFN可導(dǎo)致預(yù)存甲狀腺自身免疫性加重，或直接在IFN治療階段形成，從而顯著提高甲狀腺抗體水平。本研究發(fā)現(xiàn)，慢性病毒性肝炎患者經(jīng)IFN治療后，8.3%的患者甲狀腺功能發(fā)生異常，且異常組甲狀腺抗體陽(yáng)性率TGAb及TPOAb水平更高。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，甲狀腺抗體陽(yáng)性率也逐漸升高。此類患者大多處于甲狀腺炎的臨床前期，因而需要在各個(gè)階段對(duì)患者甲狀腺功能加以密切監(jiān)測(cè)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，TPOAb水平及性別為IFN導(dǎo)致甲狀腺功能異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。王麗旻等[13]研究也表明，α-干擾素治療慢性乙肝后，可并發(fā)甲狀腺功能減低，并且橋本甲狀腺炎為臨床表現(xiàn)的TPOAb陽(yáng)性為顯著危險(xiǎn)因素。本組3例患者有橋本甲狀腺炎，雖然部分可代以甲狀腺素進(jìn)行治療并可實(shí)現(xiàn)好轉(zhuǎn)，繼續(xù)接受IFN治療，但仍有患者因癥狀過于嚴(yán)重而被迫中斷治療。

綜上所述，在IFN影響下的慢性病毒性肝炎甲狀腺異常主要包括破壞性甲狀腺炎、Graves病、非自身免疫性甲狀腺功能減退及橋本甲狀腺炎，其中橋本甲狀腺炎及Graves病的癥狀較為明顯，患者可能需停止IFN治療或接受內(nèi)分泌治療。慢性病毒性肝炎患者在行IFN治療前后應(yīng)對(duì)甲狀腺自身抗體及功能指標(biāo)予以嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，特別是預(yù)存TPOAb抗體以及女性患者。

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