二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展

黃 曉，吉 柳，謝紅梅，張 蓉#（.第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院，重慶 400037；.大連市婦幼保健院，遼寧大連 6033）

二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展

黃 曉1＊，吉 柳2，謝紅梅1，張 蓉1#（1.第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院，重慶 400037；2.大連市婦幼保健院，遼寧大連 116033）

目的：為臨床更好地應(yīng)用二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征（PCOS）提供參考。方法：以“多囊卵巢綜合征”“二甲雙胍”“胰島素抵抗”“激素調(diào)節(jié)”“誘導(dǎo)排卵”為關(guān)鍵詞，查閱1986－2013年間中國(guó)知網(wǎng)、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中的國(guó)內(nèi)、外相關(guān)文獻(xiàn)，綜述二甲雙胍在PCOS及其并發(fā)癥中的治療作用和應(yīng)用局限。結(jié)果與結(jié)論：二甲雙胍對(duì)PCOS胰島素抵抗的改善、激素水平的調(diào)節(jié)、排卵功能的促進(jìn)及心血管疾病、子宮內(nèi)膜癌變等PCOS并發(fā)癥均具有較好的作用。但是，在眾多的研究中也出現(xiàn)了不同的研究結(jié)果，再加上二甲雙胍本身具有的不良反應(yīng)和其較長(zhǎng)的起效時(shí)間，所以在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意個(gè)體化給藥。

多囊卵巢綜合征；二甲雙胍；胰島素抵抗；誘導(dǎo)排卵；激素調(diào)節(jié)

＊藥師。研究方向：臨床藥理學(xué)。電話：023-68774133。E-mail：xiaoxiao_198686@126.com

#通信作者：副主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥理學(xué)。電話：023-68755580。E-mail：zrcq73@163.com

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）以胰島素抵抗、高胰島素血癥、高雄激素血癥及停止排卵為特征，是目前最常見的導(dǎo)致育齡期婦女不孕不育和月經(jīng)紊亂的疾病，其發(fā)病率不斷增加，已達(dá)5%～10%[1]。加之高胰島素血癥還可增加心血管疾病發(fā)病率，并繼發(fā)糖尿病，故該病已成為婦產(chǎn)科、內(nèi)分泌科等相關(guān)科室臨床研究者關(guān)注的重要疾病。PCOS的治療方法多樣，包括心理治療、生活方式干預(yù)、手術(shù)治療和藥物治療等，其中主要采用藥物治療。二甲雙胍（Metformin，MET）是臨床上主要用于治療2型糖尿病的藥物，隨著藥理學(xué)和藥效學(xué)研究的不斷深入，MET被發(fā)現(xiàn)不僅能顯著改善胰島素抵抗和葡萄糖耐量，而且能誘導(dǎo)排卵，降低機(jī)體雄激素分泌，故目前已廣泛用于PCOS的治療[2]。然而，關(guān)于MET在治療PCOS中的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議[3-4]，在2007年的歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)和美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)（EHSRE/ASRM）發(fā)起的關(guān)于PCOS治療原則的研討會(huì)上，提出“二甲雙胍用于伴葡萄糖耐量異常的PCOS患者的治療應(yīng)當(dāng)受到限制”[5]。由于這種爭(zhēng)議的存在，激起了更多的醫(yī)藥科研工作者開展對(duì)MET治療PCOS的研究。筆者以“多囊卵巢綜合征”“二甲雙胍”“胰島素抵抗”“激素調(diào)節(jié)”“誘導(dǎo)排卵”為關(guān)鍵詞，查閱1986－2013年間中國(guó)知網(wǎng)、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中的國(guó)內(nèi)、外相關(guān)文獻(xiàn)，就近年來(lái)MET治療PCOS研究進(jìn)展作一綜述。

1 MET對(duì)PCOS的治療作用

1.1 MET對(duì)PCOS胰島素抵抗的改善

PCOS常伴有胰島素抵抗、高胰島素血癥、血糖增高、肥胖和脂質(zhì)代謝紊亂等，其中胰島素抵抗被認(rèn)為是PCOS代謝紊亂的中心環(huán)節(jié)，可造成不良妊娠等嚴(yán)重后果，所以改善胰島素抵抗已成為PCOS治療的主要方向之一。

MET可以改善糖尿病患者的胰島素抵抗是其用于PCOS患者治療的理論基礎(chǔ)。一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究發(fā)現(xiàn)，MET能顯著降低PCOS患者空腹血糖（FBS）、血清甘油三脂（TG）和總膽固醇（TC）的水平，顯著改善穩(wěn)態(tài)模式下的胰島素抵抗，且在降低體質(zhì)量和改善體質(zhì)量指數(shù)（Bodymass index，BM I）方面比吡格列酮效果更加明顯[6]。胰島素抵抗通常伴隨肥胖癥狀，根據(jù)新的分型標(biāo)準(zhǔn)，可將PCOS分為肥胖型和非肥胖型，且兩者高雄激素血癥形成的原因不同：肥胖型與胰島素抵抗引起的高胰島素血癥促進(jìn)了雄激素的合成有關(guān)；而非肥胖型與促黃體生成素（LH）/促卵泡生成激素（FSH）比值升高有關(guān)。MET不僅能改善肥胖型PCOS的胰島素抵抗，對(duì)非肥胖型PCOS也具有較好的療效。一項(xiàng)病例研究結(jié)果顯示，MET在治療1例19歲的非肥胖型PCOS患者6個(gè)月后，患者月經(jīng)周期規(guī)則，血清睪酮（T）水平降低，胰島素抵抗癥狀顯著改善，且這些療效是獨(dú)立于體質(zhì)量降低和生活方式改變而存在的[7]。另外一項(xiàng)對(duì)非肥胖型PCOS患者研究的臨床試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與醋酸環(huán)丙孕酮聯(lián)合使用6個(gè)月，可顯著降低患者的BM I和腰臀比（Waist∶Hip ratio，WHR），增加胰島素敏感性，同時(shí)作為對(duì)照的醋酸環(huán)丙孕酮組在治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。

1.2 MET對(duì)PCOS激素水平的調(diào)節(jié)

激素水平紊亂特別是高雄激素血癥一直被認(rèn)為是PCOS發(fā)病的關(guān)鍵。人們通常所說(shuō)的激素六項(xiàng)檢查包括：雄激素（T）、血清泌乳素（PRL）、LH、FSH、促甲狀腺激素（TSH）和雌二醇（E2），在臨床診斷中具有重要的意義。PCOS診斷的激素特征為雄激素水平升高及LH/FSH＞3。高雄激素可影響卵巢的微環(huán)境，刺激卵巢被膜增厚，使卵泡停止發(fā)育；并與高胰島素血癥形成惡性循環(huán)，一方面高雄激素可上調(diào)胰腺內(nèi)雄激素受體的表達(dá)，導(dǎo)致胰腺分泌過(guò)多的胰島素；另一方面高胰島素又可通過(guò)多種途徑促進(jìn)雄激素的合成，使PCOS病情加重。LH和FSH與生殖腺組織的生長(zhǎng)和生殖活性的控制密切相關(guān)，LH/FSH增高不僅參與高雄激素血癥、胰島素抵抗的形成，還與排卵障礙的形成有關(guān)。所以，通過(guò)調(diào)節(jié)激素水平治療PCOS是臨床治療的重要方向。

多項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MET短期或長(zhǎng)期治療PCOS患者，均能顯著降低其LH、FSH及T水平，對(duì)TSH的分泌也有一定的改善作用[9-10]。另外，MET聯(lián)合避孕藥達(dá)英-35（炔雌醇環(huán)丙孕酮片）可明顯糾正高雄激素血癥，在減少卵巢產(chǎn)生雄激素的同時(shí)，阻斷高雄激素與LH之間的異常相互作用，達(dá)到調(diào)節(jié)內(nèi)分泌環(huán)境的目的。與另一避孕藥媽富?。ㄈパ踉邢┤泊破┞?lián)合應(yīng)用比媽富隆單獨(dú)應(yīng)用在降低T水平和LH/FSH比值方面效果更好[11]。

1.3 MET對(duì)PCOS排卵功能的促進(jìn)

有學(xué)者認(rèn)為，排卵障礙可能是PCOS患者發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，并提出排卵障礙的發(fā)病機(jī)制是：高反應(yīng)性的顆粒細(xì)胞接受FSH刺激后，合成大量的E2，反饋性抑制FSH的分泌，從而抑制竇卵泡的生長(zhǎng)，導(dǎo)致排卵障礙。無(wú)排卵的PCOS患者還伴隨多種并發(fā)癥，包括形成腹型肥胖、卵巢血流異常等。因此，誘導(dǎo)排卵是治療PCOS導(dǎo)致不孕不育的重要方式。

MET可以顯著調(diào)節(jié)PCOS患者月經(jīng)周期，促進(jìn)患者排卵，提高受孕率，并減少流產(chǎn)率。且該功效與其改善胰島素抵抗無(wú)直接聯(lián)系，說(shuō)明MET具有誘導(dǎo)排卵的藥理活性。子宮內(nèi)膜與月經(jīng)周期、排卵及受精卵著床都具有十分密切的關(guān)系，一項(xiàng)前瞻性調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者給予MET（850mg/次，tid）治療6個(gè)月，子宮內(nèi)膜厚度顯著增加，黃體期及排卵期子宮內(nèi)血管指數(shù)升高，說(shuō)明MET誘導(dǎo)排卵與改善子宮內(nèi)膜狀態(tài)有關(guān)[12]。枸櫞酸克羅米芬是最常用的誘導(dǎo)排卵的藥物，對(duì)PCOS患者早期卵泡數(shù)量、大小有顯著影響，MET 1 500mg/d與克羅米芬100mg/d聯(lián)合應(yīng)用2個(gè)月比單獨(dú)應(yīng)用克羅米芬可更加顯著地提高患者的排卵率和受孕率[13]。也有研究表明，MET與媽富隆聯(lián)合應(yīng)用，在提高排卵率和受孕率方面的療效比單獨(dú)應(yīng)用媽富隆治療更加顯著[11]。雖然MET促排卵作用已十分明確，但其促卵母細(xì)胞成熟方面的作用至今仍存在爭(zhēng)議。有學(xué)者通過(guò)建立ob/ob和db/db小鼠離體細(xì)胞模型，并給予MET治療來(lái)研究MET對(duì)卵母細(xì)胞的作用，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)任何MET促卵母細(xì)胞成熟或顆粒細(xì)胞黃體化的指標(biāo)[2]。故對(duì)于MET促排卵機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

2 MET對(duì)PCOS并發(fā)癥的治療作用

胰島素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病和子宮病變（子宮內(nèi)膜癌變）是PCOS常見的并發(fā)癥，近年來(lái)其發(fā)病率有逐步增高的趨勢(shì)。MET對(duì)胰島素抵抗和2型糖尿病的治療作用先于對(duì)PCOS的治療作用被發(fā)現(xiàn)，故這里將不再多作介紹。

PCOS患者的心血管疾病并發(fā)癥主要表現(xiàn)為動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈鈣化，主要與患者肥胖和血脂異常相關(guān)。一項(xiàng)臨床研究指出，MET治療12個(gè)月可顯著降低PCOS患者脂肪肝和代謝綜合征的發(fā)病率[14]。一項(xiàng)數(shù)據(jù)分析的結(jié)果也顯示[15]，采用不同劑量MET（1 500mg/d和2 550mg/d）治療PCOS患者8個(gè)月，可顯著降低患者體質(zhì)量，對(duì)其丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）及脂質(zhì)含量均有明顯的下調(diào)，逆轉(zhuǎn)了PCOS患者肝臟脂肪堆積的情況。MET改善肥胖和脂質(zhì)含量的作用能預(yù)防PCOS患者心血管疾病的發(fā)生，然而長(zhǎng)期應(yīng)用MET防止心血管疾病發(fā)生在臨床應(yīng)用中仍缺乏依據(jù)[16]。

子宮內(nèi)膜癌變是PCOS的另一大并發(fā)癥，PCOS患者持續(xù)無(wú)排卵導(dǎo)致雌激素連續(xù)刺激子宮內(nèi)膜而無(wú)孕酮拮抗是其發(fā)病的主要原因，而肥胖、高胰島素血癥、雄激素過(guò)多是其高危因素。從MET的藥理作用機(jī)制可以預(yù)測(cè)其對(duì)子宮內(nèi)膜癌變應(yīng)有一定的預(yù)防作用，但是MET能否長(zhǎng)期應(yīng)用改善子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率尚需進(jìn)一步研究。

3 MET在PCOS治療中的應(yīng)用局限

本文前半部分論述了MET對(duì)PCOS患者的治療作用，基本明確了MET對(duì)PCOS患者胰島素抵抗、激素水平紊亂、排卵障礙方面的作用，然而在臨床研究中也出現(xiàn)了不同的結(jié)論。有研究者對(duì)2011年10月之前的關(guān)于MET治療PCOS的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)MET雖然可以提高患者的臨床受孕率，但對(duì)胎兒的安全出生率（Live birth rates）無(wú)顯著性影響。Siebert TI等[4]進(jìn)行的包含14項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)的Meta分析發(fā)現(xiàn)，克羅米芬單獨(dú)使用比MET單獨(dú)使用治療PCOS患者在提高受孕率和安全出生率方面的效果更好，而克羅米芬與MET聯(lián)合使用比克羅米芬單獨(dú)使用在提高PCOS患者受孕率上的效果進(jìn)一步提高，且對(duì)胎兒的安全出生率無(wú)顯著性影響。早在2006年，已出現(xiàn)MET不能提高PCOS患者胎兒安全出生率的研究結(jié)果[17]，2007年EHSRE/ASRM還就此發(fā)起了討論會(huì)，研究MET在治療PCOS患者時(shí)是否應(yīng)受到約束[18]。所以，MET在PCOS的治療中的作用仍需進(jìn)一步確定。

關(guān)于MET的安全性，相關(guān)研究表明，MET可以運(yùn)用于整個(gè)懷孕周期中，不僅可顯著降低妊娠并發(fā)癥和早期流產(chǎn)率，同時(shí)無(wú)胎兒先天異常、死胎等報(bào)道[19]。但是，MET本身具有嚴(yán)重的胃腸道紊亂不良反應(yīng)及相應(yīng)的禁忌證，應(yīng)用過(guò)程中仍需注意。

MET在PCOS治療中的另一應(yīng)用局限是，其治療作用發(fā)揮緩慢，一般需持續(xù)用藥6個(gè)月以上。對(duì)于迫切需要懷孕的PCOS患者來(lái)說(shuō)其不能作為首選藥物，但可與克羅米芬聯(lián)合使用。

4 結(jié)論

MET對(duì)PCOS具有很好的治療作用，但基于在研究中出現(xiàn)了不同的結(jié)果，臨床中應(yīng)根據(jù)患者情況制定個(gè)體化治療方案。任何疾病的發(fā)生和治療都十分復(fù)雜，需要臨床研究者不斷地探索，才能找到有效的方法戰(zhàn)勝疾病。

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A

1001-0408（2014）12-1143-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2014.12.30

2013-08-27

2014-02-17）