阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征致認知功能障礙研究進展

梁小梅 王紅陽

(河北聯(lián)合大學附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科 河北唐山 063000)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea－h(huán)yperpnoea syndrome，OSAHS)是臨床上常見的一種變態(tài)睡眠，在中老年人群中的發(fā)病率平穩(wěn)增加。以AHI＞5為界，OSAHS在中國的發(fā)病率為20.4%[1]。OSAHS與神經(jīng)系統(tǒng)疾病關系密切，一方面OSAHS是導致日間嗜睡，認知功能障礙的重要原因之一，可能是癡呆癥的病因[2];另一方面，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦卒中等，并發(fā)OSAHS的概率很高。

1 OSAHS患者的認知功能障礙及機制

OSAHS患者存在的認知障礙，主要表現(xiàn)在一般智力、注意、集中、記憶(包括片段的、程序的)、警覺、執(zhí)行功能等方面。記憶損害常是OSAHS患者神經(jīng)系統(tǒng)損害的主要癥狀之一，其病理生理機制目前尚不完全明確。近年來多數(shù)的學者認為OSAHS患者夜間反復發(fā)生的低氧血癥、高碳酸血癥、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂及白天嗜睡可能是導致患者認知功能損害，特別是學習記憶功能下降的原因[3]。Findley等研究發(fā)現(xiàn)，有低氧血癥的OSAHS患者和沒有低氧血癥的OSAHS相比，認知功能損害更為明顯，其損傷程度與患者夜間血氧飽和度和白天氧分壓有著明顯關系[4]。OSAHS的特征是慢性間歇性缺氧，這種缺氧再復氧的方式類似于缺血再灌注過程中的病理生理變化，產(chǎn)生了大量的活性氧，引起了集體的氧化應激反應。中樞神經(jīng)組織對自由基損傷很敏感，易導致腦損傷及神經(jīng)細胞的凋亡，最終引起了認知功能的損害[5]。

2 大腦海馬和認知功能的關系

目前海馬已是公認的與空間學習記憶密切相關的大腦區(qū)域。神經(jīng)影像學的觀察也證實了OSAHS患者海馬萎縮，而且發(fā)現(xiàn)海馬的體積與記憶功能的改變存在線性正相關，提示海馬對低氧敏感性較高，在OSAHS患者中容易受累。低氧對神經(jīng)系統(tǒng)特別是對海馬的損害是導致認知障礙的重要因素。核磁共振觀察OSAHS患者的海馬區(qū)，發(fā)現(xiàn)反復低氧的過程中海馬的肌酸代謝水平增加[6]，與缺血預適應相似，提示海馬對低氧的敏感性較高，在OSAHS患者中易受累。有關研究表明，海馬系統(tǒng)完好，大鼠可以精確地完成空間迷宮實驗，海馬受損，空間學習能力必受到影響[7，8]。

3 賴氨酸氧化酶(Lysyl Oxidase，LOX)

LOX是銅依賴的細胞外基質(zhì)胺氧化酶，促進細胞外基質(zhì)中膠原和彈性蛋白的共價交聯(lián)作用，從而維持細胞外基質(zhì)完整性和穩(wěn)定性。神經(jīng)中樞系統(tǒng)中，LOX主要在血管壁、皮質(zhì)區(qū)錐體細胞周圍、脈絡叢、室管膜及室管膜下層。分泌LOX的細胞目前尚不明確，可能有遷移到損害區(qū)域的細胞分泌，具有空間性。也有報道纖維源性細胞，如纖維母細胞及平滑肌細胞能分泌LOX[9]。LOX被認為是促進多種疾病發(fā)展的一個重要微環(huán)境因子，包括組織纖維化及癌癥[10]。Dbra F.Higgins等建立了單側(cè)輸尿管堵塞的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)HIF－1通過上調(diào)LOX基因水平，促進了腎纖維化的發(fā)展;而HIF－1水平的小鼠經(jīng)BAPN(LOX的抑制劑)干預后纖維母細胞特殊蛋白(FSP－1)水平和對照組相比降低[11]。目前對LOX研究，多集中在心血管障礙，腫瘤的生長轉(zhuǎn)移，腦外傷及肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥方面[12]，低氧致神經(jīng)系統(tǒng)病變尚未見相關的報道。Micha M.M.等對血管性癡呆患者的腦標本進行了研究，發(fā)現(xiàn)AD和HCHWA－D中LOX和腦淀粉血管病(CAA)及典型，分散的老年斑(SPs)中的Aβ相關，另外LOX出現(xiàn)在和這些損傷有關的反應的星形膠質(zhì)細胞(Astrocyto，AS)內(nèi)[13]。LOX可能通過調(diào)節(jié)ECM增加對Aβ沉淀的形成，尤其在CAA中至關重要。另外，有實驗報道了反應性AS內(nèi)LOX的存在和典型的AD，HCHWA－D大腦損傷部位有關，這說明了LOX在反應性AS遷移至損傷區(qū)中起了重要的作用[14]。長期活性LOX可使反應性的AS增加并聚集至腦損傷區(qū)，引起神經(jīng)元細胞的損傷。

4 星形膠質(zhì)細胞(Astrocyto，AS)

AS是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中數(shù)量最多的一種細胞，為主要的膠質(zhì)細胞，幾乎具有了膠質(zhì)細胞的所有功能。膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)是免疫組化能檢測AS的特異性標記物。AS在病理條件會被激活，激活的星形膠質(zhì)細胞能產(chǎn)生和釋放多種神經(jīng)遞質(zhì)、營養(yǎng)因子和毒性代謝產(chǎn)物，全面影響神經(jīng)元的興奮性，參與神經(jīng)疾病的發(fā)病過程?；罨男切文z質(zhì)細胞對神經(jīng)細胞有毒性或者保護的雙重作用。研究證明，反應性AS活化后產(chǎn)生炎性蛋白，促使可溶的Aβ轉(zhuǎn)化為不可溶的絲狀具神經(jīng)毒性的沉淀[13，15]。增生的AS在腦內(nèi)占據(jù)過多的空間，可能干擾神經(jīng)元之間、神經(jīng)元與AS之間的正常聯(lián)系，同時血腦屏障也可能受到干擾而出現(xiàn)滲漏。另一方面，AS能分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，包括膠質(zhì)源性(GDNF)和腦源性(BDNF)能兩類，支持神經(jīng)元存活和促進突觸生長。但在低氧缺血性腦損傷中，AS異?；钴S，其作用遠超出對神經(jīng)元的營養(yǎng)支持和清除變性壞死組織的范圍[16]。出現(xiàn)反應性AS后會發(fā)生明顯的細胞死亡，而垂死的AS會殺死鄰近的神經(jīng)元。

5 OSAHS的治療及預后

目前對于OSHAS的治療尚無有效的治療方案。持續(xù)正壓通氣(CPAP)是治療OSAHS的首要治療，Staats等[17]研究發(fā)現(xiàn)，接受CPAP治療的患者與對照組之間腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的分泌水平?jīng)]有顯著差異，而BDNF是參與認知、記憶的重要神經(jīng)營養(yǎng)因子，提示缺氧不是OSAHS患者認知障礙的單一因素，由此推斷僅CPAP治療不能解決OSAHS患者所有的問題?？谇怀C治器治療適用于單純鼾癥及輕度的OSAHS患者(5＜AHI≤20)，特別是有下頜后縮者。在輕度到中度OSAHS患者，其療效已得到充分肯定。Beebe DW[18]等分析了接受口腔矯治器治療后的20例OSAHS患者，18例患者AHI指數(shù)降低50%以上，客觀有效率為90%，在一定程度上減輕了OSAHS患者的認知障礙。以擴大氣道通徑為目的的治療，如懸雍垂咽顎成形術(Uvulo Palato PharyngoPlasty，UPPP)及其改良術式，是治療OSAHS患者的重要手段，應用和研究也較廣泛，但是復發(fā)率高，應用范圍有限。對于不能耐受CPAP和手術以及輕、中度的OSAHS患者治療的患者，可選擇藥物治療，但目前的研究暫未發(fā)現(xiàn)療效確切的藥物。中樞神經(jīng)興奮藥物莫達非尼(modafinil)因能夠改善睡眠剝奪對象的執(zhí)行能力和感覺水平而逐步受到重視，被美國FDA批準用于OSAHS的輔助治療[19]，但是治療效果需要長期的實驗評價。另外一些新開發(fā)的藥物如5－羥色胺受體激動劑由于副作用大未能用于臨床治療中。

6 展望

OSAHS造成的認知功能障礙已經(jīng)嚴重影響患者的學習、生活，而目前暫無積極樂觀的治療方案。因此，通過早期積極的干預來阻斷病程進展顯得極其重要。隨著對OSAHS對認知功能障礙的機制研究的深入，將來LOX有可能作為藥物治療OSAHS患者認知功能障礙的靶點。

[1]上海市醫(yī)學會呼吸病學分會睡眠呼吸疾病學組.上海市30歲以上人群阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征流行病學調(diào)查[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2003，26(2):268

[2]蔡凱晉，曾奕明.睡眠呼吸暫停綜合征與癡呆的關系[J].廣東醫(yī)學，2007，28(7):1189

[3]Gozal D，Daniel JM，Dohanich GP.Behavioral and anatomical correlates of chronic episodic hypoxia during sleep in the rat[J].J Neurosci，2001，21:2442

[4]Findley LJ，Barth JT，Powers DC，et al.Cognitive impairment in patients with obstructive sleep apnea and associated hypoxemia[J].Chest，1986，90:686

[5]Nixon GM，Brouillette R T.Paediatric obstructive sleep apnea[J].Thorax，2005，60(5):511

[6]Bartlett DJ，Rae C，Thompson CH，et al.Hippccampal area metabolites relate to severity and cognitive function in obstructive sleeo apnea[J].Sleeo Med，2004，5:593

[7]Deary A，Rouleau L，Montplaisir L.Cognitive deficits associated with sleep apnea syndrome:a proposed neuropsychological test battery[J].Sleep，2000，23(3):369

[8]Foley DJ，Monjan AA，Masaki KH，et al.Association of symptoms of sleep apnea with cardiovascular disease，cognitive impairment，and mortality among older Japanese－American men[J].J.Am GeriatrSos，1999，47(5):524

[9]Xiaoqing Liu，Yun Zhao，Jianggang Gao，et al.Elastic fiber homeostasis requires lysyl oxidase－like1 protein[J].Nature genetics，2004，36(2):178－182

[10]Qian Xiao，Gaoxiang Ge.Lysyl Oxidase，Extracellular Matrix Remodelingand Cancer Metastasis[J].Cancer Microenvironment，2012，5:261

[11]Debra F.Higgins，Kuniko Kimura，Wanja M，et al.Hypoxia promotes fibrogenesis in vivo via HIF－1 stimulation of epithelial－to－mesenchymal transition[J].The Journal of Clinical Investigation，2007，117(12):3810

[12]Gad M.Gilad，Herbert M.kagan，Varda H.Gilad，et al.Lysyl oxidase，the ertracellular matrix－forming enzyme，in rat brain injury sites[J].Neuroscience letters，2001，310:45

[13]Schubert P，Ogata T，Miyazaki H，et al.Pathological immunoreactions of glial cells in Alzheimer’s disease and possible sites of interference.J Neural Transm Suppl，1998，54:167 －174

[14]Micha M.M.Wilhelmus，John G.J.M.Bol，Sjoerd G.van Duinen，et al.Extracellular matrix modulator lysyl oxidase colocalizes with amyloid－beta pathology in Alzheimer＇s disease and hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis—Dutch type[J].Experimental Gerontology，2012

[15]Schubert P，Rudolphi K.Interfering with the pathologic activation of microglial cells and astocytes in dementia.Alzheimer Dis Assoc Disord，1998，2:821 －828

[16]徐劍文，王 瑋，康仲涵，等.低氧對體外培養(yǎng)小鼠星形膠質(zhì)細胞超微結(jié)構(gòu)的影響[J].福建醫(yī)科大學學報，2003，37(1):41

[17]Marshall NS，Barnes M，Travier N，et al.Continuous positive airway pressure reduces daytime sleepiness in mild to moderate obstructive sleep apnoea:a meta－analysis[J].Thorax，2006，61(5):430 －4

[18]Beebe DW，Groes IJ，Well C，et al.The neuropsyehologieal Effeets of obsrruetive sleep apnea:ameta－analysis of norm－referenced and case controlled data[J].Sleep，2003，26(3):298

[19]Morisson F，Lavigne G，Petit D，et al.Speetral analysis of wake－fullness and REM sleep EEG in Patients with sleep apnoea syndrome[J].Eur Respir J，1998，11(5):1135