潰瘍性結(jié)腸炎不同中醫(yī)證型癌變危險因素的比較

崔丁鹿，汪 蕓，賀用和，李 理，曾 艷，張 玲，張 平

(1. 中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053；2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；3. 中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102)

論 著

潰瘍性結(jié)腸炎不同中醫(yī)證型癌變危險因素的比較

崔丁鹿1，2，汪 蕓1，賀用和1，李 理1，曾 艷1，張 玲1，張 平3

(1. 中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053；2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；3. 中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102)

目的 比較不同中醫(yī)證型潰瘍性結(jié)腸炎(UC)患者癌變危險因素的差異。方法 選擇UC住院患者71例，按中醫(yī)辨證分為脾胃氣虛證組35例和濕熱內(nèi)蘊證組36例，對2組患者的基本信息、臨床癥狀、腸鏡表現(xiàn)及組織病理學(xué)改變進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 脾胃氣虛證組平均病程(69.3個月)較濕熱內(nèi)蘊證組(24.7個月)更長。脾胃氣虛證組26%的患者病程超過10 a，與濕熱內(nèi)蘊證組(6%)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.019)；發(fā)生全結(jié)腸炎的患者脾胃氣虛證組(7例)較濕熱內(nèi)蘊證組(3例)更多，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.905)；濕熱內(nèi)蘊證組患者腸黏膜主要表現(xiàn)為中、重度充血、水腫、質(zhì)脆(47%)，中、重度糜爛(29%)；脾胃氣虛證組患者以無明顯或呈輕度充血、水腫、質(zhì)脆為主(86%)，糜爛也多呈輕度(91%)，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001，P=0.042)。2組發(fā)生異型增生的病例均呈低級別異型增生，脾胃氣虛證組(8例)多于濕熱內(nèi)蘊證組(3例)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.065)。結(jié)論 從病程、病變范圍、炎癥程度及異型增生的角度，看潰瘍性結(jié)腸炎脾胃氣虛證具有癌變危險因素的患者比例明顯高于濕熱內(nèi)蘊證，但脾胃氣虛證患者中是否有更多患者發(fā)生了癌前病變或癌變，還有待長期的隨訪研究。

潰瘍性結(jié)腸炎；潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性大腸癌；脾胃氣虛證；濕熱內(nèi)蘊證；癌變危險因素

WHO將潰瘍性結(jié)腸炎(UC)列為現(xiàn)代難治病之一，該病在北美、歐洲地區(qū)的患病率高于亞洲，上世紀(jì)90年代較80年代我國UC發(fā)病率有明顯升高的趨勢[1]，研究者推測我國的患病率為11.6/10萬人[2]。UC是復(fù)發(fā)率高的結(jié)直腸慢性非特異性炎癥性疾病，很多患者難以根治且反復(fù)發(fā)作，和普通人群相比有較高的癌變率，即UC相關(guān)性大腸癌(CAC)，也是UC的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，且預(yù)后不良。丹麥進(jìn)行的一項回顧性研究表明，散發(fā)性大腸癌和CAC患者在腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相同的情況下，CAC患者的1 a總病死率和5 a總病死率均明顯高于散發(fā)性大腸癌[3]。因此，全面評估UC患者癌變風(fēng)險，加強(qiáng)對高?；颊叩碾S訪和監(jiān)測是提高CAC早期診斷率，改善患者生活質(zhì)量的重要策略。中醫(yī)辨證治療UC積累了很多有益的臨床經(jīng)驗，但是有關(guān)中醫(yī)證型與UC癌變關(guān)系的研究少見。本研究通過觀察脾胃氣虛證和濕熱內(nèi)蘊證UC患者的臨床、病理特點，比較二者癌變危險因素，旨在為利用中醫(yī)證型監(jiān)測UC癌變積累一定的臨床資料，也為中醫(yī)證型在惡性腫瘤三級預(yù)防中發(fā)揮作用開辟新的思路。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) UC診斷參照《對我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見》[4]。

1.2 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn) 脾胃氣虛證、濕熱內(nèi)蘊證辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診治方案》[5]。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，且相關(guān)臨床和病理資料完整的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：診斷依據(jù)不充分和/或辨證不明確者；住院病歷和/或病理資料不完整者。

1.4 癌變危險因素 病程超過10 a；早年發(fā)??；全結(jié)腸炎；合并原發(fā)性硬化性膽管炎；炎癥程度重和異型增生。

1.5 觀察指標(biāo)及方法

1.5.1 臨床特點 收集患者一般臨床資料，包括性別、年齡、病程，有無早發(fā)性潰瘍、UC家族遺傳史、應(yīng)激因素，評估Truelove嚴(yán)重度和Sutherland疾病活動指數(shù)[4]。

1.5.1.1 Truelove嚴(yán)重度 輕度：糞便< 4次/d，便血輕或無，體溫正常，脈搏正常，Hb正常，血沉(ESR)<30 mm/h；中度：輕度與重度之間；重度：糞便>6次/d，便血重，體溫>37.5 ℃，脈搏>90次/min，Hb<75 g/L，ESR>30 mm/h。

1.5.1.2 Sutherland疾病活動指數(shù) 0分：無腹瀉，無便血，黏膜表現(xiàn)正常，醫(yī)師評估病情正常；1分：腹瀉1～2次/d，少量便血，黏膜表現(xiàn)輕度易脆，病情嚴(yán)重程度為輕度；2分：腹瀉3～4次/d，明顯便血，黏膜表現(xiàn)中度易脆，病情嚴(yán)重程度為中度；3分：腹瀉5次/d，便血以血為主，黏膜表現(xiàn)重度易脆伴滲出，病情嚴(yán)重程度為重度?？偡种?2分為癥狀緩解，3～5分為輕度活動，6～10分為中度活動，11～12分為重度活動。

1.5.2 腸鏡結(jié)果 調(diào)取患者既往腸鏡檢查照片及腸鏡檢查報告，觀察腸鏡表現(xiàn)。

1.5.3 組織學(xué)表現(xiàn) 2位臨床病理主治醫(yī)師分別在光鏡下觀察患者既往腸鏡活檢組織HE切片，按照Riddell標(biāo)準(zhǔn)分類方法[6]確定有無異型增生并評價其程度；在炎細(xì)胞集中的區(qū)域選取10個高倍鏡視野，分別計數(shù)中性粒細(xì)胞和淋巴、漿細(xì)胞，計算每高倍鏡視野細(xì)胞計數(shù)的平均值，分為3個等級：<50/HPF，50～100/HPF，>100/HPF。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 利用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，四格表資料的2檢驗對2組計數(shù)資料進(jìn)行統(tǒng)計處理；采用兩個獨立樣本比較Wilcoxon秩和檢驗對2組等級資料進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組一般資料比較 2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有UC家族遺傳史和應(yīng)激因素的患者在2組中所占比例均較低。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 2組臨床表現(xiàn)比較 平均病程：脾胃氣虛證組69.3個月，濕熱內(nèi)蘊證組24.7個月。脾胃氣虛證組26%(9/35)的患者病程超過10 a，濕熱內(nèi)蘊證組6%(2/36)的患者病程超過10 a，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.019)。早發(fā)性潰瘍(<20歲)脾胃氣虛證組1例(3%)，濕熱內(nèi)蘊組1例(3%)；2組均未發(fā)現(xiàn)合并存在原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)者，2組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。脾胃氣虛證組大部分患者以慢性復(fù)發(fā)型為主，而濕熱內(nèi)蘊證組則以初發(fā)型為主，其次是慢性復(fù)發(fā)型；2組病變范圍總體分布位置相同，均以直腸、直乙狀結(jié)腸和左半結(jié)腸為主，這與UC的常見部位相符，即“倒灌性結(jié)腸炎”；脾胃氣虛證組病變累及全結(jié)腸患者比例高于濕熱內(nèi)蘊證組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；2組患者疾病活動狀態(tài)差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

2.3 2組腸鏡結(jié)果比較 濕熱內(nèi)蘊證患者腸黏膜主要表現(xiàn)為中、重度充血、水腫、質(zhì)脆(47%)，中、重度糜爛及出血(29%)；脾胃氣虛證患者以無明顯或呈輕度充血、水腫、質(zhì)脆為主(86%)，糜爛及出血也多呈輕度(91%)。2組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001，P=0.042)。另外，脾胃氣虛證患者腸鏡表現(xiàn)為黏膜粗糙，細(xì)顆粒狀，結(jié)腸袋囊變淺、變鈍或消失，假息肉或橋形黏膜及隆起型增生等緩解期表現(xiàn)的比例均略高于濕熱內(nèi)蘊證組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表2 2組患者臨床表現(xiàn)比較 例(%)

表3 2組腸鏡結(jié)果比較 例(%)

2.4 2組組織病理學(xué)結(jié)果比較 2組均有約1/3患者的腸黏膜活檢中出現(xiàn)UC典型的組織學(xué)表現(xiàn)：糜爛、腺體破壞、隱窩炎及隱窩膿腫，但2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2組絕大部分病例中性粒細(xì)胞計數(shù)<50/HPF，呈輕度活動性。炎細(xì)胞計數(shù)2組間分布大致相同，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2組的異型增生病例均呈低級別，脾胃氣虛證組異型增生的發(fā)生率高于濕熱內(nèi)蘊證組，但2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

表4 2組組織病理學(xué)結(jié)果比較 例(%)

3 討 論

CAC仍然是UC最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，以往認(rèn)為其發(fā)病率每年約0.3%，病變持續(xù)30 a后累計發(fā)病率可達(dá)18.4%[7]。歐洲Crohn’s病和UC組織總結(jié)近年研究顯示，CAC發(fā)病率每年0.05%～0.16%，病變持續(xù)30 a后累計發(fā)病率2.1%～7.5%，與普通人群發(fā)生大腸癌的比例相似[8]。這種差異除了不同文獻(xiàn)中選擇的研究人群和實驗設(shè)計的不同，還源于對UC正規(guī)有效的治療，預(yù)防性結(jié)腸切除的開展及對高?；颊叩膬?nèi)鏡監(jiān)測隨訪。

目前普遍認(rèn)為CAC最主要的2個危險因素是病程長和病變范圍廣泛。①隨病程延長，特別是10 a以上，CAC的累計發(fā)病率將逐年增高[7，9]。本研究結(jié)果表明，脾胃氣虛證組的平均病程長于濕熱內(nèi)蘊證組，病程超過10 a的患者數(shù)量也明顯多于濕熱內(nèi)蘊證組。從病程的角度，脾胃氣虛證患者較濕熱內(nèi)蘊證患者具有更高的癌變風(fēng)險，應(yīng)加強(qiáng)對前者的監(jiān)測，特別是病程超過10 a者。②一項薈萃分析研究表明，UC累及全結(jié)腸者較僅限于左半結(jié)腸者具有更高的癌變風(fēng)險，但在潰瘍性直腸炎患者中，癌變的發(fā)生率與普通人群近似[10]。本研究中脾胃氣虛證組病變累及全結(jié)腸患者的比例有高于濕熱內(nèi)蘊證組的趨勢。同時，脾胃氣虛證組全結(jié)腸炎患者中有3例病程6 a以上，最長者27 a，而濕熱內(nèi)蘊組全結(jié)腸炎患者病程均在1 a內(nèi)，提示脾胃氣虛證組中具備病程長、病變范圍廣泛2個癌變危險因素的患者多于濕熱內(nèi)蘊證組，由于病例數(shù)有限，這種差異還不顯著。

診斷UC時處于幼年或青年時期的患者比中、老年被確診的患者CAC發(fā)病率更高[11]。本研究顯示，2種中醫(yī)證型均有不足3%的患者早年發(fā)病(<20歲)。早發(fā)性UC是CAC的獨立危險因素，還是由于病程較長導(dǎo)致癌變風(fēng)險升高有待進(jìn)一步研究。

各種有關(guān)UC癌變的隊列研究顯示了發(fā)生CAC的其他多種危險因素，其中PSC和炎癥活動性是除了病程和病變范圍外，得到最廣泛認(rèn)可的另外2個癌變危險因素。PSC是一種病因未明的少見疾病，由于不可逆的膽管管壁增厚、硬化，管腔狹窄，患者主要表現(xiàn)為梗阻性黃疸。同時患有PSC的UC患者的CAC相對風(fēng)險度是未合并PSC的UC患者的9倍，且發(fā)生癌變的時間更短，幾乎均位于右半結(jié)腸[12]。本研究中71例患者均未合并PSC。

病程長、病變范圍廣泛的UC患者，其結(jié)腸炎癥的嚴(yán)重程度是發(fā)生異型增生和癌的重要危險因素[13]。炎癥分為結(jié)腸鏡下黏膜的肉眼表現(xiàn)如充血、水腫、質(zhì)脆、糜爛和病理學(xué)觀察的組織形態(tài)如隱窩炎、隱窩膿腫、糜爛和潰瘍[14]。光鏡所見的炎癥程度已被證實是UC發(fā)生異型增生和癌變的獨立危險因素，其風(fēng)險值甚至高于病程>15 a、病變范圍廣泛等因素[15]。本研究中隱窩炎、隱窩膿腫和糜爛出現(xiàn)的比例2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而濕熱內(nèi)蘊證組患者黏膜充血、水腫、質(zhì)脆、糜爛的程度和組織學(xué)有潰瘍表現(xiàn)的患者比例均高于脾胃氣虛證組。文獻(xiàn)報道活動期UC 6種中醫(yī)證型的腸黏膜表現(xiàn)，以大腸濕熱證患者表現(xiàn)為水腫、糜爛和潰瘍的比例最高，高于脾氣虧虛證和脾腎陽虛證[16]，這與本研究結(jié)果基本相同。UC的炎癥表現(xiàn)隨時間、空間的變化而變化，本研究僅從一次腸鏡和組織學(xué)檢查結(jié)果對炎癥程度進(jìn)行分級評價，暫不能從炎癥程度的角度作出濕熱內(nèi)蘊證具有更高癌變風(fēng)險的結(jié)論。筆者將在今后的研究中收集UC患者不同時間、結(jié)腸不同節(jié)段的腸鏡活檢結(jié)果并定量評分，以期更加客觀地評估不同證型的炎癥程度。

CAC是由低級別異型增生至高級別異型增生發(fā)展而來[17]。本研究中2組患者發(fā)生的異型增生均呈低級別，脾胃氣虛證組異型增生發(fā)生率有高于濕熱內(nèi)蘊證組的趨勢，但2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。另外僅依據(jù)腸鏡表現(xiàn)和組織學(xué)形態(tài)判斷CAC相關(guān)的異型增生具有一定的主觀性，而且在不同病理醫(yī)師間的可重復(fù)性差，筆者將在進(jìn)一步研究工作中求證組織學(xué)診斷的準(zhǔn)確性。

綜上所述，脾胃氣虛證UC患者較濕熱內(nèi)蘊證組平均病程更長，病程>10 a、發(fā)生全結(jié)腸炎和異型增生的患者更多，這也提示脾胃氣虛證組具有癌變危險因素的患者比例明顯高于濕熱內(nèi)蘊證組，但脾胃氣虛證患者中是否有更多患者發(fā)生了癌前病變或癌變，還有待長期的隨訪研究。由于UC是一種慢性炎癥性腸病，病情遷延反復(fù)，疾病的不同階段辨證分型也有所不同。本研究僅選取UC患者某次住院期間的臨床和病理特點，對疾病的發(fā)展過程缺乏完整認(rèn)識，具有一定的局限性。在現(xiàn)有研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，筆者將進(jìn)一步增加病例數(shù)量，并對患者進(jìn)行腸鏡結(jié)合多處病理活檢的規(guī)律監(jiān)測隨訪，將長期多次獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合判斷，進(jìn)一步評估兩種證型患者的癌變風(fēng)險。

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Comparisons of the cancer risk factors between different Chinese traditional medical syndromes of ulcerative colitis

Cui Dinglu1，3，Wang Yun2，He Yonghe1，Li Li2，Zeng Yan2，Zhang Ling2,Zhang Ping3

(1. Guang'anmen Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China；2. Postgraduate Academy of Beijing University of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100029，China；3. Wangjing Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100102，China)

Objective It is to compare the differences in cancer risk factors between different Chinese traditional medical syndromes of ulcerative colitis (UC). Methods 71 patients with UC in hospital were divided into two groups according to different Chinese medicine syndrome types：spleen Qi and stomach Qi deficiency syndrome(35 cases)and internal accumulation of dampness-heat syndrome(36 cases). The patients'personal data,clinical symptoms,colonoscopy performance and histopathological features were analyzed retrospectively. Results The average duration in spleen Qi and stomach Qi deficiency syndrome group was 69.3 months，which was longer than that was 24.7 months in dampness-heat syndrome group. 26% patients had been diagnosed with UC for more than 10 years in spleen Qi and stomach Qi deficiency syndrome group，which was higher than the dampness-heat syndrome group(6%)，there was a significant difference between the two groups(P=0.019). Although no significant difference was found，the number of pancolitis in spleen Qi and stomach Qi deficiency syndrome group(7 cases)was higher than that in the another group(3 cases). The extent of intestinal mucosal congestion，edema，crisp(47%)and erosion (29%)in the dampness-heat syndrome group were moderate and severe，which were no or mild in the spleen Qi and stomach Qi deficiency syndrome group(86% and 91%)，there were statistically significant differences between the two syndrome groups(P=0.001，P=0.042). 8 cases in the spleen Qi and stomach Qi deficiency syndrome group and 3 cases in the dampness-heat syndrome(P=0.065)were diagnosed with mucosal dysplasia，and the difference was not significant (P=0.065),all patients with dysplasia were low grade dysplasia. Conclusion From the view of duration, extent, inflammation and dysplasia, the proportion of patients with CAC risk factors in the spleen Qi and stomach Qi deficiency syndrome group was higher than those in the dampness-heat syndrome group. A long-term follow-up survey was still needed to confirm the fact that more patients with the spleen Qi and stomach Qi deficiency syndrome had precancerous or CAC than those with the dampness-heat syndrome.

ulcerative colitis; ulcerative colitis associated colorectal carcinoma；deficiency of spleen Qi and stomach Qi syndrome；internal accumulation of dampness-heat syndrome；cancer risk

崔丁鹿，男，碩士研究生，研究方向為腫瘤的中西醫(yī)結(jié)合治療。

汪蕓，E-mail:wangyundoctor@vip.163.com

國家自然科學(xué)基金資助項目(81202804)

10.3969/j.issn.1008-8849.2014.34.001

R574.62

A

1008-8849(2014)34-3763-04

2014-06-25