介入治療中心肌無復(fù)流的研究進(jìn)展*

王現(xiàn)濤綜述，李浪審校

介入治療中心肌無復(fù)流的研究進(jìn)展*

王現(xiàn)濤綜述，李浪審校

心肌無復(fù)流是指急性心肌梗死患者通過經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療，其梗死相關(guān)動(dòng)脈再通后，梗死相關(guān)動(dòng)脈支配區(qū)域心肌組織無灌注或灌注不良的現(xiàn)象。再灌注策略的改善降低了急性ST段抬高型心肌梗死的死亡率，但仍有5%～50%不等的患者存在無復(fù)流現(xiàn)象，其具體發(fā)病機(jī)制包括遠(yuǎn)端微栓塞、缺血性損傷、再灌注損傷以及冠狀動(dòng)脈微循環(huán)對(duì)損傷的個(gè)體差異。準(zhǔn)確檢測(cè)無復(fù)流至關(guān)重要，因?yàn)槠渑c不良心室重構(gòu)、患者遠(yuǎn)期預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。

無復(fù)流；心肌梗死；ST段抬高型心肌梗死；微血管功能障礙

ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的處理關(guān)鍵在于盡快恢復(fù)梗死心肌灌注。與溶栓相比急診直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）有許多優(yōu)點(diǎn)，包括梗死相關(guān)動(dòng)脈開通率高、冠狀動(dòng)脈血流分級(jí)高，因此可以顯著減少梗死面積，改善臨床結(jié)局以及遠(yuǎn)期預(yù)后。但研究顯示仍有5%～50%不等的患者直接PCI開通罪犯血管后，冠狀動(dòng)脈微血管卻未得到有效灌注[1]。無復(fù)流的診斷可以通過血管造影、心電圖、核素顯像、心肌聲學(xué)造影或心肌磁共振成像（CMR）。研究發(fā)現(xiàn)存在無復(fù)流的患者早期梗死并發(fā)癥、不良心室重構(gòu)、晚期心力衰竭再住院率及死亡率均較高[2]?，F(xiàn)綜述介入治療中心肌無復(fù)流的發(fā)病機(jī)制及診療進(jìn)展。

1 無復(fù)流的評(píng)估

評(píng)估微血管功能及梗死相關(guān)動(dòng)脈是否通暢有多種方法，其中血管造影評(píng)估包括心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)（TIMI）血流分級(jí)（TFG），TIMI心肌灌注分級(jí)（TMPG），心肌呈色分級(jí)（MBG）和校正的TIMI計(jì)幀數(shù)（CTFC）。體表心電圖ST段回落指數(shù)、碎裂QRS波也可以用來評(píng)估心肌無復(fù)流。微循環(huán)阻力指數(shù)（IMR）是一種新型早期檢測(cè)微血管功能的方法。

1.1血管造影評(píng)估

在過去的20年，TIMI血流分級(jí)一直被用于評(píng)估血管造影后的臨床結(jié)局。TIMI血流分級(jí)與臨床結(jié)局包括死亡率之間明顯相關(guān)[3]。但這種評(píng)估方法受觀察者主觀差異影響較大，比如左前降支相對(duì)較長(zhǎng)因此更容易觀察到TIMI血流分級(jí) 2級(jí)，而右冠狀動(dòng)脈則更容易觀察到TIMI血流分級(jí) 3級(jí)，這也許是TIMI血流分級(jí)3級(jí)患者死亡率相對(duì)較低的一個(gè)原因。

校正的TIMI計(jì)幀數(shù)是一種比較客觀準(zhǔn)確的冠狀動(dòng)脈血流指數(shù)。由于校正的TIMI計(jì)幀數(shù)需要依賴微血管的阻力來測(cè)量心外膜血流，因此可以用來反映微循環(huán)功能。校正的TIMI計(jì)幀數(shù)與直接PCI術(shù)后臨床結(jié)局相關(guān)，且校正的TIMI計(jì)幀數(shù)是左心室功能改善的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)因子。

TIMI心肌灌注分級(jí)根據(jù)心肌對(duì)造影劑的清除分為0到3級(jí)：0級(jí)：無心肌灌注；1級(jí)：有少量心肌灌注；2級(jí)：中度心肌灌注；3級(jí)：正常心肌灌注。心肌呈色分級(jí)根據(jù)心肌著色強(qiáng)度也分為0到3級(jí)：0級(jí)：無心肌著色；1級(jí)：有少量心肌著色；2級(jí)：中度心肌著色；3級(jí)：正常心肌著色。如果心肌著色持續(xù)不退，表明造影劑可能泄漏至血管外，此時(shí)為0級(jí)。研究發(fā)現(xiàn)，TIMI心肌灌注分級(jí)和心肌呈色分級(jí)受損（0～2級(jí)）與主要不良心臟事件（MACE）相關(guān)[4，5]。以血管造影技術(shù)為基礎(chǔ)的TIMI心肌灌注分級(jí)和心肌呈色分級(jí)簡(jiǎn)便實(shí)用，可與TIMI血流評(píng)估同步進(jìn)行。

1.2心電圖評(píng)估

體表心電圖ST段回落指數(shù)（STR）是臨床醫(yī)生評(píng)估心肌再灌注最簡(jiǎn)單易行的方法。ST段回落指數(shù)的分類方法有很多種，但是最常見的分類方法如下：不完全回落：ST段回落指數(shù)＜ 30%；部分回落：ST段回落指數(shù) 30%～70%；完全回落：ST段回落指數(shù)≥70%。再灌注的造影評(píng)估基于微血管的物理通暢度，而體表心電圖反映的是心肌灌注的功能狀態(tài)。最近研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)十二導(dǎo)聯(lián)心電圖中碎裂QRS波（fragmented QRS complex， fQRS）可預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈微血管阻塞嚴(yán)重程度及范圍[6]。

1.3冠狀動(dòng)脈血流評(píng)估

STEMI人群中冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（FFR）的價(jià)值一直備受爭(zhēng)議。由于血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)是心外膜動(dòng)脈和微循環(huán)共同作用的結(jié)果，因此其評(píng)估結(jié)果不穩(wěn)定。而微循環(huán)阻力指數(shù)可重復(fù)定量精確評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，其優(yōu)點(diǎn)是只反映微循環(huán)阻力，不受心外膜血管的影響。目前臨床主要使用的壓力導(dǎo)絲離末端3 cm處有壓力感受器和溫敏感受器，在導(dǎo)絲體部有另一溫敏感受器。導(dǎo)絲送達(dá)心外膜冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端，記錄壓力感受器讀數(shù)（Pd）。通過指引導(dǎo)管注射室溫生理鹽水，根據(jù)熱稀釋曲線記錄液體兩溫敏感受器之間的時(shí)間（T），Pd與T的乘積即微循環(huán)阻力指數(shù)。研究發(fā)現(xiàn)微循環(huán)阻力指數(shù)與心肌損傷和左心室功能相關(guān)[7]。微循環(huán)阻力指數(shù)可作為臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)指標(biāo)。心肌梗死后直接PCI的患者，微循環(huán)阻力指數(shù)居高不下提示微循環(huán)灌注不良，存活心肌較少，術(shù)后心電、心功能的恢復(fù)較差。且微循環(huán)阻力指數(shù)的預(yù)后價(jià)值獨(dú)立于反映心外膜血管功能的血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)。

1.4心肌磁共振成像評(píng)估

包括首過灌注和延遲釓顯像兩類方法，均是利用釓分子檢測(cè)微血管閉塞的技術(shù)。首過灌注成像是指團(tuán)注方式注射外源性對(duì)比劑Gd-DPTA，配合快速成像序列獲得對(duì)比劑首過心肌的圖像。心肌釓對(duì)比劑的濃度主要由冠狀動(dòng)脈灌注決定。首過灌注成像不僅能早期準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)心肌灌注改變，而且可以觀察局部和整體冠狀動(dòng)脈血流量。延遲釓顯像技術(shù)在靜脈注射造影劑10～15 min便可發(fā)現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的心肌損害，其對(duì)梗死心肌有高度敏感性。心肌磁共振成像檢查一般應(yīng)在急性心肌梗死后1周內(nèi)進(jìn)行。研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死后1周內(nèi)左心室射血分?jǐn)?shù)、梗死面積、微血管閉塞、心肌組織水腫程度發(fā)生顯著改變，此時(shí)的心肌磁共振成像結(jié)果對(duì)梗死面積及左心室功能的預(yù)測(cè)價(jià)值較大[8]。心肌磁共振成像在評(píng)價(jià)無復(fù)流方面比血管造影的心肌呈色分級(jí)結(jié)果更加精確，在梗死后早期提供更多重要信息，包括左心室功能和心肌生存能力。

1.5心肌聲學(xué)造影評(píng)估

心肌聲學(xué)造影技術(shù)將微氣泡（＜5 μm）造影劑注入微循環(huán)并成像。與紅細(xì)胞的流變特性相似，微氣泡可以作為血管內(nèi)示蹤劑在冠狀動(dòng)脈微血管中自由流動(dòng)，而閉塞的微血管則缺少造影微泡的對(duì)比。由此可以經(jīng)超聲顯影，顯示出心肌無復(fù)流的范圍。研究發(fā)現(xiàn)，與持續(xù)性ST段抬高和心肌呈色分級(jí)相比，心肌聲學(xué)造影評(píng)估的微血管損傷結(jié)果是ST段抬高型心肌梗死后左心室重構(gòu)最強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子[9]。

2 無復(fù)流的病生機(jī)制及相應(yīng)治療

2.1遠(yuǎn)端栓塞

多種物理因素的作用，包括病變斑塊和血栓引起的遠(yuǎn)端栓塞，共同導(dǎo)致無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生。急性心肌梗死的發(fā)病機(jī)制包括粥樣斑塊破裂，脂質(zhì)團(tuán)塊在血液中引起血栓形成。急性動(dòng)脈炎癥引起血小板、炎性細(xì)胞和膽固醇物質(zhì)微粒聚集。直接PCI中急性斑塊表面覆蓋的血栓也極易形成栓塞。有研究報(bào)道犯罪血管高血栓負(fù)荷可預(yù)測(cè)遠(yuǎn)端栓塞[10，11]，但是直接PCI中使用遠(yuǎn)端栓塞保護(hù)裝置并沒有改善臨床結(jié)局[12，13]。血栓抽吸在直接PCI中的獲益已被證實(shí)，其原因最可能是遠(yuǎn)端栓塞的減少[14-16]。我們期待最新的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)TOTAL研究[17]和PATA ST段抬高型心肌梗死研究[18]能夠給我們帶來更加振奮人心的消息。

血小板活化是血栓形成的關(guān)鍵因素，因此成為治療的靶標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)ST段抬高型心肌梗死患者服用阿司匹林后血管造影顯示血栓負(fù)荷降低[19]，直接PCI前600 mg氯吡格雷預(yù)處理的患者使用糖蛋白IIb/ IIIa受體拮抗劑替羅非班，30天及1年主要臨床終點(diǎn)（主要不良心臟事件、全因死亡率、再次心肌梗死、中風(fēng)、再次血運(yùn)重建）指標(biāo)明顯改善，且并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)[20]。

活化凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)通過形成纖維蛋白和閉塞性血栓在ST段抬高型心肌梗死中發(fā)揮作用，并被認(rèn)為參與無復(fù)流的發(fā)病機(jī)制。肝素通過滅活凝血酶和蛋白酶如Xa因子，減少血栓播散，可以有效降低遠(yuǎn)端栓塞導(dǎo)致的無復(fù)流。直接凝血酶抑制劑如比伐盧定，已在許多心臟介入導(dǎo)管室替代肝素常規(guī)使用。

2.2缺血—再灌注損傷

2.2.1缺血相關(guān)損傷

直接PCI中無復(fù)流的關(guān)鍵預(yù)測(cè)因素是局部缺血時(shí)間和缺血范圍。動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈閉塞的持續(xù)時(shí)間與心肌壞死程度之間存在直接關(guān)聯(lián)，再灌注時(shí)間越長(zhǎng)，無復(fù)流發(fā)生率及其缺血范圍也越大[21]。缺血相關(guān)損傷主要導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞的損傷。毛細(xì)血管腔閉塞存在兩種因素，內(nèi)皮細(xì)胞突起和心肌細(xì)胞腫脹導(dǎo)致的微血管壓縮。局部缺血范圍是無復(fù)流的另一個(gè)重要決定因素。Iwakura等[22]研究發(fā)現(xiàn)，左前降支較其他心外膜冠脈無復(fù)流發(fā)生率高。Uyarel等[23]發(fā)現(xiàn)無復(fù)流的發(fā)生率與心電圖和超聲心動(dòng)圖評(píng)估的心肌缺血范圍相關(guān)。這些結(jié)果證實(shí)大面積的缺血范圍是無復(fù)流的重要預(yù)測(cè)因子。

2.2.2再灌注相關(guān)損傷

再灌注損傷參與無復(fù)流發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜過程。再灌注時(shí)，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)中存在大量的中性粒細(xì)胞和血小板。炎性介質(zhì)、血小板、中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間復(fù)雜的相互作用導(dǎo)致氧自由基釋放，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)持續(xù)血管收縮，超氧化物高負(fù)荷的炎癥反應(yīng)，在再灌注損傷中達(dá)到頂峰。再灌注損傷的一個(gè)主要機(jī)制為中性粒細(xì)胞和血小板引起冠狀動(dòng)脈微循環(huán)機(jī)械性閉塞，氧自由基和蛋白酶釋放，并最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和間質(zhì)損害[24]。受損的內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板釋放大量組織因子，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微血管持續(xù)強(qiáng)烈收縮。中性粒細(xì)胞是長(zhǎng)時(shí)間缺血后再灌注時(shí)體內(nèi)氧化應(yīng)激的主要來源之一，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與直接PCI后微血管損傷程度相關(guān)[25，26]。因此，抑制中性粒細(xì)胞功能，特別是中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，可能是防治再灌注損傷的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，無復(fù)流患者直接PCI術(shù)前體內(nèi)抗氧化劑維生素C、維生素E和谷胱甘肽過氧化物酶水平較低[27]。內(nèi)皮素-1，是已知最強(qiáng)的冠狀動(dòng)脈血管收縮劑，可以增強(qiáng)中性粒細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附并誘導(dǎo)無復(fù)流中細(xì)胞彈性蛋白酶和一些關(guān)鍵因子的釋放。最近研究發(fā)現(xiàn)，入院后內(nèi)皮素-1基線水平是無復(fù)流的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[28]。動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，選擇性內(nèi)皮素-1拮抗劑對(duì)無復(fù)流現(xiàn)象存在獲益[29]。另外，再灌注損傷也可能直接引起心肌細(xì)胞不可逆損害。在局部缺血期，心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載，同時(shí)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（m-PTP）開放，二者相互作用進(jìn)一步增強(qiáng)鈣超載。因此，線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔封閉是無復(fù)流潛在的治療靶點(diǎn)。

2.3微循環(huán)損傷的個(gè)體易感性

先天性或獲得性冠狀動(dòng)脈微循環(huán)損傷的個(gè)體易感性，均能影響無復(fù)流的嚴(yán)重程度。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病與直接PCI術(shù)后微血管再灌注損傷相關(guān)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高膽固醇血癥通過加重內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激而加劇再灌注損傷[30，31]。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)急性心肌梗死患者在入院前行遠(yuǎn)端缺血預(yù)適應(yīng)，可以提高心肌挽救指數(shù)，對(duì)微循環(huán)功能似乎存在獲益[32]。此外，他汀類藥物早期干預(yù)治療急性心肌梗死患者可明顯降低直接PCI無復(fù)流的發(fā)生率[33，34]。

3 其他治療措施

尼可地爾是三磷酸腺苷敏感性K+離子通道開放劑。直接PCI前使用尼可地爾預(yù)處理與心肌再灌注及左心室功能改善相關(guān)，但缺乏確切的臨床獲益[35]。結(jié)扎冠狀動(dòng)脈再灌注動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭型瑯影l(fā)現(xiàn)，尼可地爾可以減少梗死面積，同時(shí)降低心律失常發(fā)生率。腺苷是一種內(nèi)源性的核苷，可以拮抗血小板和中性粒細(xì)胞，減低鈣超載和氧自由基生成，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善冠脈血流。最近的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示直接PCI中使用腺苷并不能較少無復(fù)流的發(fā)生[36]。有研究發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射硝普鈉可以改善心肌灌注，減少梗死面積[37]。另一項(xiàng)臨床研究顯示ST段抬高型心肌梗死患者直接PCI中冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射維拉帕米可以有效降低心血管事件，改善心肌無復(fù)流[38]。

防治無復(fù)流的治療措施尚缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果支持。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，目前最有效且最常使用的治療方案仍然是血栓抽吸和糖蛋白 IIb/IIIa受體拮抗劑，從上游控制無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生。無復(fù)流一旦發(fā)生，將難以被逆轉(zhuǎn)。根據(jù)血管造影結(jié)果將患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，采取個(gè)體化治療措施，尤其是急性冠脈綜合征粥樣硬化病變較重，血栓負(fù)荷較高的患者。如果微血管功能障礙仍然存在，可以嘗試腺苷、維拉帕米或硝普鈉。

4 小結(jié)

心肌無復(fù)流是治療急性心肌梗死亟需解決的難題。雖然近年來再灌注治療策略已取得很大進(jìn)步，但是無復(fù)流的發(fā)生將導(dǎo)致臨床結(jié)局惡化。由于其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且各因素間存在相互作用，個(gè)體化治療策略將是更好的選擇。隨著實(shí)驗(yàn)室無復(fù)流預(yù)測(cè)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行早期檢測(cè)將有望成為可能。定量檢測(cè)微血管閉塞心肌顯像技術(shù)的發(fā)展，將有可能出現(xiàn)新的無復(fù)流防治評(píng)價(jià)指標(biāo)。

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2014-03-05）

（編輯：漆利萍）

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81160046）

530021 廣西壯族自治區(qū)南寧市，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科

王現(xiàn)濤 碩士研究生 主要從事冠心病防治及介入治療研究 Email:wxt20110725@126.com 通訊作者：李浪 Email:drlilang@163.com

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1000-3614（2014）12 -1054-04

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