MMP-7在腫瘤中的研究進展

張平峰，蔡 軍，吳安濤

(南昌大學a.研究生院醫(yī)學部2011級；b.第一附屬醫(yī)院普外二科，南昌 330006）

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase,MMPs）是一類能夠降解所有細胞外基質(zhì)蛋白的蛋白酶，可來源于多種組織及細胞，如內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞及腦組織。MMPs均以酶原形式分泌，通過蛋白水解酶去除氨基末端而激活，在正常生理狀態(tài)下的pH值時具有活性，其催化機制依賴于鋅離子的催化結構，每一種MMPs至少可以降解基質(zhì)的一種成分，在胚胎發(fā)育、傷口愈合、血管再生等生理活動和心血管疾病、類風濕性關節(jié)炎及腫瘤等病理活動的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用［1］。根據(jù)結構和底物的特異性，MMP s可以分為5組：膠原酶、明膠、間質(zhì)溶解素、基質(zhì)溶解酶和膜 MMP s［2］。 MMPs具有特定的TIMP，可被TIMP及鰲合劑所抑制。目前，所發(fā)現(xiàn)的MMPs有30多個成員，其中MMP-7因促進癌細胞浸潤和血管生成、參與腫瘤基底膜和細胞外基質(zhì)（ECM）的降解，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起到重要的作用。本文就MMP-7在腫瘤中的研究作一綜述。

1 MMP-7概述

MMP-7又稱基質(zhì)溶解素，是一種分泌型蛋白，人 MMP-7基因定位于 11q21～q22，其 cDNA長1 094 bp，編碼267個氨基酸。 MMP-7在MMPs家族中分子質(zhì)量最小，酶原形式分子質(zhì)量為28 ku，被激活后產(chǎn)生分子質(zhì)量為19 ku的活性酶形式，主要在上皮來源的細胞中表達，以酶原形式分泌。MMP-7保留了4個MMPs特征區(qū)域，缺乏C末端的血紅素結合蛋白同源區(qū)域，受MMP抑制劑的負調(diào)節(jié)較小，激活后參與降解細胞外基質(zhì)和基底膜的大部分組成成分，因此MMP-7具有強大的基質(zhì)降解活性和廣泛的底物特異性。有研究［3］表明，MMP-7裂解的膜蛋白包括整合素β4、腫瘤壞死因子α、多配體蛋白聚糖-1及E-鈣黏蛋白等。MMP-7可表達于多種組織的病理和生理過程中，但主要表達于某些腫瘤細胞或腫瘤浸潤邊緣的間質(zhì)中。

2 MMP-7基因促進腫瘤進展的機制

2.1 促進腫瘤細胞生長

MMP家族多數(shù)成員能將生物學上活躍的生長因子從他們的膜結合部位解離下來，增加其活性促進腫瘤細胞增殖。MMP-7通過與胰島素樣生長因子結合蛋白 3（IGFBP-3）的作用，降解 IGFBP-3，從而使胰島素樣生長因子1（IGF-l）發(fā)揮抗細胞凋亡和促進細胞有絲分裂的作用［4］。MMP-7還能降解細胞膜上的Fas配體，抑制Fas介導的細胞凋亡，促進腫瘤的生長［5］。

2.2 促進腫瘤細胞侵襲和轉移

MMP-7具有廣泛的底物特異性，通過蛋白水解裂解細胞外基質(zhì)和基底膜的蛋白質(zhì)，如纖連蛋白、IV型膠原、層粘連蛋白、彈性蛋白、巢蛋白、骨橋蛋白及軟骨蛋白聚糖聚集體，促進癌細胞的侵襲和轉移［6］。

2.3 促進腫瘤血管的生成

血管發(fā)生是指在原有血管基礎上出現(xiàn)新的血管，廣泛重建后形成復雜的血管網(wǎng)絡的過程。腫瘤的成長和侵入周圍組織中，總是伴隨著其周圍血管的發(fā)生。MMPs在鄰近腫瘤細胞的血管內(nèi)皮細胞內(nèi)表達，提示它們可能參與了腫瘤的血管成長進程。MMP-7已被證明在體外以劑量依賴的方式，加速在人臍靜脈內(nèi)皮細胞的增殖［7］。 另有研究［8］表明，MMP-7和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在腫瘤細胞的血管內(nèi)皮細胞中協(xié)同表達,VEGF改變了內(nèi)皮細胞的活化形式,增強了MMP-7的釋放,加快了基底膜的降解和內(nèi)皮細胞的遷移。這些研究結果表明，至少在部分通過對血管內(nèi)皮細胞的增殖行動中，MMPs直接促進了血管新生。

2.4 其他機制

MMP-7激活其他MMP s，如前MMP-2和前MMP-9，來促進腫瘤的細胞生長和浸潤。

3 MMP-7基因在不同腫瘤中的表達與腫瘤發(fā)生機制的研究

MMP-7基因在惡性腫瘤中呈高表達。最近的研究表明，包括卵巢癌、結腸直腸癌及膽管癌等癌癥患者的血清中MMP-7可被檢測到［9-11］。

3.1 MMP-7與消化系統(tǒng)腫瘤

MMP-7在食管癌中呈高表達，并且在中晚期食管癌MMP-7的表達量明顯高于早期食管癌［12-13］。MMP-7在胃癌組織中的陽性表達率為68.8%［14］；表達部位主要在深部的癌巢，尤其在浸潤的前方；MMP-7在浸潤前沿的表達更能準確地代表腫瘤的浸潤活性,表達水平隨浸潤深度增加而增加，其表達增高可促進胃癌的進展［15］。因此，分析MMP-7在胃癌中的表達為胃癌治療提供了一個新的靶位，人工合成的MMP抑制物是可能的治療選擇，為使用廣譜或選擇性的MMP抑制物治療奠定了基礎。Koskensalo等［16］報道，545例結直腸癌患者術后標本行免疫組織化學染色，MMP-7表達陽性率為62.8%，其中有105例（19.3%）標本MMP-7陽性呈高表達；術后5年隨訪期間，高MMP-7陽性與預后不良相關。MMP-7在原發(fā)性肝細胞性肝癌(HCC)組織中的表達明顯高于正常肝組織中的表達，MMP-7的表達一定程度上反映了HCC侵襲性的強弱［17］。有學者對梗阻性黃疸患者行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影 （ERCP）或膽道手術治療前空腹收集血清樣本，其中44例被確診為膽管癌，均測定血清CEA、CA19-9、MMP-7和MMP-9，但只有血清MMP-7水平顯著高于良性膽道疾病者［11］。筆者認為，在膽管癌的診斷中，血清MMP-7可能是一個有價值的診斷標志物。MMP-7在胰腺癌組織中的表達陽性率為63.8%，而在正常胰 腺 組 織 中 呈 陰 性［18］。 有 研 究［19-20］認 為 ， 間 皮 素（MSLN）、癌癥 antigen125/mucin16（CA125/MUC16）及過度再生基因家族成員4（REG4）對胰腺癌細胞侵襲和轉移的作用是通過MMP-7的激活機制產(chǎn)生的；而在胰腺癌細胞的侵襲作用中MMP-7與表皮生長因子受體介導的MEK-ERK信號轉導通路的激活形成了一個正反饋循環(huán)［21］。

3.2 MMP-7與泌尿系統(tǒng)腫瘤

MMP-7在腎細胞癌組織中表達的陽性率為55.1%，而癌旁正常腎組織中基本無表達，認為MMP-7在腎細胞癌中的高表達與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切的關系［22］。

3.3 MMP-7與生殖系統(tǒng)和乳腺腫瘤

MMP-7在前列腺癌中過表達。Lynch等［23］用小鼠開發(fā)了模擬人類轉移性前列腺癌成骨與溶骨性改變的動物模型，MMP-7缺失的小鼠表現(xiàn)出降低前列腺腫瘤引起的骨溶解和減少破骨細胞分化因子（RANKL）形成可溶性形式。這些研究表明，MMP-7通過增溶的RANKL促進前列腺癌引起的骨溶解。在治療前列腺癌引起的溶骨中，抑制MMP-7將可能有治療效果。有研究［24］表明，MMP-7在卵巢癌組織中高表達，并且卵巢癌患者血清MMP-7水平明顯高于健康對照組，術后MMP-7的水平低于術前水平，認為MMP-7可能成為惡性卵巢腫瘤疾病活動的一個有用的血清標記物。有研究［25］表明，MMP-7在乳腺癌中表達增加，其在侵入性乳腺癌細胞中表達陽性率為54.2%，在侵入性乳腺癌的腫瘤基質(zhì)細胞中的陽性表達率為47.5%，表達部位均位于細胞質(zhì)，且MMP-7在乳腺癌中的高表達與預后有關。

3.4 MMP-7與肺癌腫瘤

文獻［26］表明，MMP-7在肺癌組織中高表達，肺癌患者外周血血漿中的MMP-7蛋白濃度明顯高于正常人外周血血漿中的MMP-7蛋白濃度，可以作為輔助肺癌診斷的一種腫瘤標志物。

4 針對MMP-7的抑制劑與研究

由于認識到MMP在腫瘤侵襲、轉移中起著重要的作用,因此，對MMP抑制劑的研究開發(fā)倍受重視。一類是內(nèi)源性抑制劑——組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs），是機體內(nèi)存在的天然大分子蛋白質(zhì)，目前發(fā)現(xiàn) 4種 TIMPs，其中 TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3分別與 MMP-9、MMP-2、MMP-7 特異地結合，抑制其活性。另一類早在20世紀80年代初開始發(fā)展合成的MMPs抑制劑（MMPI），第一代 MMPI是以batimastat為代表藥物，它是廣譜MMPI，是非選擇性抑制劑，它不適用于作為抗腫瘤細胞轉移的藥物來長期應用；第二代MMPI，其代表藥物有madmastat和CGs27023A,也是非選擇性抑制劑；第三代抑制劑以 BAY129566、Rs 130830、S3304 及AG-3433 為代表，它們具有較弱的選擇性。除了以上幾種典型的藥物之外，研究者也在研究羥肟酸磺酰胺和N-羥基磺酰胺兩大類新化合物。有學者認為，惡性疾病的患者能生成MMP-7的特異性細胞毒性T淋巴細胞（CTL），可以識別初級自體腫瘤細胞［27］。

隨著基礎研究的不斷深入，MMP-7抑制劑將獲得更加廣泛深入的研究和應用。

［1］ Visse R,Nagase H.M atrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases:structure,function,and biochemistry［J］.Circ Res,2003,92（8）:827-839.

［2］ Decock J,Paridaens R,Ye S.Genetic polymorphisms of matrix metalloproteinases in lung,breast and colorectal cancer［J］.Clin Genet,2008,73（3）:197-211.

［3］ Tsunezumi J,Higashi S,Miyazaki K.Matrilysin（MMP-7）cleaves C-type lectin domain family 3 member A（CLEC3A） on tumor cell surface and modulates its cell adhesion activity［J］.JCellBiochem,2009,106（4）:693-702.

［4］ 韓勇，壽成超.影響 5－F u 療效的研究進展［J］.中國腫瘤臨床，2010,37（21）:1255-1259.

［5］ A lmendro V,Ametuer E,Garcia Recio S.The role of MMP7 and its cross-talk with the FAs/FAsL system during the acquisition of chemoresistance to oxaliplatin ［J］.E pub,2009,4（3）:e4728.

［6］ Yokoyama Y,Grunebach F,Schmidt SM.Matrilysin （MMP-7） is a novel broadly expressed tumor antigen recognized by antigen-specific T cells［J］.Clin Cancer Res,2008,14（17）:5503-5511.

［7］ Huo N,Ichikawa Y,Kamiyama M,et al.MMP-7 （matrilysin）accelerated growth of human umbilical vein endothelial cells［J］.Cancer Lett,2002,177（1）:95－100.

［8］ Hofmann U B,Westphal JR,Van Muijen G N,et al.Matrix metalloproteinases in humanmelanoma［J］.J Invest Dermatol，2000,115（3）：337-344.

［9］ Palmer C,Duan X,Hawley S,et al.Systematic evaluation of candidate bloodmarkers for detecting ovarian cancer［J］.PLoSOne，2008,3（7）:e2633.

［10］ Maurel J,Nadal C,Garcia Albeniz X,et al.Serum matrix metalloproteinase 7 levels identifies poor prognosis advanced colorectal cancer patients［J］.Int JCancer，2007,121（5）:1066-1071.

［11］ Leelawat K,Sakchinabut S,Narong S,et al.Detection of serum MMP-7 and MMP-9 in cholangiocarcinoma patients:evaluation of diagnostic accuracy［J］.BMC Gastroenterol，2009,9:30.

［12］ 繆文強,李惠武,王洪江等.MMP-7、MMP-2在新疆維吾爾族食管癌中的表達及其相關性研究［J］.新疆醫(yī)科大學學報，2009,32（12）:1674-1676.

［13］ 張翠萍,薛會光,武軍等.食管癌MMP基因高表達與臨床病理特征的關系［J］.世界華人消化雜志，2006,14（12）：1214-1218.

［14］ 胡忠東，鐘美佐，周慧俊.MMP-7和survivin在胃癌組織中的表達及意義［J］.腫瘤防治研究，2012，39（11）：1349-1352.

［15］ 焦春宇,黃信孚,李吉友等.基質(zhì)蛋白酶-7（MMP-7）在胃癌中的表達意義［J］.中國腫瘤臨床，2003,30（9）：662-664.

［16］ Koskensalo S,Louhimo J,Nordling S,et al.MMP-7 as a prognostic marker in colorectal cancer［J］.Tumour Biol，2011,32（2）:259-264.

［17］ 康凱夫,張鑫,陳小伍，等.MMP-7和PTEN蛋白在原發(fā)性肝細胞性肝癌中的表達及其意義［J］.腫瘤防治研究，2010,37（6）：652-655.

［18］ Li Y J,Wei Z M,Meng Y X,et al.Beta-catenin upregulates the expression of cyclinD1,c-myc and MMP-7 in human pancreatic cancer:relationships with carcinogenesisand metastasis［J］.World J G astroenterol，2005,11（14）:2117-2123.

［19］ Chen SH,HungW C,Wang P,et al.Mesothel in binding to CA125/MUC16 promotes pancreatic cancer cellmotility and invasion via MMP-7 activation［J］.Sci Rep,2013,3:1870.

［20］ He X,Jiang X T,Ma Y Y,et al.REG4 contributes to the invasiveness of pancreatic cancer by upregulating MMP-7 and MMP-9［J］.Cancer Sci,2012,103（12）:2082-2091.

［21］ Tan X,Egami H,Abe M,et al.Involvement of MMP-7 in invasion of pancreatic cancer cells through activation of the EGFR mediated MEK-ERK signal transduction pathway［J］.JClin Pathol，2005,58（12）：1242-1248.

［22］ 張冠軍,梁華,王春寶，等.NDRG-1及MMP-7在腎細胞癌中的表達及意義［J］.腫瘤防治研究，2012,39（1）：54-58.

［23］ Lynch C,Hikosaka A,Acuff H B,et al.MMP-7 prom－otes prostate cancer-induced osteolysis via the solubilization of RANKL［J］.Cancer Cell，2005,7（5）:485–496.

［24］ Acar A,Onan A,Coskun U,et al.Clinical significance of serum MMP-2 and MMP-7 in patients with ovarian cancer［J］ .Medical oncology，2008,25（3）:279-283.

［25］ Mylona E,Kapranou A,Mavrommatis J,et al.The multifunctional role of the immunohistochemical expression of MMP-7 in invasive breast cancer［J］.APMIS，2005,113（4）:246-255.

［26］ 孫小亮,肖汀,楊磊，等.MMP-7蛋白在肺癌患者和正常人外周血中的表達水平及臨床意義［J］.中國肺癌雜志,2012，15（12）：725-729.

［27］ Tsunezumi J,Higashi S,Miyazaki K.Matrilysin （MMP-7）cleaves C-type lectin domain family 3 member A（CLEC3A） on tumor cell surface and modulates its cell adhesion activity［J］.JCell Biochem，2009,106（4）:693-702.