胃腺癌與淋巴瘤形成的碰撞瘤伴胃腸道間質(zhì)瘤臨床及病理觀察

鄒宗楷，蘇海燕，沈洪武，鄭舒靜，黃智勇

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院病理科，福建 漳州 363000）

碰撞瘤（collision tumor）是不同組織起源的兩種或兩種以上腫瘤同時(shí)出現(xiàn)在同一部位，彼此貼近或相互穿插形成的一種惡性腫瘤類型。腺癌是胃腸道常見腫瘤之一，原發(fā)性淋巴瘤也不少見，但兩者形成碰撞瘤較為少見，而伴胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）在中文文獻(xiàn)未見相關(guān)報(bào)道，經(jīng)外文醫(yī)學(xué)信息資源文獻(xiàn)檢索，英文文獻(xiàn)僅報(bào)道2篇［1-2］。本文對(duì)1例胃腺癌與淋巴瘤伴GIST的碰撞瘤的臨床表現(xiàn)、病理組織學(xué)類型和免疫組織化學(xué)表型特點(diǎn)進(jìn)行回顧性分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以探討此類碰撞瘤的診斷與治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

患者，男，83歲，因吞咽困難1個(gè)月于2013年8月23日入福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院。平素身體狀況尚可，近10年有高血壓史。血清CEA和CA199升高。胃鏡示賁門下胃底黏膜增厚、隆起僵硬。病理示低分化腺癌。行全胃切除術(shù)，術(shù)中見賁門食管下段息肉樣腫塊，大小3 cm×3 cm×2 cm,浸潤(rùn)漿膜層，累及食管下段，胃周淋巴結(jié)腫大；胃底前壁肌間結(jié)節(jié)0.5 cm，界尚清；肝脾、腹腔無異常，盆腔及腹膜后未及腫大淋巴結(jié)。

1.2 病理及免疫組織化學(xué)檢測(cè)

全胃手術(shù)切除標(biāo)本，4%中性甲醛固定，腫瘤廣泛取材，常規(guī)HE切片染色，免疫組織化學(xué)SP兩步法。 所用抗體 CK（AE1/AE3）、CEA、CgA、Syn、LCA、CD20、bcl-2、CD10、MUM-1、bcl-6、CD2、CD3、CD34、CD117、DOG-1和Ki-67，購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。

2 結(jié)果

2.1 巨檢

全胃標(biāo)本，小彎長(zhǎng)約19 cm，大彎長(zhǎng)約28 cm，距上切約3.5 cm處見一息肉狀腫物大小約3 cm×3 cm×2 cm，黏膜上皮部分脫落、糜爛形成，切面灰黃質(zhì)硬，浸潤(rùn)全層，累及食管下段（封四圖1A），胃周圍淋巴結(jié)腫大，直徑0.5～1.0 cm，共35枚。胃底前壁漿膜面下肌間結(jié)節(jié)0.5 cm，界尚清，無包膜。

2.2 鏡檢

腫瘤由3種不同成分構(gòu)成。腺癌與淋巴瘤界限清楚，各自彌漫性生長(zhǎng)，主要成分為中低分化管狀腺癌，約占腫瘤總體積的80%，與黏膜上皮移行，浸潤(rùn)漿膜層。次要成分為彌漫性大B細(xì)胞性淋巴瘤成分，約占20%，呈灶片狀浸潤(rùn)于黏膜下層和淺肌層，由中到大異型淋巴樣細(xì)胞組成，類似中心母細(xì)胞或免疫母細(xì)胞，核相當(dāng)于正常淋巴細(xì)胞的2倍以上，空泡狀或扭曲狀，核仁明顯，核分裂像易見，其間可見反應(yīng)性小T淋巴細(xì)胞，未見淋巴上皮病變。腺癌與淋巴瘤相互靠近，呈巢狀或灶狀浸潤(rùn)，相互穿插，但界限分明，彼此不延續(xù)，各自獨(dú)立彌漫性生長(zhǎng)（封四圖1B）。胃壁肌間孤立結(jié)節(jié)為GIST（封四圖1C）。35枚胃周淋巴結(jié)中17枚見癌轉(zhuǎn)移，均未見淋巴瘤累及。

2.3 免疫組織化學(xué)

腺癌區(qū)域 CK （AE1/AE3）（封四圖 1D）、CEA（+），淋巴瘤（－）。淋巴瘤 LCA、CD20（封四圖 1E）和bcl-2 強(qiáng) （+），CD10、MUM-1、bcl-6 （－） ，CD2、CD3（－）， 而反應(yīng)性小 T淋巴細(xì)胞 （+）。GIST CD34、CD117（封四圖 1F）、DOG-1（+）。

腫瘤細(xì)胞Ki-67增殖指數(shù)：腺癌為50%，淋巴瘤為85%，GIST為1%。病理診斷：胃管狀腺癌與淋巴瘤碰撞瘤，伴GIST，中低分化腺癌為主要成分，彌漫性大B細(xì)胞性淋巴瘤為次要成分，GIST為極低惡性，胃周淋巴結(jié)見癌轉(zhuǎn)移，未見淋巴瘤累及。

3 討論

碰撞瘤又稱邂逅性腫瘤，1864年，Virchow首先對(duì)該瘤進(jìn)行了命名。 它是發(fā)生于同一器官同一部位或相鄰器官交界處的兩種或兩種以上不同組織起源的腫瘤成分相互毗鄰、相互碰撞，可相互浸潤(rùn)但無移行性改變及過渡現(xiàn)象的腫瘤［3］

碰撞瘤不同于結(jié)合瘤和合成瘤，該腫瘤的診斷應(yīng)滿足以下要點(diǎn)［3］:1）同一部位形成同一腫瘤，其內(nèi)多種成分獨(dú)立存在，位置靠近，可有部分混合，但無移行過渡改變。2）多種成分的病理組織學(xué)類型不同，均為獨(dú)立起源。3）腫瘤成分排除轉(zhuǎn)移性。

碰撞瘤的發(fā)生機(jī)制尚無定論，有以下幾種推測(cè)［4］:可能是偶然并發(fā)，即兩種原發(fā)性腫瘤機(jī)遇性同時(shí)發(fā)生并相互毗鄰;或可能源于在致癌因素刺激下，胚胎多能干細(xì)胞向不同的方向分化，表現(xiàn)出不同的組織學(xué)類型;或由于第一種腫瘤改變了局部微環(huán)境，促進(jìn)第二種原發(fā)性腫瘤的發(fā)生或轉(zhuǎn)移性腫瘤的種植。提示腫瘤的多原發(fā)性和腫瘤發(fā)生過程互為因果。鑒別診斷需注意:1）癌肉瘤，在同一腫瘤內(nèi)癌及肉瘤組織錯(cuò)綜移行，混和并存。2）多原發(fā)癌又稱重復(fù)癌［5］，指機(jī)體同時(shí)或相繼發(fā)生兩個(gè)或兩個(gè)以上彼此無關(guān)系的癌腫。3）混合癌，在同一原發(fā)性癌腫內(nèi)出現(xiàn)兩種或兩種以上不同細(xì)胞類型癌的混合存在。

碰撞瘤的發(fā)病年齡一般較大，男性較多見，可發(fā)生于食管、胃、肺、子宮、腎、直腸、腦及睪丸等［6］。消化道碰撞瘤較為少見，可以是腺癌與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、腺癌與 GIST［7］或腺癌與惡性淋巴瘤的碰撞［8-9］。胃的碰撞瘤可能存在共同的致瘤因素，如基因突變、幽門 螺 旋桿 菌 、EB 病 毒 感 染［8，10］、放 射 線 暴 露等，但尚無明確的試驗(yàn)加以證實(shí)［11］。胃的淋巴瘤主要為MALT型淋巴瘤，主要由大轉(zhuǎn)化異型淋巴細(xì)胞組成者稱為彌漫性大B細(xì)胞性淋巴瘤（DLBCL）,可以伴有或不伴有MALT型淋巴瘤的區(qū)域［12］。發(fā)生在胃的DLBCL，常常形成明顯腫塊，伴有胃壁增厚和潰瘍。分子病理檢查GIST常有kit及PDGFRA基因突變，引起酪氨酸激酶持續(xù)活化、細(xì)胞增殖分化凋亡失控，從而形成腫瘤。胃腺癌與淋巴瘤形成的碰撞瘤十分少見［13］，伴有GIST更是罕見。

本例患者為高齡男性，身體狀況尚可。術(shù)前、術(shù)中相關(guān)檢查未見其他部位腫瘤。肉眼觀察腫瘤呈彌漫浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，侵及胃壁全層，胃壁隆起、僵硬，導(dǎo)致吞咽困難。鏡下中低分化管狀腺癌與DLBCL成分彼此互相靠近，互相穿插，獨(dú)立存在，腫瘤交界處被增生的纖維結(jié)締組織所分隔或見腺癌組織向淋巴瘤組織內(nèi)浸潤(rùn)，形成所謂“碰撞”，腫瘤的惡性程度決定其浸潤(rùn)生長(zhǎng)的能力。GIST為孤立胃壁病灶。

Agaimy等［14］于2006年綜述性報(bào)道4 813例GIST患者中有486例發(fā)現(xiàn)合并其他腫瘤，其中尤以胃的GIST合并其他腫瘤為主，占總數(shù)的60%。GIST合并的多源性腫瘤中［15］，胃腸癌 228 例（47%），淋巴瘤/白血病36例（7%）。GIST由腫瘤部位、腫瘤直徑、核分裂像數(shù)、以及腫瘤是否合并其他高危因素，分為高危、中危、低危、極低危四種惡性危險(xiǎn)度分級(jí)［16］。 GIST中，胃的GIST多以小GIST（直徑≤5 cm）存在，術(shù)前活檢往往無法取到病理組織，多數(shù)病例是在胃癌根治術(shù)中發(fā)現(xiàn)的，表現(xiàn)惰性生物學(xué)行為，特別是在胃癌合并胃間質(zhì)瘤中更明顯。此類碰撞瘤，GIST生物學(xué)行為可能受癌性腫瘤抑制，胃腸癌手術(shù)目標(biāo)為根治性切除，合并的GIST腫瘤則應(yīng)行完整切除，不能殘留。原因如下［17］：殘存GIST可能會(huì)失去抑制，加速生長(zhǎng)；殘存GIST將來有可能導(dǎo)致胃腸梗阻、破裂出血等癥狀；殘存的GIST會(huì)影響胃腸癌術(shù)后是否轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的評(píng)估。伊馬替尼作為GIST治療的一線用藥，對(duì)于中、高惡性危險(xiǎn)度分級(jí)原發(fā)GIST以及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移進(jìn)展期GIST，可以延長(zhǎng)總生存期［18］。

碰撞瘤組成成分的比例等因素也可影響診斷，為避免漏診，應(yīng)多取材，必要時(shí)全部取材。胃碰撞瘤的總體治療原則與單一癌相同，以首選手術(shù)治療為主，輔以放、化療及免疫治療等多學(xué)科、個(gè)體化的綜合治療，預(yù)后取決于腫瘤成分、分化程度、臨床分期及生物學(xué)表現(xiàn)。本例為高齡患者，術(shù)前胃鏡僅活檢到腺癌成分，術(shù)后病理檢查以腺癌成分為主，伴有淋巴結(jié)的癌轉(zhuǎn)移，生存率主要與腺癌相關(guān)。預(yù)后資料尚需積累，其遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀察。

總之，碰撞瘤是一種不多見的腫瘤類型，臨床表現(xiàn)無特殊，術(shù)前診斷較為困難，手術(shù)標(biāo)本應(yīng)充分取材、免疫組織化學(xué)染色甚至分子病理檢查才能明確診斷。發(fā)生于消化道的碰撞瘤十分少見，胃腺癌與淋巴瘤的碰撞瘤伴GIST，則更加罕見。臨床需要提高對(duì)此類腫瘤的認(rèn)識(shí)，并根據(jù)其不同成分選擇合適的治療方案。

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