糖尿病腎病微炎癥及其抗炎藥物的研究進(jìn)展Δ

馮英凱（重慶市中醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400021）

糖尿病腎?。―iabetic nephropathy，DN）是發(fā)達(dá)國家終末期腎衰的首要病因，與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及糖尿病患者死亡密切相關(guān)。然而，嚴(yán)格控制血糖、血壓水平以及阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)的傳統(tǒng)治療方法不能完全阻止DN的發(fā)生。DN的發(fā)生涉及多種因素，如遺傳因子、腎小球超濾[1]、氧化應(yīng)激、晚期糖基化終末產(chǎn)物（Advanced glycation end-products，AGEs）蓄積、蛋白激酶C活化、多元醇通路激活、轉(zhuǎn)化生長因子β過表達(dá)、細(xì)胞外基質(zhì)增多等。近年來，越來越多的研究表明炎癥過程可能在DN的發(fā)病機(jī)制中占據(jù)重要地位，黏附分子、炎癥趨化因子和致炎因子在DN的發(fā)生中扮演一定角色[2]。此種慢性低度炎癥，即“微炎癥”在DN發(fā)生中可能起關(guān)鍵作用，是糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生的機(jī)制之一，其涉及的致炎因子有望成為DN及其他炎癥性疾病新的治療靶標(biāo)之一。本文就微炎癥在DN發(fā)生機(jī)制中的作用作一綜述。

1 微炎癥的概念

眾所周知，炎癥過程參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生。巨噬細(xì)胞活化促進(jìn)血管內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖、斑塊崩解，最終導(dǎo)致急性冠脈事件，即冠心病急性發(fā)作。以巨噬細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞亦存在于DN患者腎小球及間質(zhì)中，提示炎癥過程也參與了DN的發(fā)生[3]。炎癥以炎癥細(xì)胞浸潤，黏附分子、炎癥趨化因子和致炎因子表達(dá)增強(qiáng)，血清C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平升高為特征。這些炎癥特征亦出現(xiàn)在DN和動脈粥樣硬化，只是與典型的炎癥性疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎比較，炎癥程度非常輕微。故發(fā)生于DN和動脈粥樣硬化的這種慢性低度炎癥被命名為“微炎癥”，以與經(jīng)典炎癥區(qū)別。

2 微炎癥涉及的致炎因子

2.1 黏附分子

炎癥病變的白細(xì)胞浸潤包括白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞分子黏附、白細(xì)胞自血管腔到炎癥部位的跨膜遷移兩個步驟。黏附分子表達(dá)于細(xì)胞表面，介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞結(jié)合以及細(xì)胞-基質(zhì)黏附。表達(dá)于白細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的黏附分子促進(jìn)了白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞分子的黏附。選擇素介導(dǎo)的白細(xì)胞向炎癥部位浸潤的第一步，白細(xì)胞沿內(nèi)皮細(xì)胞“滾動（Rolling）”；第二步，細(xì)胞間黏附分子1（Intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）和血管細(xì)胞黏附分子1（Vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）介導(dǎo)了白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的緊密黏合。

2.1.1 ICAM-1與VCAM-1。ICAM-1是免疫球蛋白超家族中的一種黏附分子，與β2結(jié)合素如淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原1、巨噬細(xì)胞1抗原結(jié)合。有研究顯示，DN患者黏附分子表達(dá)增強(qiáng)，致炎因子、剪切應(yīng)激、氧化應(yīng)激、蛋白激酶C活化和晚期糖基化終末產(chǎn)物等刺激可致ICAM-1上調(diào)[4]。另外，在鏈脲霉素誘導(dǎo)糖尿病模型小鼠中，ICAM-1敲除可阻抑尿白蛋白排泄（Urinary albumin excretion，UAE），預(yù)防腎組織損傷和炎癥發(fā)生[5]。與野生型小鼠比較，ICAM-1敲除鼠在糖尿病誘導(dǎo)后4周UAE無改變，但在12周及24周UAE明顯降低，在缺陷db/db小鼠中也有類似現(xiàn)象。DN患者血漿中ICAM-1水平也升高。Lin J等[6]報(bào)道血漿ICAM-1基線水平升高與1型糖尿病患者微量清蛋白尿的發(fā)生及UAE的上升相關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)提示ICAM-1活化和巨噬細(xì)胞浸潤在DN的發(fā)生中起關(guān)鍵作用。

VCAM-1也表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，可促進(jìn)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附。有研究發(fā)現(xiàn)，VCAM-1在糖尿病動物模型內(nèi)皮細(xì)胞及腎間質(zhì)浸潤細(xì)胞中表達(dá)增加；2型糖尿病患者循環(huán)VCAM-1水平升高，與清蛋白尿相關(guān)聯(lián)[7]。另外，研究顯示血漿可溶性VCAM-1水平升高是致2型糖尿病患者死亡的危險(xiǎn)因素之一[8]。

2.1.2 選擇素及其配體。選擇素家族包括E-選擇素、L-選擇素和P-選擇素，可促進(jìn)炎癥部位白細(xì)胞沿血管內(nèi)皮細(xì)胞的滾動[9]。E-選擇素存在于活化的內(nèi)皮細(xì)胞表面，介導(dǎo)白細(xì)胞在血管內(nèi)皮細(xì)胞的滾動。致炎因子如白細(xì)胞介素1（Interleukin-1，IL-1）、腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）可介導(dǎo)E-選擇素的表達(dá)。DN患者腎小管周毛細(xì)血管中E-選擇素表達(dá)上調(diào)，與腎間質(zhì)浸潤的巨噬細(xì)胞數(shù)目有關(guān)[10]。據(jù)報(bào)道，1型糖尿病患者血漿中E-選擇素水平與清蛋白尿水平等呈正相關(guān)[11]。L-選擇素表達(dá)于白細(xì)胞，與分布于內(nèi)皮細(xì)胞的配體相互作用。硫脂是腎臟中的一種主要的L-選擇素結(jié)合分子，L-選擇素與硫脂之間的相互作用在單核細(xì)胞向腎間質(zhì)的浸潤中扮演重要角色，但尚不知該結(jié)合通路是否參與了DN的發(fā)生。

2.2 巨噬細(xì)胞清道夫受體A

巨噬細(xì)胞清道夫受體A（Macrophage scavenger receptor-A，SR-A）是一種多功能受體，表達(dá)于巨噬細(xì)胞。SR-A參與泡沫細(xì)胞的形成、巨噬細(xì)胞的活化、巨噬細(xì)胞與動脈粥樣硬化病變區(qū)域黏附。在SR-A敲除鼠和野生型小鼠中，應(yīng)用鏈脲霉素誘導(dǎo)糖尿病后發(fā)現(xiàn)，在SR-A敲除鼠中UAE及腎組織損傷明顯減輕。與野生型小鼠比較，糖尿病SR-A敲除鼠腎臟巨噬細(xì)胞浸潤與致炎因子的基因表達(dá)均降低；而且使用抗SR-A抗體可阻斷單核細(xì)胞與Ⅳ型膠原基質(zhì)的黏附，但不阻斷單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，表明SR-A通過增強(qiáng)巨噬細(xì)胞與腎臟細(xì)胞外基質(zhì)的黏附而促進(jìn)了巨噬細(xì)胞向DN的遷移。

2.3 炎癥趨化因子

炎癥趨化因子與其受體的相互作用促進(jìn)了炎癥細(xì)胞向炎癥部位的募集。幾種炎癥趨化因子包括C-C基序趨化因子2（CCL2，又稱單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白-1）、C-X3-C基序趨化因子1（CX3CL1，又稱趨化因子CX3）、C-C基序趨化因子5（CCL5，RANTES），其均在DN的發(fā)生機(jī)制中扮演重要角色[12]。

CCL2在單核細(xì)胞向腎臟的遷移中發(fā)揮關(guān)鍵作用，DN患者腎小管間質(zhì)性病變區(qū)域CCL2表達(dá)升高。2型糖尿病患者CCL2的尿泌量增加，CCL2的尿液水平與DN臨床分期相關(guān)聯(lián)。CCL2由腎固有細(xì)胞（Renal resident cells）及炎癥細(xì)胞產(chǎn)生。高糖、晚期糖基化終末產(chǎn)物、蛋白激酶C、氧化應(yīng)激、血管緊張素Ⅱ可能促使DN中CCL2的上調(diào)。在鏈脲霉素誘導(dǎo)糖尿病模型中，CCL2缺乏可減輕腎巨噬細(xì)胞浸潤和糖尿病腎損傷。應(yīng)用CCL2敲除鼠制作糖尿病模型發(fā)現(xiàn)，其巨噬細(xì)胞浸潤和腎纖維化減輕[13]。

CX3CL1也可促進(jìn)單個核細(xì)胞的遷移，以及表達(dá)其受體（CX3CR1）的細(xì)胞間的黏附。在糖尿病動物腎臟中CX3CL1及其受體上調(diào)。高糖、晚期糖基化終末產(chǎn)物、細(xì)胞因子活化均可上調(diào)糖尿病動物腎臟中CX3CR1。CX3CL1與其受體的相互作用可能促使單核細(xì)胞向間質(zhì)的浸潤和間質(zhì)損傷[14]。

CCL5（RANTES）表達(dá)于系膜細(xì)胞和小管上皮細(xì)胞，血管緊張素Ⅱ及致炎因子可上調(diào)其表達(dá)。DN患者腎間質(zhì)CCL5表達(dá)增加[15]。

2.4 致炎因子

炎癥病變時致炎因子增加，有助于加速及維持慢性炎癥。這些致炎因子如TNF-α和IL-1，被證實(shí)參與了DN的發(fā)生。

2.4.1 TNF-α。TNF-α通過受體途徑誘導(dǎo)一系列效應(yīng)分子（如細(xì)胞因子和黏附分子）的凋亡和壞死。TNF-α被認(rèn)為通過致細(xì)胞毒性、凋亡、壞死和內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，在DN發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮著中樞作用。TNF-α在腎小球和近端小管上皮細(xì)胞表達(dá)增加，與UAE有關(guān)[16]。DN患者TNF-α在血清與尿液中濃度升高，與疾病進(jìn)展相關(guān)聯(lián)[17-18]。

2.4.2 IL-1。IL-1是一種重要的致炎因子，在微炎癥發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮樞紐作用。IL-1在DN動物模型腎臟中表達(dá)升高。另外，IL-1可刺激前列腺素E2的表達(dá)合成，提示IL-1可能與腎小球血流動力學(xué)改變有關(guān)。

2.4.3 IL-18。IL-18屬IL-1超家族，是單個核細(xì)胞分泌的一種致炎因子。血清中IL-18濃度升高被認(rèn)為是心血管疾病患者死亡的重要預(yù)報(bào)因子。IL-18可誘導(dǎo)致炎因子、黏附分子的表達(dá)和凋亡。2型糖尿病患者血清及尿液中IL-18水平顯著升高。血清IL-18水平亦與頸動脈內(nèi)膜中層厚度和臂踝脈搏波速度（Brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV）呈正相關(guān)。而且，血清、尿液IL-18水平與6個月隨訪期中UAE的變化及6個月后白蛋白排泄率（Albumin excretion rate，AER）呈正相關(guān)，提示血清IL-18水平可能是DN及心血管疾病進(jìn)展的預(yù)測因子[19]。IL-18水平升高是2型糖尿病患者早期腎功能不全的決定因素之一。

2.4.4 IL-6。有學(xué)者應(yīng)用原位雜交技術(shù)研究顯示，DN患者腎組織系膜細(xì)胞、腎小管細(xì)胞和浸潤細(xì)胞表達(dá)IL-6 mRNA。DN患者血清中IL-6水平顯著高于無DN的對照組患者[20]。

3 相關(guān)藥物

近年來越來越多的證據(jù)表明，炎癥過程可能是DN發(fā)生的基礎(chǔ)，所以微炎癥涉及的致炎因子可能是一種潛在的DN治療靶標(biāo)之一。國內(nèi)諸多學(xué)者對糖尿病“微炎癥”也進(jìn)行了研究[19，21-23]。雖然不斷有體內(nèi)外研究顯示抗炎藥物在DN治療中的效果，但迄今為止，在臨床上還沒有一種確切藥物能通過抗炎效應(yīng)改善腎損傷。

3.1 免疫抑制劑

有學(xué)者報(bào)道了在1、2型糖尿病動物模型中使用免疫抑制劑的潛在有益抗炎效應(yīng)[24-25]。有研究報(bào)道嗎替麥考酚酯（一種免疫抑制劑）不影響鏈脲霉素誘導(dǎo)糖尿病大鼠的血壓、腎小球動力學(xué)或血糖水平，但能阻滯其尿白蛋白、腎小球巨噬細(xì)胞浸潤和腎小球硬化[24-25]。應(yīng)用甲氨蝶呤可降低鏈脲霉素誘導(dǎo)糖尿病大鼠的UAE、腎組織損傷和腎炎癥。雖然對免疫抑制劑的不良反應(yīng)尚未評估，但這些發(fā)現(xiàn)充分說明了基于“微炎癥”概念的抗炎效應(yīng)確有益于DN的治療。

3.2 抗炎藥物

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（Angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（AngiotensinⅡreceptor antagonist，ARB）、噻唑烷二酮類藥物、他汀類藥物等幾種用于糖尿病患者的藥物也具有抗炎效應(yīng)[26]。ARB和醛固酮受體阻滯劑的腎臟保護(hù)效應(yīng)被認(rèn)為至少部分與抗炎效應(yīng)有關(guān)，這種抗炎效應(yīng)是通過抑制核因子-κB（Nuclear factor-kappaB，NF-κB）依賴途徑實(shí)現(xiàn)的[27]。

他汀類通過對小G蛋白和NF-κB依賴炎癥途徑的抑制發(fā)揮抗炎效應(yīng)，與降膽固醇效應(yīng)無關(guān)。他汀類對鏈脲霉素誘導(dǎo)糖尿病大鼠的腎臟具有保護(hù)作用；西立伐他汀改善了腎臟UAE、腎小球巨噬細(xì)胞浸潤和NF-κB活化，而血清膽固醇水平無變化；西立伐他汀通過抗炎作用對糖尿病大鼠腎損傷有預(yù)防效應(yīng)[28-29]。

噻唑烷二酮類除了改善胰島素敏感性以外，還通過刺激過氧化物酶體增殖子激活受體γ（Peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPAR-γ）發(fā)揮抗炎效應(yīng)。應(yīng)用吡格列酮可減輕鏈脲霉素誘導(dǎo)糖尿病大鼠尿白蛋白排泄、巨噬細(xì)胞的腎小球內(nèi)浸潤和NF-κB活化，提示吡格列酮通過抗炎效應(yīng)發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，與降血糖效應(yīng)無關(guān)[30]。

3.3 己酮可可堿

TNF-α是一種重要的致炎因子，在DN的發(fā)生中扮演重要角色，因而，TNF-α可以作為DN治療的一種有希望的靶標(biāo)。己酮可可堿是一種黃嘌呤衍化物，可調(diào)控TNF-α和其他致炎因子的表達(dá)，延緩參與炎癥應(yīng)答的細(xì)胞進(jìn)程。己酮可可堿可降低糖尿病動物腎臟中TNF-α、IL-1、IL-6的表達(dá)和UAE，該藥物可減少糖尿病患者清蛋白尿，降低血清TNF-α水平。

3.4 膽囊收縮素

最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，膽囊收縮素（Cholecystokinin，CCK）在腎臟表達(dá)，通過抗炎效應(yīng)發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，而且應(yīng)用硫化八肽縮膽囊素可改善糖尿病大鼠尿白蛋白排泄、足細(xì)胞缺失、致炎基因表達(dá)和腎臟的巨噬細(xì)胞浸潤[31]。

3.5 胰高血糖素樣肽1受體激動藥

胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動藥是一種腸道分泌激素，能促進(jìn)胰島β細(xì)胞葡萄糖依賴性胰島素分泌。目前，二肽基肽酶Ⅳ（Dipeptidylpeptidase-Ⅳ，DDP-4）耐受的長效GLP-1受體激動藥Exendin-4和利拉魯肽（Liraglutide）已用于2型糖尿病的治療。GLP-1受體不僅在胰腺表達(dá)，還可表達(dá)于包括腎臟在內(nèi)的多種器官[32-33]。Park CW等[33]報(bào)道，長期使用Exendin-4治療后通過糾正db/db小鼠代謝異常改善了DN。GLP-1受體表達(dá)于腎小球內(nèi)皮細(xì)胞，Exendin-4可直接作用于GLP-1受體，降低體外腎小球內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1表達(dá)[34]。Exendin-4可改善1型糖尿病大鼠尿白蛋白排泄、腎小球超濾、腎小球肥大、小球膜基質(zhì)擴(kuò)展，而不改變血壓和體質(zhì)量。Exendin-4還可以阻滯腎組織的巨噬細(xì)胞浸潤、ICAM-1和Ⅳ型膠原表達(dá)、氧化應(yīng)激，以及NF-κB活化[34]。Hendarto H等[35]最近報(bào)道GLP-1類似物利拉魯肽通過抑制蛋白激酶A介導(dǎo)的腎煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，改善了鏈脲霉素誘導(dǎo)糖尿病大鼠的氧化應(yīng)激和尿白蛋白排泄。上述結(jié)果顯示，GLP-1受體激動藥可能通過抗炎、抗氧化應(yīng)激效應(yīng)有益于DN的治療，該作用也與降血糖效應(yīng)無關(guān)。

4 結(jié)語

越來越多的證據(jù)表明，微炎癥是DN發(fā)生機(jī)制的關(guān)鍵因素之一。血糖、血壓或血脂異常觸發(fā)了DN炎癥通路的激活，繼而導(dǎo)致功能性及結(jié)構(gòu)性腎損傷。微炎癥是一種常見的病理狀態(tài)，不僅見于糖尿病血管并發(fā)癥，還可見于代謝綜合征、非酒精性脂肪肝性肝炎和某些癌癥，提示微炎癥不僅在DN治療中起關(guān)鍵作用，而且可能在上述相關(guān)疾病中也起關(guān)鍵作用。

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