空氣氧化法制備3-羥基季碳氧化吲哚

郭豐敏，楊 超,劉雄偉,周 英，劉雄利，余章彪

(貴州大學(xué) 藥學(xué)院暨貴州省中藥民族藥創(chuàng)制工程中心，貴州 貴陽(yáng) 550025)

氧氣由于其廣泛存在于空氣中，成本極低，并且由于其幾乎沒有污染的副產(chǎn)物產(chǎn)生，因此被認(rèn)為是最理想的氧化劑。在最近幾十年里，過渡金屬催化的有機(jī)底物的空氣氧化法已經(jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道[1]。特別是官能團(tuán)α-位的氧原子插入可以構(gòu)建碳氧鍵[2]，在藥物分子的官能團(tuán)合成中具有重要的意義。

3-羥基季碳氧化吲哚普遍存在于生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子中[3-5], 也是作為合成天然生物堿的起始原料或中間體[6-8]，例如，Convolutamydines A-E[9-12]是一類從海洋生物中提取出來(lái)的生物堿，它們的主體結(jié)構(gòu)是含有一個(gè)季碳的3-羥基氧化吲哚，個(gè)體不同體現(xiàn)在C3位上的不同取代，目前研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它們對(duì)不同的細(xì)胞具有很好的響應(yīng)性。通過文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，合成3-羥基季碳氧化吲哚目前主要是采用金屬作為催化劑或者直接用金屬試劑做原料對(duì)靛紅衍生物進(jìn)行親核加成反應(yīng)。本文通過空氣做氧化劑，沒有金屬催化劑或金屬試劑參與，直接采用3-取代氧化吲哚在碳酸鉀和相轉(zhuǎn)移催化劑TBAB條件下，高效合成8個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的3-季碳羥基氧化吲哚(2a～2h)，結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR MS表征。

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑 Bruker-300 MHz 型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)); Bruker BIO TOF III Q 型高分辨質(zhì)譜儀。所用試劑均為分析純；所用無(wú)水溶劑均按標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行脫水處理。

1.2 目標(biāo)化合物2a的合成 在反應(yīng)管中依次加入267 mgN-甲基-3-對(duì)甲氧基芐基取代氧化吲哚(1.0 mmol)、32.2 mg 四丁基溴化銨(TBAB, 0.1mmol,10mol%) 和13.8mgK2CO3(0.1mmol, 10mol%)，5 mL甲苯，在空氣氣氛中室溫下攪拌反應(yīng)48 h，TLC檢測(cè)至反應(yīng)完成后，直接上硅膠層析柱，乙酸乙酯/石油醚(V/V)1/4為洗脫劑，柱層析純化得到254.7 mg 3-羥基-3-(4-甲氧基芐基)-1-甲基氧化吲哚(2a)。通過上述方法，相應(yīng)反應(yīng)底物按同樣計(jì)量比投量，在空氣氣氛中室溫下攪拌反應(yīng)48 h，分別合成2b～2h，其物理常數(shù)和高分辨質(zhì)譜分析見表1。

表1化合物2a～2h的物理常數(shù)及高分辨分析數(shù)據(jù)

化合物中文名外觀產(chǎn)率/%分子式 高分辨分析,理論值(實(shí)測(cè)值)2a3-羥基-3-(4-甲氧基芐基)-1-甲基氧化吲哚白色固體90C17H17NO3 [M+Na]+: 306.1106 (306.1107)2b3-羥基-3-(3-甲基芐基)-1-甲基氧化吲哚白色固體91C17H17NO2[M+H]+: 268.1338 (268.1342)2c3-羥基-3-(4-溴芐基)-1-甲基氧化吲哚白色固體89C16H14BrNO2 [M+Na]+: 354.0106 (354.0108)2d3-羥基-3-(3-溴芐基)-1-甲基氧化吲哚白色固體91C16H14BrNO2[M+H]+: 332.0286 (332.0276)2e3-羥基-3-(4-氟芐基)-1-甲基氧化吲哚白色固體88C16H14FNO2 [M+Na]+: 294.0906 (294.0906)2f3-羥基-3-(4-氯芐基)-1-苯基氧化吲哚白色固體87C22H18ClNO2 [M+Na]+: 386.0924 (386.0925)2g3-羥基-3-芐基-1-甲基-5-溴氧化吲哚白色固體92C16H14BrNO2 [M+H]+: 332.0286 (332.0299)2h3-羥基-3-芐基-1-甲基-5-甲氧基氧化吲哚白色固體85C17H17NO3 [M+Na]+: 306.1106 (306.1109)

2 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)表征

2a:1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ:2.91 (s, 3H, 1-CH3), 3.34 (d,J= 13.5 Hz, 1H, 1′-benzyl-CH2), 3.62 (s, 3H, 4′-benzyl-OCH3), 3.47 (d,J= 13.5 Hz, 1H, 1′-benzyl-CH2), 6.09 (br s, 1H, 3-OH), 6.53 (t,J= 7.2 Hz, 3H), 6.75 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 6.99 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 7.13 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d,J= 7.5 Hz, 1H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz)δ: 25.8, 35.2, 55.1, 76.5, 107.3, 112.8, 121.5, 124.2, 127.5, 128.1, 130.5, 131.1, 144.2, 157.4, 178.7。

2b:1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ: 2.05 (s, 3H, 3′-benzyl-CH3), 2.95 (s, 3H, 1-CH3), 3.33 (d,J= 13.5 Hz, 1H, 1′-benzyl-CH2), 3.47 (d,J= 13.5 Hz, 1H, 1′-benzyl-CH2), 6.12 (br s, 1H, 3-OH), 6.55 (d,J= 7.2 Hz, 1H, 1′-benzyl-CH2), 6.61-6.64 (m, 2H), 6.80-6.88 (m, 2H), 7.01 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.24 (d,J= 7.5 Hz, 1H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz)δ: 21.1, 25.8, 36.3, 76.6, 107.2, 121.3, 124.1, 126.8, 126.9, 127.0, 127.4, 130.7, 131.1, 135.8, 136.4, 144.1, 178.7。

2c:1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ: 2.98 (s, 3H, 1-CH3), 3.32 (d,J= 13.2 Hz, 1H, 1′-benzyl-CH2), 3.39 (d,J= 13.2 Hz, 1H, 1′-benzyl-CH2), 5.97 (br s, 1H, 3-OH), 6.58 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.70 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 7.00 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 7.09-7.18 (m, 3H), 7.24 (d,J= 7.2 Hz, 1H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz)δ: 26.0, 35.6, 76.3, 107.7, 120.2, 121.5, 124.0, 127.7, 130.5, 130.6, 131.5, 135.0, 144.3, 178.5。

2d:1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ: 2.98 (s, 3H, 1-CH3), 3.34 (d,J= 13.5 Hz, 1H, 1′-benzyl-CH2), 3.40 (d,J= 13.5 Hz, 1H, 1′-benzyl-CH2), 6.01 (br s, 1H, 3-OH), 6.72 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 6.90-7.02 (m, 3H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.41 (d,J= 7.5 Hz, 1H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz)δ: 25.8, 35.7, 76.4, 107.5, 120.4, 121.3, 124.2, 127.7, 128.4, 128.8, 129.4, 130.1, 132.2, 138.9, 144.2, 178.0。

2e:1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ: 2.91 (s, 3H, 1-CH3), 3.32 (d,J= 13.2 Hz, 1H, 1′-benzyl-CH2), 3.41 (d,J= 13.2 Hz, 1H, 1′-benzyl-CH2), 6.02 (br s, 1H, 3-OH), 6.72-6.89 (m, 4H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.60 (d,J= 7.5 Hz, 1H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz)δ: 25.9, 35.5, 76.0, 114.5, 114.8, 115.0, 123.4, 124.2, 127.7, 128.7, 130.4, 130.4, 131.3, 131.4, 140.0, 160.2, 163.4, 177.8。

2f:1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ: 3.30 (d,J= 13.2 Hz, 1H, 1′-benzyl-CH2), 3.43 (d,J= 13.5 Hz, 1H, 1′-benzyl-CH2), 6.12 (br s, 1H, 3-OH), 6.57 (d,J= 16.2 Hz, 1H), 4.94 (d,J= 16.2 Hz, 1H), 6.35-6.39 (m, 1H), 6.70-6.76 (m, 2H), 6.90-6.94 (m, 2H), 7.00-7.18 (m, 7H), 7.31-7.37 (m, 1H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz)δ: 35.5, 43.2, 76.7, 108.5, 121.1, 124.0, 126.3, 126.7, 126.8, 127.6, 127.7, 128.2, 130.0, 130.9, 135.5, 136.1, 143.8, 178.7。

2g:1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ: 2.92 (s, 3H, 1-CH3), 3.32 (d,J= 13.5 Hz, 1H, 1′-benzyl-CH2), 3.44 (d,J= 13.5 Hz, 1H, 1′-benzyl-CH2), 6.11 (br s, 1H, 3-OH), 6.42 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 6.81-6.86 (m, 2H), 7.04-7.08 (m, 3H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.47 (d,J= 1.8 Hz, 1H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz)δ: 25.8, 35.7, 76.7, 108.1, 114.0, 126.7, 127.4, 127.8, 129.7, 130.0, 133.1, 135.5, 143.6, 178.4。

2h:1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ: 2.92 (s, 3H, 1-CH3), 3.30 (d,J= 13.5 Hz, 1H, 1′-benzyl-CH2), 3.44 (d,J= 13.5 Hz, 1H, 1′-benzyl-CH2), 3.75 (s, 3H, 5-OCH3), 6.11 (br s, 1H, 3-OH), 6.43 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.83-6.86 (m, 2H), 6.93 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 4H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz)δ: 25.8, 35.7, 55.8, 76.7, 107.0, 125.1, 126.4, 127.4, 127.7, 129.9, 130.7, 131.1, 136.4, 142.1, 178.7。

3 結(jié)果

以N-甲基-3-取代氧化吲哚為起始原料，通過空氣做氧化劑，沒有金屬催化劑或金屬試劑參與，直接在碳酸鉀和相轉(zhuǎn)移催化劑TBAB條件下，高效合成8個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的3-季碳羥基氧化吲哚(2a～2h)，合成產(chǎn)率在85%～92%。并采用1H NMR，13C NMR和HRMS等技術(shù)確定了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。目標(biāo)化合物合成路線(見圖1)。

圖1 3-羥基季碳氧化吲哚的合成路線

4 討論

通過對(duì)底物的擴(kuò)展，我們可以發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)無(wú)論氧化吲哚3-取代芐基苯環(huán)上是吸電子或給電子取代(2a～2f)，還是間位或?qū)ξ蝗〈?2a～2d)，都能在空氣做氧化劑，碳酸鉀和相轉(zhuǎn)移催化劑TBAB條件下，高效合成3-羥基季碳氧化吲哚。此外，3-取代氧化吲哚吲哚環(huán)上為給電子或吸電子取代(2f～2g)，對(duì)產(chǎn)率沒有明顯影響。該方法提供了一種高效合成3-羥基季碳氧化吲哚類化合物的方法，不僅反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)率較高，而且實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)單，分離容易。

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