基因型檢測(cè)在氯吡格雷個(gè)體化抗血小板治療中的應(yīng)用價(jià)值

劉 俊，朱艷虹，欒家杰，汪魏平（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院藥劑科，安徽蕪湖 241001）

基因型檢測(cè)在氯吡格雷個(gè)體化抗血小板治療中的應(yīng)用價(jià)值

劉 ?。?，朱艷虹，欒家杰，汪魏平（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院藥劑科，安徽蕪湖 241001）

目的：探討基因型檢測(cè)在氯吡格雷個(gè)體化抗血小板治療中的應(yīng)用價(jià)值。方法：分析兩例患者因基因型差異導(dǎo)致聯(lián)合使用相同劑量的阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治療后分別引起出血和血栓形成的案例。結(jié)果：案例1患者基因型為CYP2C19*1/*17突變雜合型，而案例2患者為CYP2C19*2/*3突變雜合型、ABCB1-3435C/T突變純合型（TT），這可能是兩例患者給予相同方案治療后分別引起出血和血栓形成的不同臨床事件的原因。結(jié)論：氯吡格雷療效存在高度變異性，且與基因多態(tài)性存在明顯關(guān)聯(lián)性?；蛐蜋z測(cè)有助于制訂科學(xué)合理的抗血小板個(gè)體化治療方案，保障患者用藥安全、有效。

氯吡格雷；基因多態(tài)性；出血；血栓

氯吡格雷是二磷酸腺苷（ADP）受體阻斷藥，其可與血小板膜表面ADP受體結(jié)合，使纖維蛋白原無(wú)法與血小板膜糖蛋白℃b/℃a結(jié)合，從而抑制血小板相互聚集，其可顯著降低急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）非血運(yùn)重建患者的死亡率與其他心血管事件的發(fā)生率，是ACS和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）術(shù)后的基礎(chǔ)抗血栓藥物。然而，氯吡格雷的療效存在高度變異性，在常規(guī)劑量的氯吡格雷治療者中有4%～30%的患者會(huì)出現(xiàn)氯吡格雷抵抗或稱“治療反應(yīng)變異”，導(dǎo)致PCI術(shù)后仍有部分患者發(fā)生支架內(nèi)血栓形成。有研究表明，遺傳多態(tài)性與氯吡格雷的療效存在明顯的關(guān)聯(lián)性[1]。為此，筆者介紹兩例基因?qū)虻穆冗粮窭卓寡“逯委煹陌咐荚谔接懟蛐蜋z測(cè)在氯吡格雷個(gè)體化治療中的應(yīng)用價(jià)值。

1 案例分析

1.1 案例1

患者男性，76歲，因突發(fā)左側(cè)腰部疼痛伴肉眼血尿6 h入院。患者既往有高血壓，規(guī)律服用降壓藥物，血壓控制平穩(wěn)，否認(rèn)吸煙、飲酒史，否認(rèn)藥物、食物及其他過(guò)敏史。2個(gè)月前在我院行PCI術(shù)，術(shù)后給予口服阿司匹林（0.1 g/d）和氯吡格雷（75mg/d）抗血小板、單硝酸異山梨酯（20mg，bid）改善冠脈循環(huán)、阿托伐他汀鈣（20mg/d）調(diào)脂治療。入院時(shí)體格檢查示：體溫37.2℃，脈搏85次/m in，呼吸16次/m in，血壓130/80mm Hg（1mm Hg＝0.133 kPa），左腎區(qū)叩擊痛。實(shí)驗(yàn)室檢查：尿隱血（+++），白細(xì)胞（±），紅細(xì)胞235個(gè)/μl，紅細(xì)胞19個(gè)/高倍視野（HP），白細(xì)胞3個(gè)/HP。腎功能及泌尿系超聲檢查未見(jiàn)明顯異常。入院診斷：血尿待查；冠心病，PCI術(shù)后；高血壓3級(jí)（極高危組）。遂立即停用阿司匹林和氯吡格雷，并給予解痙、補(bǔ)液、利尿、止血等對(duì)癥支持治療。連續(xù)治療2 d后，患者尿液顏色恢復(fù)正常，左側(cè)腰痛明顯緩解。氯吡格雷基因型檢測(cè)：細(xì)胞色素P450（CYP）2C19*2（GG）、CYP2C19*3（GG）、CYP2C19*17（CT）、三磷酸腺苷黏合轉(zhuǎn)運(yùn)體B1（ABCB1）-3435C/T（CC）。復(fù)查尿常規(guī)示紅細(xì)胞計(jì)數(shù)陰性，考慮為氯吡格雷所致藥物性血尿?？寡“逯委煼桨刚{(diào)整為口服阿司匹林0.1 g/d。繼續(xù)治療3 d患者未再出現(xiàn)血尿，左側(cè)腰痛基本消失后出院。

1.2 案例2

患者男性，80歲，因突發(fā)心前區(qū)疼痛伴雙下肢乏力1 d入院。患者既往有高血壓和2型糖尿病，堅(jiān)持服用左旋氨氯地平、二甲雙胍和瑞格列奈，自訴血壓及血糖控制平穩(wěn)，有吸煙史20余年，20支/d，已戒斷5年，否認(rèn)飲酒史，否認(rèn)藥物、食物及其他過(guò)敏史。3年前在外院行PCI術(shù)，并植入兩枚藥物涂層支架。術(shù)后患者持續(xù)服用氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（0.1 g/ d）、單硝酸異山梨酯（20mg，bid）、阿托伐他汀鈣（20mg/d）、琥珀酸美托洛爾（47.5mg/d）和奧美拉唑（20mg，bid）。入院時(shí)體格檢查示：體溫36.5℃，脈搏70次/min，呼吸19次/min，血壓130/70mm Hg，心電圖呈竇性心律，心率88次/min，℃、℃、aVF、V1～4導(dǎo)聯(lián)呈QS波，ST段抬高0.1～0.3mV。實(shí)驗(yàn)室檢查：空腹血糖8.56mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）7.1%；天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶118U/L，肌酸激酶431U/L，肌酸激酶同工酶30U/L；肌鈣蛋白0.73 ng/m l；其余未見(jiàn)明顯異常。入院診斷：冠心病，急性前壁心肌梗死，陳舊性下壁、后壁心肌梗死，PCI術(shù)后；高血壓3級(jí)（極高危組）；2型糖尿病。入院后即行冠狀動(dòng)脈造影，結(jié)果顯示左冠狀動(dòng)脈前降支支架內(nèi)血栓形成。遂再次行PCI術(shù)，并于原支架近端植入一枚藥物涂層支架。術(shù)后給予抗凝、營(yíng)養(yǎng)心肌、控制血壓和血糖、保護(hù)胃黏膜、調(diào)脂等對(duì)癥處理，并繼續(xù)給予服用阿司匹林（0.1 g/d）和氯吡格雷（75mg/ d）雙重抗血小板治療。術(shù)后第2天患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查心肌酶譜和肌鈣蛋白均較前明顯下降，心電圖未見(jiàn)特異性改變。氯吡格雷基因型檢測(cè)：CYP2C19*2（GA）、CYP2C19*3（GA）、CYP2C19*17（CC）、ABCB1-3435C/T（TT）。將抗血小板治療方案調(diào)整為氯吡格雷150mg/d和阿司匹林0.1 g/d。連續(xù)治療5 d后，患者病情好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷是PCI術(shù)后抗血小板治療的金標(biāo)準(zhǔn)。相關(guān)指南推薦PCI術(shù)后應(yīng)給予阿司匹林0.1 g/d長(zhǎng)期治療并聯(lián)合氯吡格雷75mg/d至少使用1年[2]。氯吡格雷75mg/d是基于正常人群的研究而得出的劑量與療效平衡值，亦是目前臨床的常規(guī)維持劑量，然而臨床發(fā)現(xiàn)，該劑量并不適用于所有人群，尤其是ACS和糖尿病患者。上述兩例患者PCI術(shù)后均給予常規(guī)劑量阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療后卻出現(xiàn)不同的臨床事件，案例1患者出現(xiàn)出血事件，而案例2則引發(fā)了血栓的形成。

CYP2C19和ABCB1基因多態(tài)性與氯吡格雷療效存在明顯關(guān)聯(lián)性，尤其是CYP2C19基因多態(tài)性是導(dǎo)致氯吡格雷療效差異的重要影響因素。CYP2C19*2和*3為功能缺陷型等位基因，其在亞洲人群中突變頻率分別為30%～50%和5%～10%[3]。攜帶CYP2C19*2和*3等位基因者為CYP2C19慢代謝型，此類人群氯吡格雷體內(nèi)活化速率降低、活性代謝產(chǎn)物減少、抗血小板活性降低，CYP2C19*2突變型患者發(fā)生支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)是非攜帶者的3倍[4-5]。Meta分析的結(jié)果表明，在服用氯吡格雷的患者中，攜帶1～2個(gè)CYP2C19功能缺陷型等位基因的患者發(fā)生不良臨床事件的危險(xiǎn)性可能會(huì)增加42%，其中亞洲人群的危險(xiǎn)性大于西方人群[6]。2010年3月，美國(guó)食品與藥品管理局發(fā)出警告并在氯吡格雷藥品說(shuō)明書上添加黑框警示，強(qiáng)調(diào)CYP2C19*2和*3等位基因?qū)β冗粮窭状x有著重要影響，CYP2C19慢代謝者服用氯吡格雷具有潛在的因療效減弱而增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在我國(guó)人群中服用氯吡格雷的患者檢測(cè)CYP2C19*2和*3基因型也具有臨床指導(dǎo)意義。CYP2C19*17是功能增強(qiáng)等位基因，其在我國(guó)人群中的突變頻率為1.2%～3%，CYP2C19*17攜帶者與氯吡格雷反應(yīng)增強(qiáng)及出血危險(xiǎn)性有關(guān)[7]。此外，氯吡格雷在小腸的吸收受到ABCB1基因編碼的質(zhì)子泵P糖蛋白（P-gp）調(diào)控，ABCB1基因發(fā)生突變可導(dǎo)致氯吡格雷腸道吸收減少，進(jìn)而影響氯吡格雷臨床療效，引起氯吡格雷抵抗。攜帶ABCB1-3435 TT型個(gè)體較攜帶CT/CC型個(gè)體發(fā)生死亡、心肌梗死和卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加了72%[8]；而攜帶2個(gè)CYP2C19功能缺陷型等位基因和1個(gè)ABCB1突變型等位基因的患者心血管事件危險(xiǎn)性是非攜帶者的5倍[9]。

本研究的兩例患者基因型存在明顯差異，案例1患者基因型為CYP2C19*1/*17突變雜合型，其氯吡格雷代謝明顯增強(qiáng)；而案例2患者為CYP2C19*2/*3突變雜合型、ABCB1-3435C/T突變純合型（TT），氯吡格雷腸道吸收及肝臟代謝均明顯減弱，心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。因此，基因型差異可能是導(dǎo)致兩例患者給予相同劑量的阿司匹林和氯吡格雷而產(chǎn)生不同臨床結(jié)局的重要影響因素。與標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷比較，雙倍維持劑量（150mg/d）的氯吡格雷強(qiáng)化抗血小板治療可明顯降低PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓的發(fā)生率且不增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)[10]。因此，依據(jù)兩例患者基因型差異分別停用氯吡格雷和將氯吡格雷劑量加倍，可實(shí)現(xiàn)氯吡格雷抗血小板個(gè)體化治療。

盡管目前關(guān)于基因型檢測(cè)尚存在著爭(zhēng)議，但對(duì)高?；颊哌M(jìn)行基因型檢測(cè)仍有必要。國(guó)外也曾報(bào)道，對(duì)于PCI術(shù)后服用氯吡格雷療效不佳的患者通過(guò)基因型檢測(cè)調(diào)整治療方案后，患者未見(jiàn)心血管不良事件的發(fā)生[11]。因此，基因型檢測(cè)將有助于攜帶突變基因的患者選擇適當(dāng)?shù)膫€(gè)體化抗血小板治療方案，如增加或減少氯吡格雷的給藥劑量或換用其他抗血小板藥物，從而提高臨床療效，并減少患者心血管不良事件的發(fā)生，以確保臨床藥物治療效果最大化，不良反應(yīng)最小化，實(shí)現(xiàn)血栓性疾病的個(gè)體化治療。

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App lication Value of Genotype Test on Individual Antip latelet Therapy w ith Clopidogrel

LIU Jun，ZHU Yan-hong，LUAN Jia-jie，WANGWei-ping（Dept.of Pharmacy，Yijishan Hospital ofWannan Medical College，AnhuiWuhu 241001，China）

OBJECTIVE：To investigate the application value of genetic test in individual antiplatelet therapy w ith clopidogel. METHODS：It had been described that 2 patients suffering from hemorrhage and thrombosis respectively after receiving combination antiplatelet therapy of aspirin and clopidogrel due to genotype diversities.RESULTS：The genotype of patient in case 1 was CYP2C19*1/*17 heterozygotes，while that in case 2 was CYP2C19*2/*3 heterozygotes and ABCB1-3435C/T homozygotes（TT），which may be the reasons that 2 patients suffered from hemorrhage or thrombosis after receiving same therapy.CONCLUSIONS：The effect of clopidogel presented highly variability，which was associated w ith genetic polymorphism obviously.Genetic test contributes to the development of scientific and rational antiplatelet therapy to ensure safety and effectiveness of drug use.

Clopidogel；Gene polymorphism；Hemorrhage；Thrombosis

R540

A

1001-0408（2014）12-1097-02

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2014.12.14

＊主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0553-5739177。E-mail：Xiaoyu234561@sina.com

2013-10-29

2013-12-01）