消化道腫瘤與凝血功能的研究進(jìn)展

李致玲 李桂香

1.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730030；2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，甘肅蘭州 730030

惡性腫瘤是一種對人類健康危害極大的常見病，據(jù)統(tǒng)計(jì)2009年惡性腫瘤已經(jīng)超越心腦血管疾病，排到了我國城鄉(xiāng)居民死亡原因的首位[1]。其中消化道腫瘤的死亡率占惡性腫瘤總死亡率的50%左右[2]。自1865年Trousseau 首先提出惡性腫瘤患者體內(nèi)存在高凝狀態(tài)之后，人們對凝血系統(tǒng)和腫瘤的關(guān)系進(jìn)行了廣泛而深入的研究[3]。最新研究資料表明,多發(fā)性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和并發(fā)血栓性疾病是惡性腫瘤患者兩大主要死因,特別是晚期患者更加突出[4],血栓形成已成為惡性腫瘤患者第二位常見死因[5]。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤患者凝血指標(biāo)PT（凝血酶原時間）、APTT（部分凝血活酶時間）、PLT（血小板）、FIB（纖維蛋白原）、D-二聚體及凝血因子Ⅶ、Ⅷ、組織因子（TF）水平較正常對照組明顯升高，尤其在晚期患者中這些指標(biāo)的變化更為明顯[6]。此次就消化道腫瘤合并凝血功能異常的預(yù)防，臨床表現(xiàn)、形成的機(jī)理和治療等各個方面進(jìn)行了綜合的描述。

1 凝血異常的主要機(jī)制

腫瘤患者凝血功能異常的機(jī)制比較復(fù)雜，如發(fā)生蛋白代謝異常，急性炎癥反應(yīng)，細(xì)胞壞死，血流動力學(xué)改變(如臥床導(dǎo)致血流減慢) 一般因素都有助于凝血的激活，腫瘤細(xì)胞特殊的促凝機(jī)制是比較關(guān)鍵的因素。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞可通過多種途徑影響止凝血系統(tǒng)的功能，一是腫瘤細(xì)胞本身的活性，包括纖維蛋白溶解活性、促凝活性(PCAs)及組織因子、分泌黏蛋白、腫瘤壞死因子(TNF) 和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) 活性;二是直接與其他血細(xì)胞相互作用，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活血小板等打破了促凝與抗凝之間的平衡，導(dǎo)致凝血功能異常。

TF（組織因子，凝血因子Ⅲ）是外源性凝血系統(tǒng)的啟動者，與FⅦ結(jié)合后引發(fā)凝血級聯(lián)反應(yīng),在正常生理性止血中發(fā)揮重要作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)FⅦ與T F 還與腫瘤的生長、浸潤、轉(zhuǎn)移、血管生成以及預(yù)后、分化等密切相關(guān)，Ozturk 等[7]、張仁華[8]發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌患者血漿TF 水平顯著高于健康對照組，且與Dukes 分期呈正相關(guān)。潘學(xué)誼[9]等研究發(fā)現(xiàn)消化道腫瘤患者血漿中凝血因子FⅤ、FⅦ、FⅧ、FⅩ水平較正常對照組明顯升高,且復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組較未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組升高明顯。湯堅(jiān)強(qiáng)[10]等研究發(fā)現(xiàn)大腸癌組織高表達(dá)FⅦ，姚一蕓[11]、鄒麗芳[12]等研究發(fā)現(xiàn)消化道腫瘤患者血漿中TF、FIB、tPA（組織型纖溶酶原激活物）血漿濃度均高于正常對照，且FIB 含量升高與腫瘤的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，說明腫瘤患者存在著血液高凝狀態(tài)。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 血栓前狀態(tài)

血栓前狀態(tài)(prethrombotic state,PTS)又稱血液高凝狀態(tài)(hypercoagulable state,HCS),是一種由多種因素引起的止血、凝血，抗凝系統(tǒng)失調(diào)的病理過程，容易導(dǎo)致血栓形成的多種血液學(xué)變化。

2.2 血栓的形成

不同的隨栓塞部位有著不同的表現(xiàn),如有胸悶、惡心、嘔吐、氣短、腹痛、腹脹等通常要考慮內(nèi)臟是否有血栓栓塞。常見的有肢體疼痛、腫脹、皮膚溫度的變化、反復(fù)發(fā)作的游走性無菌性血栓性靜脈炎以及動脈搏動減弱多為肢體血栓的臨床表現(xiàn)。

3 預(yù)防與治療

3.1 預(yù)防

惡性腫瘤患者凝血功能的異常是繼發(fā)性的改變,血栓前的狀態(tài)更容易形成癌栓,從而使腫瘤細(xì)胞逃避免疫的攻擊以及機(jī)械性的損傷,血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害、毛細(xì)血管的阻塞,使其更容易造成癌細(xì)胞的浸潤、黏附和轉(zhuǎn)移。所以在臨床上應(yīng)該進(jìn)一步提高監(jiān)測的水平。PLT、PT、TT、APTT、D-二聚體水平是比較常用的檢測指標(biāo)，CT、B 超、MRI 對高凝狀態(tài)的診斷意義很小，通常要依靠血管造影、超聲多普勒等方法對靜脈中的血栓進(jìn)行診斷。

3.2 治療

一般在惡性腫瘤患者凝血功能正常的情況下不需要進(jìn)行預(yù)防性的抗凝治療。當(dāng)凝血功能異常時,因?yàn)榭鼓委熡锌赡軐?dǎo)致出血，到目前為止預(yù)防性抗凝治療的必要性還沒有定論，血栓形成一旦被確診就必須進(jìn)行抗凝治療。Zangari M 等[14]、Marchena PJ等[15]、高玉花等[16]一致認(rèn)為惡性腫瘤合并肺栓塞患者應(yīng)根據(jù)患者病情積極行溶栓或抗凝治療可提高患者預(yù)后。臨床上對于存在危險(xiǎn)因素、尤其是同時存在多種危險(xiǎn)因素的病例，應(yīng)加強(qiáng)預(yù)防和及時識別PE(肺栓塞)的意識，注意其中部分人存在隱藏的危險(xiǎn)因素[17]。

綜上所述,消化道腫瘤患者通常處于血栓前狀態(tài),表現(xiàn)為多種凝血和纖溶指標(biāo)異常,而凝血和纖溶系統(tǒng)功能紊亂又會促進(jìn)腫瘤的浸潤、生長、轉(zhuǎn)移。因此,動態(tài)持續(xù)觀察患者凝血和纖溶系統(tǒng)分子標(biāo)志物水平的改變,對血栓形成高?；颊呒霸邕M(jìn)行藥物性干預(yù),不僅可以延長患者生命還能降低死亡率。

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