去瘀生新與缺血性腦卒中后神經(jīng)干細(xì)胞增殖的相關(guān)性

鄧叔華 易 健 邵 樂 夏相宜 黃 昕

（1 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，長沙410007；2 湖南省益陽醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校，益陽413000）

缺血性腦卒中，中醫(yī)稱之為缺血性中風(fēng)，是具有“三高”特征的腦血管疾病。關(guān)于缺血性腦卒中的治療，目前主要包括兩個(gè)方面：一是促進(jìn)腦血管的新生，二是促進(jìn)神經(jīng)元的再生。近年來，中醫(yī)藥在對(duì)缺血性腦卒中的研究中，認(rèn)為中醫(yī)藥通過 “祛瘀生新”法能夠促進(jìn)腦血管的新生［1－3］，即祛瘀血，生新絡(luò)。但是關(guān)于 “去瘀生新”中的 “新”是否也包括神經(jīng)元的再生 （即神經(jīng)干細(xì)胞的增殖），則還沒有明確的結(jié)論。因此，本文擬從理論層面探討 “祛瘀生新”與神經(jīng)元再生的關(guān)系，以期中醫(yī)藥能更好的治療缺血性腦卒中。

1 祛瘀血 生宗氣

關(guān)于 “祛瘀生新”的思想來源，最早見于 《素問·離合真邪論》，即 “此攻邪也，疾出以去盛血，而復(fù)其真氣”。此后 《神農(nóng)本草經(jīng)》、 《金匱要略》、 《醫(yī)學(xué)發(fā)明》、《傅青主女科》及 《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》等都對(duì) “祛瘀生新”有論述。而王海燕等［4］在探討 “祛瘀生新”的內(nèi)涵及機(jī)理時(shí)，認(rèn)為 “祛瘀生新”主要包括三個(gè)方面，即：祛瘀血，生新血；祛瘀血，生新絡(luò)；祛瘀血，生新物。并且王氏認(rèn)為 “祛瘀血，生新物”的 “新物”應(yīng)該是指除了血 （氣）、 （絡(luò)）脈之外的物質(zhì)，如：皮、肉、筋、骨等，即人體五形。但本團(tuán)隊(duì)認(rèn)為 “新物”應(yīng)當(dāng)指中醫(yī)之 “氣”。

1.1 新生即宗氣 《素問·調(diào)經(jīng)論》說：“人之所有者，血與氣耳。”氣是人體內(nèi)活力很強(qiáng)運(yùn)行不息的極精微物質(zhì)，是構(gòu)成人體和維持人體生命活動(dòng)的基礎(chǔ)物質(zhì)之一。人身之氣包括先天之氣和后天之氣。先天之氣即腎中先天之精所化生的元?dú)?，該氣可推?dòng)和調(diào)節(jié)人體的生長發(fā)育和生殖機(jī)能，也可推動(dòng)和調(diào)控各臟腑、經(jīng)絡(luò)、形體、官竅的生理活動(dòng)，是生命活動(dòng)的原動(dòng)力。元?dú)庠谌顺錾笮璧玫胶筇熘畾獾牟粩喑漯B(yǎng)，才能繼續(xù)幫助人體的生長和發(fā)育，而這個(gè)后天之氣主要是指藏于胸中的宗氣。宗氣主要由水谷之氣和自然界的清氣組成，二者積于胸中，為一身之宗主，故名為宗氣。張錫純［6］認(rèn)為宗氣“原以元?dú)鉃楦荆运戎畾鉃轲B(yǎng)料，以胸中之地為宅窟者也……誠以其能撐持全身，為諸氣之綱領(lǐng)，包舉肺外，司呼吸之樞機(jī)，故鄭而重之曰大氣”；現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為宗氣具有 “行呼吸、行血?dú)夂唾Y先天”的作用。因此，張錫純在其 《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中認(rèn)為：“祖 （元?dú)猓橐簧碇h(yuǎn)命脈，宗為一身之近命脈，命脈雖有遠(yuǎn)近，其關(guān)于人身之緊要同也”。

張錫純在 《醫(yī)學(xué)衷中參西錄·元?dú)庠彙氛J(rèn)為 “一切補(bǔ)助氣分之藥，皆不能有益于元?dú)狻?，且人出生后元?dú)獾某鋵?shí)需要后天的宗氣來資助。因此，人出生后元?dú)馐菦]有自行補(bǔ)充的能力的。故 “祛瘀生新”中的 “新”不會(huì)是元?dú)?，而宗氣由水谷之氣和自然界的清氣所組成，具有生生不息之能，且 《靈樞·五味》說：“谷始入于胃，其精微者先出于胃之兩焦，以溉五臟，別出兩行營衛(wèi)之道。其大氣之摶而不行者，積于胸中，命曰氣海，出于肺，循喉咽，故呼則出，吸則入，天地之精氣，其大數(shù)常出三入一，故谷不入，半日則氣衰，一日則氣少矣?！彼宰匀唤绲那鍤饽苋胄刂谐勺跉獾谋容^少，宗氣主還是主要由水谷之氣所化生。因此，中醫(yī)認(rèn)為腎為先天之本，而脾胃為后天之本。從以上的論述中我們可以推斷，“祛瘀血，生新物”中的 “新物”應(yīng)該是積于胸中的宗氣。

1.2 生新非腦髓 但有一個(gè)問題是腦髓的生成與氣似乎并沒有太大的關(guān)系。因?yàn)?“腦為髓海”，腦中所藏為髓而非氣，“腎主骨，生髓”，因此很多人從滋補(bǔ)肝腎的角度來治療缺血性腦卒中［6］。但張錫純在其 《醫(yī)學(xué)衷中參西·腦氣筋辨》中說：“腎……此乃腦氣筋先天之本源也。至于后天之運(yùn)用。則又全賴胸中之大氣……蓋胸中之大氣，原能保合腦中之神明，斡旋全身之氣化，是以胸中之大氣充足上升，而后腦氣筋始能有所憑籍。”因此，腎生髓，成腦，為先天之本源，髓為腦之體；而宗氣保全髓海，為后天之憑籍，故宗氣為腦之用。

綜上所述，“祛瘀生新”理論中的 “新物”當(dāng)為胸中所積的宗氣。

2 神經(jīng)干細(xì)胞與宗氣

干細(xì)胞來自于英文stem cells，一般指那些同時(shí)具有自我增殖和分化，產(chǎn)生子代細(xì)胞能力的細(xì)胞群。而對(duì)于神經(jīng)干細(xì)胞來說，2000年Gage［7］將神經(jīng)干細(xì)胞的特性概括為：①可生成神經(jīng)組織或來源于神經(jīng)系統(tǒng)；②具有自我更新能力；③可通過不對(duì)稱細(xì)胞分裂產(chǎn)生新細(xì)胞。而自我更新和多向分化潛能是神經(jīng)干細(xì)胞的兩個(gè)基本屬性。2003年劉柏炎［8］教授在研究干細(xì)胞時(shí)，認(rèn)為凡具有防御、修復(fù)損傷等功能的物質(zhì)均可歸屬于正氣，且認(rèn)為干細(xì)胞可歸屬于有形之正氣。經(jīng)過十余年的研究后，導(dǎo)師進(jìn)一步認(rèn)為此正氣主要是指宗氣。理由主要有以下兩個(gè)方面。2.1 特性及功能相近 神經(jīng)干細(xì)胞的主要特點(diǎn)是自我增值能力，能夠分化為多種不同的神經(jīng)細(xì)胞，如可分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、寡樹突膠質(zhì)細(xì)胞和有效自我增殖以維持腦內(nèi)的自身細(xì)胞數(shù)［9］。而在中醫(yī)理論中，具有自我不斷補(bǔ)充，且和腦有密切聯(lián)系的，主要是 “宗氣”。宗氣具有不斷更新的能力，且上走息道，直達(dá)腦竅，中入心脈，下行丹田，具有氣化而維持不同臟腑官竅的生理功能的特點(diǎn)。因此，在中醫(yī)理論的物質(zhì)中與神經(jīng)干細(xì)胞特性相近的只有宗氣。

《讀醫(yī)隨筆·氣血精神論》說：“宗氣者，動(dòng)氣也。凡呼吸、語言、聲音，以及肢體運(yùn)動(dòng)，筋力強(qiáng)弱者，宗氣之功用也。”從這段話中可知，人的呼吸、語言、聲音、肢體運(yùn)動(dòng)及筋力強(qiáng)弱與宗氣息息相關(guān)。而在西醫(yī)理論中，具有上述這些功能的組織器官只有神經(jīng)細(xì)胞。在生理和病理情況下，神經(jīng)系統(tǒng)的增殖和更新，主要是通過神經(jīng)干細(xì)胞的分裂、增殖、分化實(shí)現(xiàn)的。因此，神經(jīng)干細(xì)胞和宗氣都是在生理和病理情況下，具有維持人體多種功能的物質(zhì)。

2.2 實(shí)驗(yàn)研究 現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，補(bǔ)益宗氣的中藥具有促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增值的作用。

黃芪即黃耆，性溫味甘，能補(bǔ)氣，又能升氣，張錫純認(rèn)為其 “善治胸中大氣下陷”， “為其補(bǔ)氣之功最優(yōu)，故推為補(bǔ)藥之長，而名之曰耆也?！痹诂F(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究中，發(fā)現(xiàn)黃芪的有效成分黃芪皂苷ASIV和黃芪甲苷對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞增殖具有明顯的促進(jìn)作用［10－11］，黃芪首先誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向神經(jīng)干細(xì)胞分化，然后促進(jìn)其向神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的非特異性分化，并促進(jìn)已分化的細(xì)胞進(jìn)一步成熟、老化［12］。

另外，其他補(bǔ)益宗氣的藥物也能夠促進(jìn)伸進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的分化、增殖。如：崔榮太等［13］在神經(jīng)干細(xì)胞分化過程中添加不同劑量人參皂苷Rg1進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)人參皂甙Rg1可能有促進(jìn)新生大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)干細(xì)胞的分化的作用；王莎莉等［14］人參總皂苷能TSPG能促進(jìn)人胚胎神經(jīng)干細(xì)胞的增殖，并能誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞向DA能神經(jīng)元分化；李英博等［15］則通過體外用人參皂苷Rg1誘導(dǎo)分化神經(jīng)干細(xì)胞，然后移植Rg1誘導(dǎo)后的神經(jīng)干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其在治療新生大鼠缺氧缺血性腦損傷中發(fā)揮了較好的作用。

3 “祛瘀生新”與缺血性腦卒中后神經(jīng)干細(xì)胞增值

3.1 “祛瘀”與 “生新” 在中風(fēng)的發(fā)病機(jī)制中，氣虛是中風(fēng)病的致病根源，血瘀是病邪的核心，氣虛血瘀是中風(fēng)病最根本的病理機(jī)制［16］。因此，中風(fēng)病的治療根本在于祛瘀血，生宗氣。但我們在選藥處方時(shí)，如何來平衡 “祛瘀”與 “生新”呢？唐容川認(rèn)為：“然又非去瘀是一事，生新另是一事也。蓋瘀血去新血已生，新血生瘀自去，其間初無間隔……知此，則知以去瘀為生新之法，并知以生新為去瘀之法。”因此王海燕等［4］認(rèn)為祛瘀可促進(jìn)生新，祛瘀是生新的前提；而生新能促進(jìn)祛瘀，生新是祛瘀的基礎(chǔ)。“祛瘀”與 “生新”在治療中是相互促進(jìn)，緊密聯(lián)系的。通過祛除瘀血，能夠促進(jìn)宗氣 （神經(jīng)干細(xì)胞）的生成，宗氣 （神經(jīng)干細(xì)胞）的生成反過來又能推動(dòng)機(jī)體祛瘀之力。

3.2 實(shí)驗(yàn)反證 現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證明 “祛瘀生新”法能夠促進(jìn)缺血性腦卒中后神經(jīng)干細(xì)胞的增殖。如劉柏炎等［17］研究顯示補(bǔ)陽還五湯能顯著減輕神經(jīng)功能缺損，補(bǔ)陽還五湯組大鼠腦內(nèi)新生神經(jīng)元較其他組多，差異有顯著性 （P＜0.05）。且其通過對(duì)大鼠腦內(nèi)移植神經(jīng)干細(xì)胞后聯(lián)合使用補(bǔ)陽還五湯治療局灶性腦缺血，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用補(bǔ)陽還五湯能促進(jìn)腦缺血后移植神經(jīng)干細(xì)胞的存活，提高新生神經(jīng)元數(shù)量，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)［18］；而儲(chǔ)利勝等［19］的研究結(jié)果顯示與模型組比較，缺血后第8、35天，補(bǔ)陽還五湯組Brdu陽性細(xì)胞數(shù)顯著增加 （P＜0.01），該結(jié)果與劉柏炎等人的研究是一致的。

4 展望

缺血性腦卒中是臨床常見疾病，而中醫(yī)的 “祛瘀生新”法對(duì)該病的治療具有確切的療效，尤其是在缺血性腦卒中的后遺癥期的神經(jīng)功能缺損癥狀的恢復(fù)上，明顯優(yōu)于西醫(yī)治療。關(guān)于 “祛瘀生新”的實(shí)質(zhì)問題，本文通過理論探討，認(rèn)為 “祛瘀生新”中的 “新物”主要是“宗氣”，宗氣與神經(jīng)干細(xì)胞的特性及功能具有諸多的形似之處。因此，我們認(rèn)為 “祛瘀血，生新物”的 “新物”是宗氣，即西醫(yī)的神經(jīng)干細(xì)胞。目前，這一結(jié)論仍有許多需要進(jìn)一步探討的地方。比如：該結(jié)論只是理論上的，還沒有直接的實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明；神經(jīng)干細(xì)胞主要存在于海馬等處，而宗氣來源于脾胃，貯藏于胸中，兩者的出處似乎是不同的；宗氣主司運(yùn)動(dòng)和感覺等功能，尚無實(shí)驗(yàn)的直接證明。因此，關(guān)于 “祛瘀血，生宗氣”與神經(jīng)干細(xì)胞的增殖問題，仍需要進(jìn)一步的探討和驗(yàn)證。

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