第二代藥物洗脫支架治療無保護(hù)左主干病變的療效及安全性分析

劉志忠 單守杰 張俊杰 田乃亮 葉飛 林松 陳紹良

藥物洗脫支架(DES)顯著減少了經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈 介入治療術(shù)(PCI)后再狹窄的發(fā)生，已成為不適合或不接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)治療的無保護(hù)左主干(ULM)病變患者的替代選擇。在經(jīng)選擇的患者如左主干開口/體部病變或低、中?；颊咧?，PCI 和CABG 治療的長(zhǎng)期主要心腦血管事件并無差異［1-2］。近期包括24 項(xiàng)臨床研究、涉及14 203 例患者的薈萃分析顯示，DES 治療ULM 病變5 年的長(zhǎng)期療效與CABG 相當(dāng)，為ULM 病變的介入治療提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)［3］。但是以西羅莫司藥物洗脫支架(sirolimus，SES)為代表的第一代DES，存在遠(yuǎn)期支架血栓、動(dòng)脈瘤形成及遠(yuǎn)期追趕等問題［4］。因此，第一代DES 應(yīng)用于ULM 病變治療的療效和安全性一直存有爭(zhēng)議。與第一代DES 相比，以佐他莫司藥物洗脫支架(zotarolimus，ZES)和依維莫司藥物洗脫支架(everolimu，EES)為代表的第二代DES，具有更薄的鋼梁、生物相容性更好的聚合膜以及新的-limus 家族類似物。近年來，隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)，相比第一代DES，第二代DES 對(duì)于確定適應(yīng)證(on-label)具有減少再狹窄和支架血栓形成的優(yōu)勢(shì)［5］。第二代DES 的擴(kuò)展適應(yīng)證(off-label)如ULM 病變［1-2，6-10］、分叉病變［11-12］不斷在拓展。本文回顧性研究了本中心接受DES 治療的ULM 病變患者，旨在評(píng)價(jià)第一代和第二代DES 用于ULM 病變的療效和安全性。

對(duì)象與方法

1. 研究對(duì)象:入選2010 年4 月至2013 年3 月于南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院連續(xù)接受DES 介入治療的ULM 病變患者216 例，男135 例，女81 例，平均年齡(62.3±12.5)歲。左主干節(jié)段接受第一代DES 的患者為F 組(121 例)，左主干節(jié)段接受第二代DES 的患者為S 組(95 例)。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)前降支和回旋支無通暢的橋血管或側(cè)支循環(huán)保護(hù);(2)左主干直徑狹窄≥50%;(3)左主干直徑狹窄＜50%，但血管內(nèi)超聲(IVUS)顯示最小管腔面積(MLA)＜5.9 mm2。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)急性心肌梗死患者;(2)慢性閉塞性病變患者。

2. 藥物治療:術(shù)前常規(guī)服用負(fù)荷劑量阿司匹林300 mg 及氯吡格雷300 mg，圍術(shù)期部分高?；颊呓o予替羅非班。術(shù)后給予患者阿司匹林100 mg，每日一次，終生服用;氯吡格雷150 mg，每日一次，維持至少1 年。

3. 冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架術(shù):所有患者均拒絕行外科CABG 且簽署知情同意書。多數(shù)患者采用經(jīng)右橈動(dòng)脈路徑入路，常規(guī)采用6 F/7 F 指引導(dǎo)管。所用DES 包括2 大類:第一代DES(限于SES)和第二代DES(限于ZES 和EES)。手術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn)為:左主干殘余狹窄＜20%，TIMI Ⅲ級(jí)血流，無B 型以上冠狀動(dòng)脈夾層。

4. 隨訪:對(duì)所有入選患者進(jìn)行電話或門診隨訪，隨訪時(shí)間為12 個(gè)月。隨訪主要終點(diǎn)為主要不良心血管事件(MACE)，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、再次靶血管血運(yùn)重建(TVR)。復(fù)合MACE指患者同時(shí)有1 種或以上的心血管事件發(fā)生;硬性復(fù)合終點(diǎn)事件指患者同時(shí)有心源性死亡、非致死性心肌梗死或支架血栓中的1 種或多種病癥。次要研究終點(diǎn)為12 個(gè)月時(shí)定量冠狀動(dòng)脈造影(CAG)參數(shù)。再狹窄定義為下述節(jié)段內(nèi)管腔直徑狹窄≥50%:(1)支架節(jié)段內(nèi);(2)支架兩端5 mm 范圍內(nèi);(3)單純球囊擴(kuò)張節(jié)段內(nèi);(4)球囊擴(kuò)張節(jié)段近端5 mm 范圍內(nèi)。晚期獲得性支架貼壁不良(LASM)指術(shù)后即刻支架貼壁良好，隨訪發(fā)現(xiàn)支架貼壁不良。支架貼壁不良診斷:IVUS 顯示支架鋼梁與血管壁之間存在間隙以及支架鋼梁后有血流征象。

5. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，采用t 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用數(shù)量及百分比構(gòu)成描述，采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1. 一般臨床情況:基線臨床資料中F 組低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平顯著高于S 組(t =2.627，P=0.009);其余指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05，表1)。

表1 兩組患者基線水平的臨床資料

2. 冠狀動(dòng)脈病變及支架置入情況(表2):患者總體左主干狹窄程度(68.8 ±14.2)%。支架置入成功率為100%。F 組中接受Firebird 2 支架(上海微創(chuàng))62 例(51.2%)、Excel 支架(山東吉威)25 例(20.7%)、Cypher 支架(美國強(qiáng)生)34 例(28.1%);S 組中接受Xience Ⅴ支架(美國雅培)58 例(61.1%)、Resolute 支 架(美 國 美 敦 力)37 例(38.9%)。所有患者無術(shù)中死亡，均達(dá)到手術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn)。

表2 兩組患者病變及支架置入情況［例(%)］

3. 隨訪情況比較(表3):住院期間心臟事件發(fā)生率為0%，無死亡病例。平均隨訪(342 ±23)d。共175 例(81.0%)患者接受造影隨訪，其中F 組94例(77.7%)，S 組81 例(85.3%)，兩組患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.987，P =0.159)。兩組患者總體復(fù)合MACE 為22 例(10.2%)，主要構(gòu)成為TVR 16 例(7.4%)。S 組 復(fù) 合 MACE 為5 例(5.3%)顯著低于F 組17 例(14.0%)(χ2=4.491，P ＜0.05，RR 2.669，95% CI 1.022 ～6.975)。S 組MACE 的減少主要表現(xiàn)為TVR 減少(χ2=4.465，P＜0.05，RR 3.402，95% CI 0.998 ～11.60)。S 組和F 組總體硬性復(fù)合終點(diǎn)事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死和支架血栓事件)分別為2 例(2.1%)和5例(4.1%)，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.697，P=0.404)。

表3 兩組患者隨訪期臨床事件［例(%)］

F 組Syntax 積分高危組34 例(28.1%)中發(fā)生MACE 6 例(5.0%)，S 組Syntax 積分高危組26 例(27.4%)中發(fā)生MACE 4 例(4.2%)，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.054，P=0.816)。

CAG 資料顯示，術(shù)前F 組和S 組左主干最小管腔直徑(MLD)及狹窄程度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.875 和0.586，均P ＞0.05)。術(shù)后F 組和S 組MLD 及狹窄程度均較術(shù)前顯著改善，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.609 和1.216，均P ＞0.05)。隨訪血管造影再狹窄F 組與S 組分別為17 例(14.5%)和8 例(8.4%)，F(xiàn) 組有增加趨勢(shì)，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 1.647，P ＞0.05)(表4)?？傮w接受 IVUS 隨訪患者共112 例(51.9%)，F(xiàn) 組和S 組LASM 分別為7 例(5.8%)和1 例(1.1%)，F(xiàn) 組有增加趨勢(shì)，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.342，P=0.068)。

表4 兩組患者定量冠狀動(dòng)脈造影資料

討 論

相當(dāng)一部分患者因?yàn)楦啐g、腎功能不全、腦梗死、慢性阻塞性肺疾病等臨床情況以及個(gè)人意愿等因素，不能耐受或不愿接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)而選擇PCI 進(jìn)行血運(yùn)重建，促使介入醫(yī)師不斷探尋PCI 治療ULM 病變的安全性和療效。在過去的10年里，左主干病變的介入治療取得了長(zhǎng)足進(jìn)步。隨著DES 的應(yīng)用，介入干預(yù)治療ULM 病變作為CABG高危險(xiǎn)患者或拒絕外科手術(shù)患者的替代療法已經(jīng)得到認(rèn)可。尤其是經(jīng)過改良的第二代DES，對(duì)于確定適應(yīng)證具有良好的療效和安全性。ULM 病變是擴(kuò)展適應(yīng)證，采用第二代DES 治療值得進(jìn)一步探討。

本研究結(jié)果顯示，采用第二代DES 治療ULM病變，12 個(gè)月的MACE 發(fā)生率為5.3%，顯著低于第一代DES 組14.0%，減少60%，主要表現(xiàn)為TVR 減少。術(shù)后12 個(gè)月隨訪血管造影再狹窄，第二代DES組較第一代DES 組有減少趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。復(fù)合終點(diǎn)MACE 第二代DES 組發(fā)生率僅2.1%，表明第二代DES 治療ULM 病變具有良好的療效和安全性。

近來有研究認(rèn)為，作為第二代DES 代表性的支架ZES 和EES 之間的療效并未呈現(xiàn)顯著差異。ISAR-LEFT MAIN 2 研究［9］包含650 例ULM 病變患者，是迄今最大的隨機(jī)多中心研究，比較了ZES 和EES 治療ULM 病變的預(yù)后。該研究認(rèn)為，ZES 組和EES 組術(shù)后12 個(gè)月主要終點(diǎn)事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;兩組間12 個(gè)月時(shí)血管造影再狹窄比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;兩組患者支架血栓事件均較低，ZES 組0.9%，EES 組0.6%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

一項(xiàng)包含1278 例ULM 病變患者的薈萃分析顯示［13］，10 個(gè)月隨訪期內(nèi)第一代DES 的MACE 發(fā)生率為16.5%，與本研究第一代DES 組MACE 發(fā)生率相當(dāng)。本研究的第二代DES 組具有較低的MACE發(fā)生 率，其 結(jié) 果 和 EXCELLENT 注 冊(cè) 研 究［14］、PRECOMBAT-2 研究［8］相當(dāng)。EXCELLENT 注冊(cè)研究［14］共納入275 例ULM 病變患者，12 個(gè)月時(shí)EES組MACE 發(fā)生率為7.5%顯著低于SES 組13.9%，MACE 構(gòu)成中主要為TVR。同樣，兩組間心源性死亡、心肌梗死和支架血栓發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PRECOMBAT-2 研究［8］納入了334 例ULM病變患者，EES 和SES 的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為8.9% 和10.8%;EES 組缺血造成的TVR 為6.5%，而SES 組為8.2%;血管造影再狹窄率SES組為13.8%，EES 組9.2%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PRECOMBAT-2 研究發(fā)現(xiàn)第二代DES 較低的MACE 發(fā)生率主要源于較低的TVR，這與本研究情況相似。有研究認(rèn)為，第二代DES 采用新的平臺(tái)設(shè)計(jì)、生物可降解聚合膜以及新的抗增生藥物，生物相容性更好，不但有效抑制內(nèi)膜增生，降低再狹窄發(fā)生率，還能迅速內(nèi)皮化，減少血栓事件［15］。

本研究中接受IVUS 隨訪的患者剛剛超過半數(shù)，IVUS 提示的LASM 發(fā)生率F 組和S 組分別為5.8%和1.1%，F(xiàn) 組有顯著增加的趨勢(shì)，盡管組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，但仍值得關(guān)注。過去研究認(rèn)為L(zhǎng)ASM 和血栓事件密切相關(guān)?？梢酝茰y(cè)，12 個(gè)月后隨著中斷雙聯(lián)抗血小板治療患者數(shù)量的增加，第二代DES 組的安全性優(yōu)勢(shì)將更為顯著。

左主干末端分叉病變介入治療的療效要顯著劣于開口和體部病變［1，11］。盡管本研究納入的左主干末端病變占相當(dāng)大的比例(75.9%)，但第二代DES MACE 發(fā)生率仍顯著低于ISAR-LEFT MAIN 2 研究［9］和NEST 注冊(cè)研究［7］。ISAR-LEFT MAIN 2 研究中第二代DES 組術(shù)后12 個(gè)月MACE 發(fā)生率ZES組17.5%，EES 組14.3%。NEST 注冊(cè)研究包含了更多的左主干末端病變(81.8%)，其中真性分叉病變約占76.3%。第二代DES 治療ULM 病變后，在平均隨訪期552 d 內(nèi)，累計(jì)MACE 發(fā)生率為18.8%，未見心肌梗死和確定性支架血栓。本研究中較低的MACE 發(fā)生率主要有3 個(gè)因素:(1)較高比例患者接受了IVUS 檢查及指導(dǎo)ULM 支架的置入。IVUS 能為ULM 病變提供重要的解剖信息，能協(xié)助判斷支架是否完全覆蓋病變，是否膨脹完全，有助于減少支架貼壁不良造成的支架血栓形成。由于IVUS 指導(dǎo)置入支架可能改善近遠(yuǎn)期預(yù)后，目前臨床上仍建議所有ULM 病變行PCI 盡可能使用IVUS。(2)采取DK-CRUSH 術(shù)式處理ULM 末端分叉。早期的研究認(rèn)為，DK-CRUSH 術(shù)式顯著提高了最終球囊“對(duì)吻”成功率，從而顯著改善預(yù)后［16］。(3)本中心對(duì)于所有接受ULM DES 支架置入術(shù)的患者建議服用氯吡格雷150 mg，每日一次，維持至少1 年，劑量高于前述諸研究。本研究發(fā)現(xiàn)，不論是第一代DES 或第二代DES 12 個(gè)月的MACE 發(fā)生率均低于以往研究，是否增加氯吡格雷的劑量能更好地改善ULM 介入患者的預(yù)后還有待進(jìn)一步研究。

Syntax 評(píng)分可評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度，對(duì)選擇治療策略提供更客觀的指導(dǎo)作用［2］。從本研究結(jié)果看，Syntax 評(píng)分高?；颊撸幢闶褂玫诙鶧ES，其MACE 發(fā)生率也達(dá)15.4%，與使用第一代DES 比較，風(fēng)險(xiǎn)并未改善，與既往研究結(jié)果一致。因此，對(duì)于高?；颊邞?yīng)當(dāng)更為慎重選擇其血管重建方案。本研究為單中心、回顧性研究，除了樣本量較小、同一代DES 有多個(gè)廠家的產(chǎn)品外，還存在諸多不足之處，研究結(jié)論尚有待大型臨床隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

［1］ Naganuma T，Chieffo A，Meliga E，et al. Long-term clinical outcomes after percutaneous coronary intervention versus coronary artery bypass grafting for ostial/midshaft lesions in unprotected left main coronary artery from the DELTA registry:a multicenter registry evaluating percutaneous coronary intervention versus coronary artery bypass grafting for left main treatment. JACC Cardiovasc Interv，2014，7:354-361.

［2］ Morice MC，Serruys PW， Kappetein AP，et al. Five-year outcomes in patients with left main disease treated with either percutaneous coronary intervention or coronary artery bypass grafting in the synergy between percutaneous coronary intervention with taxus and cardiac surgery trial. Circulation，2014，129:2388-2394.

［3］ Athappan G，Patvardhan E，Tuzcu ME，et al. Left main coronary artery stenosis:a meta-analysis of drug-eluting stents versus coronary artery bypass grafting. JACC Cardiovasc Interv，2013，6:1219-1230.

［4］ Stone GW，Moses JW，Ellis SG，et al. Safety and efficacy of sirolimus-and paclitaxel-eluting coronary stents. N Engl J Med，2007，356:998-1008.

［5］ Rasmussen K，Maeng M，Kaltoft A，et al. Efficacy and safety of zotarolimus-eluting and sirolimus-eluting coronary stents in routine clinical care (SORT OUT Ⅲ):a randomised controlled superiority trial.Lancet，2010，375:1090-1099.

［6］ Almudarra SS，Gale CP，Baxter PD，et al. Comparative outcomes after unprotected left main stem percutaneous coronary intervention:a national linked cohort study of 5，065 acute and elective cases from the BCIS Registry (British Cardiovascular Intervention Society). JACC Cardiovasc Interv，2014，7:717-730.

［7］ Bernelli C，Chieffo A，Buchanan GL，et al. New-generation drugeluting stent experience in the percutaneous treatment of unprotected left main coronary artery disease:the NEST registry.J Invasive Cardiol，2013，25:269-275.

［8］ Kim YH，Park DW，Ahn JM，et al. Everolimus-eluting stent implantation for unprotected left main coronary artery stenosis.The PRECOMBAT-2 (Premier of Randomized Comparison of Bypass Surgery versus Angioplasty Using Sirolimus-Eluting Stent in Patients with Left Main Coronary Artery Disease)study.JACC Cardiovasc Interv，2012，5:708-717.

［9］ Mehilli J，Richardt G，Valgimigli M，et al. Zotarolimus-versus everolimus-eluting stents for unprotected left main coronary artery disease.J Am Coll Cardiol，2013，62:2075-2082.

［10］ 盧明瑜，葉慧明，王偉民，等.120 例無保護(hù)左主干冠狀動(dòng)脈病變藥物洗脫支架術(shù)的臨床療效和隨訪研究.中國介入心臟病學(xué)雜志，2012，20:32-37。

［11］ Naganuma T，Chieffo A，Meliga E，et al. Long-term clinical outcomes after percutaneous coronary intervention for ostial/midshaft lesions versus distal bifurcation lesions in unprotected left main coronary artery:the DELTA Registry (drug-eluting stent for left main coronary artery disease):a multicenter registry evaluating percutaneous coronary intervention versus coronary artery bypass grafting for left main treatment. JACC Cardiovasc Interv，2013，6:1242-1249.

［12］ Ferrarello S，Costopoulos C，Latib A，et al.The role of everolimuseluting and resolute zotarolimus-eluting stents in the treatment of coronary bifurcations. J Invasive Cardiol，2013，25:436-440.

［13］ Biondi-Zoccai GG，Lotrionte M，Moretti C，et al. A collaborative systematic review and meta-analysis on 1278 patients undergoing percutaneous drug-eluting stenting for unprotected left main coronary artery disease.Am Heart J，2008，155:274-283.

［14］ Park KW，Lim WH，Ahn HS，et al. Everolimus-versus sirolimuseluting stents for the treatment of unprotected left main coronary artery stenosis (results from the EXCELLENT registry). Int J Cardiol，2013，168:2738-2744.

［15］ Sarno G，Lagerqvist B，F(xiàn)rbert O，et al. Lower risk of stent thrombosis and restenosis with unrestricted use of ' newgeneration' drug-eluting stents:a report from the nationwide Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry(SCAAR). Eur Heart J，2012，33:606-613.

［16］ Chen SL，Xu B，Han YL，et al. Comparison of double kissing crush versus Culotte stenting for unprotected distal left main bifurcation lesions:results from a multicenter，randomized，prospective DKCRUSH-Ⅲstudy. J Am Coll Cardiol，2013，61:1482-1488.