醋酸亮丙瑞林治療兒童中樞性性早熟的臨床分析

丁曙霞+++吳靜+++張建萍++俞小梅

[摘要] 目的 探討醋酸亮丙瑞林治療兒童中樞性性早熟（CPP）的臨床療效。方法 收集2010年11月～2012年11月我院兒科收治的CPP患兒56例，隨機(jī)分為觀察組與對照組各28例，對照組予口服醋酸甲地孕酮，觀察組在此基礎(chǔ)上加用醋酸亮丙瑞林緩釋劑，比較兩組的臨床療效。 結(jié)果 兩組治療后的性激素水平、生長指標(biāo)、子宮及卵巢容積等均獲得了不同程度的改善，觀察組顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）；治療后觀察組的FSH、E2及LH依次為（2.78±0.65） U/L、（10.55±2.29） ng/L、（1.38±0.33） U/L，顯著低于對照組的（3.84±0.73） U/L、（14.35±2.69） ng/L、（3.41±0.58）U/L；觀察組未見藥物相關(guān)不良反應(yīng)，對照組不良反應(yīng)率為7.1%，兩組不良反應(yīng)率無明顯差異（P>0.05）。 結(jié)論 醋酸亮丙瑞林用于治療中樞性性早熟能夠有效抑制垂體促性腺激素以及性激素的分泌，延緩骨齡并控制性征的異常發(fā)育，療效顯著，不良反應(yīng)少，值得在臨床中推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 中樞性性早熟；兒童；亮丙瑞林；臨床療效

[中圖分類號] R725.8[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B[文章編號] 1673-9701（2014）16-0047-04

Clinical analysis of leuprolide in treatment of children central precocious puberty

DING Shuxia1 WU Jing2 ZHANG Jianping1 YU Xiaomei1

1.Pediatric Hospital for Women and Children in Ningbo City of Zhejiang Province， Ningbo 315010, China；2.Zhejiang Province Lishui People's Hospital， Lishui 323000, China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy of leuprolide in treatment of children central precocious puberty（CPP）. Methods Fifty-six cases of children CPP admitted to the pediatric in our hospital between November 2010 and 2012 November were collected，Children were randomLy divided into observation group and control group， 28 cases in each group，the control group received oral megestrol acetate，observation group was added with leuprolide based on the control group，the clinical efficacy of the two groups was compared. Results The hormone levels，growth indicators，uterine and ovarian volume in two groups after treatment were all awarded varying degrees of improvement，and these indicators in the observation group were significantly better than the control group（P<0.05）；After treatment，the FSH，E2 and LH of observation group were（2.78±0.65） U/L，（10.55±2.29） ng/L，（1.38±0.33）U/L，significantly lower than the control group （3.84±0.73）U/L，（14.35±2.69） ng/L，（3.41±0.58）U/L; observation group and no drug-related adverse reactions， adverse events in the control group was 7.1% in both groups showed no significant difference in adverse reactions（P>0.05）. Conclusion Leuprolide acetate for the treatment of central precocious puberty can effectively inhibit the secretion of pituitary gonadotropins and sex hormones， bone age delay and controlling symptoms of abnormal development， it has a significant effect and fewer adverse reactions， should be promoted in clinical applications.

[Key words] Central precocious puberty; Child; Leuprolide; Clinical efficacy中樞性性早熟（CPP）是最為常見的一種性早熟類型，主要是因“下丘腦-垂體-性腺”系統(tǒng)功能提前啟動引起，主要表現(xiàn)為青春期前即出現(xiàn)第二性征，例如出現(xiàn)腋毛、陰毛、乳房發(fā)育、體重及身高迅速增長等[1]。CPP多見于女性患兒，其發(fā)生與遺傳因素、外界內(nèi)分泌干擾物接觸史、宮內(nèi)發(fā)育環(huán)境、營養(yǎng)過剩所致肥胖等因素有關(guān)[2]。近年來，隨著社會生活水平的不斷提高以及生活方式的轉(zhuǎn)變，CPP發(fā)病率呈逐年上升趨勢，且流行病學(xué)研究顯示，其發(fā)病年齡有提前的趨勢。目前，CPP已成為威脅兒童身心健康的重要疾病之一[3]。促性腺激素釋放激素擬似物（GnRH）是目前臨床公認(rèn)的治療CPP最有效的藥物。本研究旨在探討GnRH藥物醋酸亮丙瑞林用于治療CPP的臨床療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年11月～2012年1月我院兒科住院治療的CPP患兒56例，均為女性，年齡5～10歲，平均（6.6±1.5）歲；病程6～30個月，平均（11.9±2.2）個月。均具有乳房發(fā)育，根據(jù)Tanner乳房發(fā)育分期均≥Ⅱ期，其中Ⅱ期23例，Ⅲ期28例，Ⅳ期5例，其中24例（42.9%）肥胖，13例（23.2%）超重。2例經(jīng)MRI檢查顯示垂體柄后方以及下丘腦下有腫瘤物。隨機(jī)將56例患者分為觀察組和對照組各28例，對照組口服醋酸甲地孕酮治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上增加服用醋酸亮丙瑞林緩釋劑，兩組患者的體重、年齡、病程等一般資料無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。

endprint

1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn)

女性患兒在8歲前即出現(xiàn)無明確病因的第二性征發(fā)育，且表現(xiàn)為進(jìn)行性發(fā)育；患兒的骨齡（BA）>實(shí)際年齡（CA）2歲；經(jīng)盆腔B超檢查顯示，卵巢容積在1 mL以上，且存在多個直徑在4 mm以上的卵泡；經(jīng)GnRH激發(fā)試驗(yàn)顯示，黃體生成素（LH）>5 IU/L，雌二醇（E2）>38 pmol/L，LH峰值/FSH0.6以上。排除腎上腺、性腺以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變引起的非中樞性性早熟以及周圍性性早熟。

1.3 方法

對照組予以醋酸甲地孕酮片（由西安德天藥業(yè)股份有限公司提供，國藥準(zhǔn)字H20040001），2 mg/次，3次/d。連續(xù)用藥6個月。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上予以抑那通（注射用醋酸亮丙瑞林微球，由日本武田藥品工業(yè)株式會社提供，BH20030109）皮下注射，初始劑量按照90 μg/kg給藥，1次/月，用藥3個月后根據(jù)患兒的反應(yīng)將劑量調(diào)整為（60~80）μg/kg。

1.4 觀察指標(biāo)

治療后1年內(nèi)，每月由專人測量并且記錄患兒的性征、身高、卵巢變化。每半年進(jìn)行一次骨齡、性激素以及盆腔B超檢查。其中，身高由同一測量工具進(jìn)行測量，連續(xù)測量3次取平均值；卵巢變化主要以B超檢查測量并且計算卵巢的體積，觀察卵泡的數(shù)量以及大小；性征變化主要觀察乳房的大小以及Tanner分期；骨齡評價按照CHN法進(jìn)行，拍攝患兒的左手正位片，并由放射科具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生進(jìn)行評測；性激素測定：抽取靜脈血2 mL，測定血清黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)以統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS18.0進(jìn)行分析，以（x±s）表示計量資料，組間比較行t檢驗(yàn)；以率（%）表示計數(shù)資料，組間比較行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后性激素水平比較

兩組治療前FSH、E2及LH比較無明顯差異（t=0.634、0.543、1.558，P>0.05），治療后觀察組的FSH、E2及LH水平均顯著降低（t=6.048、15.343、19.031，P<0.05），而對照組僅E2顯著降低（t=10.439，P<0.05），其FSH及LH無明顯變化（t=0.819、0.748，P>0.05），觀察組FSH、E2及LH顯著低于對照組（t=5.738、5.692、16.097，P<0.05），見表1。

表1 兩組治療前后性激素水平比較（x±s，n=28）

2.2 兩組治療前后子宮及卵巢容積大小比較

治療前，兩組患兒的子宮以及卵巢大小無明顯差異（t= 0.176、0.453、0.383，P>0.05），結(jié)束治療后，兩組子宮卵巢大小均有所改善，觀察組顯著減小（t=2.941、5.191、5.275，P<0.05），并處于正常水平，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.813、4.384、3.831，P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后子宮及卵巢容積大小比較（x±s，cm2，n=28）

2.3兩組治療前后生長指標(biāo)比較

兩組治療前各身高、體重、生長速度、骨齡及BA/CA值均無明顯差異（t=0.507、0.918、0.380、0.412、0.665，P>0.05），治療后對照組身高及體重?zé)o明顯變化（t=1.122、0.736，P>0.05），觀察組生長速度、骨齡及BA/CA值顯著降低（t=6.051、4.001、2.174，P＜0.05），觀察組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=4.774、2.446、8.817、3.904、4.207，P<0.05），見表3。

表3 兩組治療前后生長指標(biāo)比較（x±s，n=28）

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組未見藥物相關(guān)不良反應(yīng)，對照組出現(xiàn)輕度頭昏1例，出汗1例，不良反應(yīng)率為7.1%（2/28），兩組不良反應(yīng)率無明顯差異（χ2=2.433，P>0.05）。

3 討論

3.1 CPP流行病學(xué)分析及臨床診斷

兒童性早熟主要是指男孩在9歲以前、女孩在8歲以前出現(xiàn)性發(fā)育征象，主要分為真性早熟（CPP）以及假性早熟（外周性或非促性腺素依賴性，CIPP）[4]。其中，CPP主要是由于“下丘腦-垂體-性腺”系統(tǒng)功能提前發(fā)動引起，多見于女童，本組患兒均為女童[5]。因性激素提前作用，可引起兒童過度生長，患兒骨骼提前成熟，引起成年身材矮小。此外，女童提前初潮也將影響其精神、心理及生活質(zhì)量，不利于兒童的生長發(fā)育以及心理健康[6]。兒童性早熟的病因較多，主要可分為器質(zhì)性和特發(fā)性兩類。臨床研究顯示，約有80%~90%的CPP患兒屬于特發(fā)性，本組96.6%為特發(fā)性CPP。關(guān)于特發(fā)性CPP的病因，目前尚不完全明確，主要認(rèn)為與遺傳、環(huán)境因素以及營養(yǎng)狀況等有關(guān)[7]。本組患兒營養(yǎng)狀況較好，24例（42.9%）肥胖，13例（23.2%）超重，提示青春期提前發(fā)動與營養(yǎng)狀態(tài)有密切關(guān)系。2例器質(zhì)性CPP患兒病情進(jìn)展迅速，骨齡超過實(shí)際年齡的3歲，故認(rèn)為對于病情進(jìn)展迅速、明顯骨齡超前，特別是年齡在6歲以下的患兒，應(yīng)及時進(jìn)行MRI下丘腦檢查，以及時排除發(fā)生器質(zhì)性病變的可能。女性CPP患兒多常表現(xiàn)為乳房提前發(fā)育，Tanner分期均不低于Ⅱ期[8]。本組患兒均≥Ⅱ期。此外，患兒多具有子宮及卵巢明顯增大。故在臨床篩查、診斷CPP時，應(yīng)充分詢問患兒的生長發(fā)育史、發(fā)育年齡、父母身高以及生活飲食習(xí)慣等，全面檢測患兒的身高、體重、血清性激素水平，并經(jīng)骨盆B超觀察子宮及卵巢是否有病變，計算子宮及卵巢大小等，以確保準(zhǔn)確診斷[9，10]。

3.2 CPP的臨床治療

對于CPP的臨床治療，近期目標(biāo)主要是延緩骨齡，減緩或抑制患兒第二性征程度的速度和程度，積極預(yù)防過早月經(jīng)初潮，并控制潛在病因。而長期目標(biāo)則是改善患兒的終年身高，并恢復(fù)其符合實(shí)際生活年齡的行為及心理狀態(tài)[11]。對于具有器質(zhì)性病變的患兒，通常予以針對病因治療，例如對于顱內(nèi)腫瘤患兒應(yīng)實(shí)施放療、化療或手術(shù)治療等，對于腦積水患兒則應(yīng)實(shí)施引流減壓治療。部分患兒在消除原發(fā)病因以后，性征能夠逆轉(zhuǎn)至正常狀態(tài)。而對于甲狀腺功能減退引起的CPP則應(yīng)采用甲狀腺激素進(jìn)行替代治療[12]。通常發(fā)育期較早者，可使其性征逐漸消退。

相關(guān)研究資料顯示，醋酸甲地孕酮能夠?qū)ο虑鹉X產(chǎn)生負(fù)反饋?zhàn)饔?，從而抑制體內(nèi)垂體促性先激素的釋放，抑制卵泡的成熟，最終抑制排卵而實(shí)現(xiàn)治療目的[13]。本研究結(jié)果亦顯示，對照組患兒應(yīng)用醋酸甲地孕酮治療后，雖然子宮卵巢大小及生長指標(biāo)均有所改善，但改善并不明顯，患兒的骨齡、BA/CA值、生長速度等均無顯著改善，血清激素中除E2顯著顯著降低外，其余指標(biāo)均無明顯變化，提示醋酸甲地孕酮具有一定的療效，但無法改善患兒的最終身高，且存在繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能抑制等不良反應(yīng)，與相關(guān)研究報道結(jié)果一致[14]。

目前，臨床認(rèn)為GnRH是治療CPP最有效的藥物，其能夠?qū)nRH受體產(chǎn)生持續(xù)性作用，并在體內(nèi)產(chǎn)生受體，對下丘腦功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而使GnRH的敏感性喪失，抑制FSH及LH的分泌，進(jìn)而減少E2的合成和分泌，消除過早第二性征，最終抑制患兒的青春期進(jìn)展，還可延緩骨骼的成熟，并提高患兒的最終身高[15]。醋酸亮丙瑞林以及曲普瑞林是目前臨床應(yīng)用較多的GnRH藥物，本研究應(yīng)用注射醋酸亮丙瑞林微球進(jìn)行治療，取得了較為滿意的療效[16]。該藥屬于一種新型的GnRH藥物，為LHRH類似物，在注射4周之內(nèi)即可緩慢地釋放出LHRH。而LHRH主要對腺垂體作用，大劑量應(yīng)用后初期可引起FSH以及LH一過性地增多，在后期可引起垂體的敏感性降低，從而減少FSH、LH等性激素的分泌。停止應(yīng)用該藥后，患兒的性腺以及垂體功能均能夠迅速恢復(fù)至正常水平[17]。本研究將醋酸亮丙瑞林與醋酸甲地孕酮聯(lián)合應(yīng)用，醋酸亮丙瑞林的初始劑量為90μg/（kg·月），連續(xù)用藥3次后以（60~80）μg/（kg·月）維持治療，用藥量較相關(guān)研究報道有所降低，這不僅有利于減少用藥對患兒的不良影響，還可減少醫(yī)療費(fèi)用。研究結(jié)果顯示，觀察組患兒的第二性征得到明顯抑制，卵巢、子宮體積縮小，乳房回縮，復(fù)查血清性激素水平顯示，LH、FSH及E2均顯著降低并接近正常水平。此外，患兒生長速度明顯減緩，骨齡增長速度也顯著抑制，治療過程中未見明顯的不良反應(yīng)。且比較研究顯示，觀察組在性脊髓水平、子宮及卵巢大小、生長指標(biāo)改善情況方面，均顯著優(yōu)于對照組。

endprint

綜上所述，對兒童CPP應(yīng)用注射用醋酸亮丙瑞林微球進(jìn)行治療，可有效減緩或者抑制CPP患兒的第二性征過早發(fā)育，并延緩患兒的骨齡增長速度，有效改善最終身高，療效顯著，具有較高的經(jīng)濟(jì)學(xué)價值，值得臨床推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]朱順葉，杜敏聯(lián)，林愛華，等. 單純性乳房早發(fā)育向完全性中樞性性早熟轉(zhuǎn)化的相關(guān)因素分析[J]. 中國實(shí)用兒科雜志，2008，23（3）：174-176.

[2]倪繼紅，肖園，王偉，等. GnRHa治療女性中樞性性早熟療效及不良反應(yīng)觀察[J]. 臨床兒科雜志，2010，28（4）：384-387.

[3]Lee，H.S.，Park，H.K.，Ko，JH，et al. Utility of basal luteinizing hormone levels for detecting central precocious puberty in girls[J]. Hormone and Metabolic Research，2012，44（11）：851-854.

[4]謝堅(jiān)，王文英，余靜，等. 國產(chǎn)注射用緩釋醋酸亮丙瑞林治療中樞性性早熟療效觀察[J]. 中國熱帶醫(yī)學(xué)，2013， 13（7）：872-874.

[5]趙迎春，劉姝嬪，黃書妹，等. 458例注射抑那通治療中樞性性早熟兒童的護(hù)理[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2012， 16（14）：77-78.

[6]Silvano Bertelloni，Dick Mul. Treatment of central precocious puberty by GnRH analogs： long-term outcome in men[J]. Asian Journal of Andrology，2008，10（4）：525-534.

[7]馬曉宇，倪繼紅，劉玥雋，等. 女童特發(fā)性中樞性性早熟及正常女性青春發(fā)育各期血漿kisspeptin水平研究[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011，27（1）：36-39.

[8]徐雯，劉孟淵，邱志文，等. 特發(fā)性中樞性性早熟女童血清瘦素和胰島素樣生長因子-1的變化[J]. 廣東醫(yī)學(xué)，2010， 31（7）：863-864.

[9]杜敏聯(lián). 如何把握中樞性性早熟診斷和治療中的核心問題[J]. 中華兒科雜志，2009，47（6）：433-435.

[10]李雪雅. 特發(fā)性中樞性性早熟患兒應(yīng)用達(dá)菲林的護(hù)理[J]. 護(hù)理實(shí)踐與研究，2013，10（20）：48-49.

[11]Park，HK，Lee，HS，Ko，J H，et al. The effect of gonadotr ophin-releasing hormone agonist treatment over 3 years on bone mineral density and body composition in girls with central precocious puberty[J]. Clinical Endocrinology，2012，77（5）：743-748.

[12]孫麗英，于秋爽，胡曉陽，等. 龜貞地黃飲對性早熟大鼠性腺發(fā)育的影響[J]. 中醫(yī)藥信息，2013，30（1）：21-23.

[13]蘇喆，杜敏聯(lián)，李燕虹，等. GnRHa治療對特發(fā)性中樞性性早熟女童腎上腺功能初現(xiàn)的影響[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011，27（4）：283-286.

[14]劉婧，涂家生. 醋酸亮丙瑞林的臨床應(yīng)用和制劑研究進(jìn)展[J]. 藥學(xué)與臨床研究，2009，17（4）：309-315.

[15]董關(guān)萍，梁黎，王秀敏，等. 中樞性性早熟女童血清性激素結(jié)合蛋白水平的變化[J]. 實(shí)用兒科臨床雜志，2011， 26（8）：577-578.

[16]陳秋莉，馬華梅，李燕虹，等. 促性腺激素釋放激素類似物改善中樞性性早熟和快速進(jìn)展型早發(fā)育女孩成年身高：單中心15年102例病例追蹤研究[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2013，29（3）：236-240.

[17]王愛萍. 曲普瑞林治療女童特發(fā)性中樞性性早熟52例[J]. 中國藥業(yè)，2013，22（9）：59-60.

（收稿日期：2013-12-10）

endprint