丹皮酚對缺血再灌注損傷保護(hù)作用的研究進(jìn)展

李 潔 王林洪 田 華 屠世韻

(河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院眼科 河北唐山 063000)

丹皮酚(paeonol，Pae)又稱牡丹酚，是毛莨科植物牡丹根皮和蘿科植物徐長卿干燥根或全草的主要活性成分[1]，是一種小分子的酚類化合物，呈白色針狀結(jié)晶，其分子量為166.17，分子式為C9H10O3，味苦、辛，微溶于水，能隨水蒸氣揮發(fā)，溶于乙醇、乙醚、丙酮、氯仿、苯和二硫化碳[2]?，F(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)，丹皮酚具有鎮(zhèn)靜、催眠、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌等藥理作用，同時對缺血再灌注具有保護(hù)作用[3]，本文對Pae在缺血再灌注損傷的保護(hù)作用做一綜述。

1 缺血再灌注損傷的機(jī)制

缺血的組織器官在恢復(fù)血液灌注后，部分組織器官的原有功能并沒得到改善，并且結(jié)構(gòu)破壞得更加嚴(yán)重，甚至出現(xiàn)不可逆的損傷，稱為缺血再灌注損傷[4](IR)。這種損傷在血液供應(yīng)豐富的器官中，表現(xiàn)的尤為明顯，如腦梗死、急性心肌梗死、心肺復(fù)蘇術(shù)后腦無再流現(xiàn)象、急性腎小管壞死等。缺血再灌注損傷是一個復(fù)雜的病理生理過程，近來研究發(fā)現(xiàn)，組織器官血流中斷和再灌注使組織細(xì)胞產(chǎn)生損傷是一個快速的級聯(lián)反應(yīng)，這個級聯(lián)反應(yīng)包括許多環(huán)節(jié)，如白細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用、鈣超載作用、氧自由基作用、肥大細(xì)胞、補(bǔ)體及免疫復(fù)合物的作用[5]等。這些環(huán)節(jié)互為因果，彼此重疊并相互聯(lián)系，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或壞死。

1.1 炎性因子的作用 白細(xì)胞的作用:IR發(fā)生后產(chǎn)生的過量的白細(xì)胞能通過阻塞微血管導(dǎo)致細(xì)胞缺氧，釋放出酶性顆粒成分，產(chǎn)生自由基，激活磷脂酶A2等多種機(jī)制損傷細(xì)胞。Lehr[6]等認(rèn)為，花生四烯酸代謝物，主要是白三烯，增加白細(xì)胞對血管內(nèi)皮的粘附和毛細(xì)血管的通透性，這是在損傷的一個標(biāo)志;白細(xì)胞產(chǎn)生的主要途徑:①化學(xué)介質(zhì)通過脂氧合酶和環(huán)氧合酶途徑趨化白細(xì)胞。②氧自由基和其他信使激活炎性細(xì)胞因子和致炎癥酶原引起趨化因子釋放，粘附分子上調(diào)，趨化白細(xì)胞。③活化的白細(xì)胞在微血管內(nèi)聚集，又釋放大量的炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子吸引更多的中性粒細(xì)胞聚集、浸潤，加重炎癥反應(yīng)造成惡性循環(huán)。

1.2 鈣超載的作用 IR使ATP生成減少導(dǎo)致能量供應(yīng)不足，促進(jìn)鈣超載。過量的鈣離子通過使線粒體功能障礙，促進(jìn)磷脂酶激活，分解膜磷脂，促進(jìn)自由基形成及使肌原纖維攣縮、斷裂，生物膜損傷及細(xì)胞骨架破壞等多種機(jī)制損傷細(xì)胞。

鈣超載的主要途徑:①IR發(fā)生后，ATP產(chǎn)生不足，能量衰竭，膜離子梯度不能維持，細(xì)胞膜去極化，電壓依賴性鈣通道開放，胞外鈣離子順化學(xué)梯度涌入。②IR后細(xì)胞間隙釋放過多Glu，激活受體啟動鈣通道，引起鈣離子內(nèi)流。③機(jī)體內(nèi)源性兒茶酚胺增加，促進(jìn)磷脂酰肌醇分解加速，生成三磷酸肌醇和甘油二酯，從而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi) Ca2+釋放，甘油二酯還可使 (蛋白激酶C)PKC活化，從而使該超載發(fā)生。

2 丹皮酚在組織缺血再灌注損傷的保護(hù)作用

2.1 丹皮酚在腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用 有國內(nèi)學(xué)者采用改良的Longa方法[7]制成大鼠左側(cè)大腦中動脈缺血再灌注模型，觀察到丹皮酚可減少缺血側(cè)腦組織Toll樣受體4(TLR4)表達(dá)，尤以丹皮酚高劑量組(30mg/kg)效果明顯(P＜0.01)，以及降低缺血再灌注大鼠血清白細(xì)胞介素6(IL－6)含量。表明丹皮酚通過抑制炎性因子的釋放，從而抑制了一系列與之相關(guān)的興奮性氨基酸神經(jīng)毒、毒性氧化自由基、酸中毒等反應(yīng)，并借此完成對腦組織的保護(hù)作用。韓永濤[8]等通過阻斷頸內(nèi)動脈顱內(nèi)分叉部流入大腦中動脈(MCA)的血流制備大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷模型，觀察到丹皮酚顯著降低腦缺血再灌注后期腦組織誘生型一氧化氮合酶NOS活性，減少腦組織與血漿、一氧化氮NO和內(nèi)皮素ET生成，由此提示，丹皮酚可能通過降低缺血再灌注過程中NO神經(jīng)毒性作用，以及減輕ET血管收縮和神經(jīng)毒性而對腦缺血損傷發(fā)揮保護(hù)作用。張碩[9]等研究表明，丹皮酚抑制由缺血再灌注損傷所致的細(xì)胞間黏附分子－1(ICAM－1)及血管細(xì)胞黏附分子－1(VCAM－1)表達(dá)的上調(diào)，提示可能通過降低黏附分子表達(dá)減輕大鼠腦缺血再灌注損傷后的炎癥反應(yīng)而發(fā)揮腦保護(hù)作用。

2.2 丹皮酚在心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用 陸建洪[10]等，通過建立大鼠心肌缺血再灌注模型，并應(yīng)用丹皮酚進(jìn)行干預(yù)，得到丹皮酚組Bcl－2蛋白表達(dá)較模型組升高，Bax蛋白表達(dá)較模型組下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。表明丹皮酚干預(yù)可以減少心肌細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl－2表達(dá)以及下調(diào)促凋亡蛋白Bax表達(dá)有關(guān)。翟昌林[11]等，建立大鼠心肌缺血再灌注模型，觀察到丹皮酚能夠明顯降低心肌缺血組織高遷移率族蛋白1(high mobility group box1，HMGB1)的表達(dá)，而且高劑量組丹皮酚效果更顯著。結(jié)果表明，丹皮酚對心肌缺血再灌注損傷具有一定的保護(hù)作用及減少大鼠心肌血再灌注損傷梗死面積，是通過降低缺血梗死心肌組織中HMGB1的表達(dá)抑制炎癥因子路徑實(shí)現(xiàn)的。

2.3 丹皮酚在腎臟缺血再灌注損傷中的保護(hù)作用 丘少鵬[12]等，通過建立兔腎臟缺血再灌注模型，并在不同時間點(diǎn)給予丹皮酚進(jìn)行干預(yù)，得出，經(jīng)丹皮酚磺酸鈉處理后，缺血再灌注60min時血漿MDA含量下降，SOD活性上升，與對照組比較差異有顯著性意義。說明丹皮酚通過降低血漿MDA并提升SOD活性對腎臟有一定保護(hù)作用。提示丹皮酚對腎缺血再灌注損傷的保護(hù)與氧自由基有關(guān)。

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