纈沙坦對(duì)冠心病患者脂聯(lián)素和血管內(nèi)皮功能的影響

鄒燕，劉翠中，汪雁歸

論著·臨床

纈沙坦對(duì)冠心病患者脂聯(lián)素和血管內(nèi)皮功能的影響

鄒燕，劉翠中，汪雁歸

目的探討纈沙坦對(duì)冠心病患者脂聯(lián)素和血管內(nèi)皮功能的影響。方法將40例冠心病患者隨機(jī)分為2組，常規(guī)治療組20例給予阿司匹林和酒石酸美托洛爾(倍他樂(lè)克)，纈沙坦組20例給予常規(guī)治療加纈沙坦。治療前和治療8周后，采用超聲多普勒法測(cè)定血流介導(dǎo)的肱動(dòng)脈舒張反應(yīng)(FMD)，并檢測(cè)治療前后患者血漿脂聯(lián)素水平和一氧化氮(NO)水平。結(jié)果與治療前比較，常規(guī)治療組肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑、FMD、NO、脂聯(lián)素水平均無(wú)顯著變化(P>0.05)，纈沙坦組除肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑外，其余指標(biāo)均顯著升高(P<0.05，P<0.01)。與常規(guī)治療組相比，纈沙坦組治療后FMD、脂聯(lián)素、NO水平均明顯增加(P<0.05，P<0.01)。2組治療前后血壓水平均無(wú)明顯變化。FMD與脂聯(lián)素水平(β=0.308，P<0.05)和NO水平(β=0.417，P<0.05)均呈正相關(guān)。結(jié)論纈沙坦可能通過(guò)增加冠心病患者血漿中脂聯(lián)素水平改善血管內(nèi)皮功能。

纈沙坦；冠心病；脂聯(lián)素；血管內(nèi)皮功能；一氧化氮

動(dòng)脈粥樣硬化早期即可出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能失調(diào)，而且在冠心病的進(jìn)展中起著重要作用，因此逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮功能減退的治療方法受到廣泛關(guān)注。多項(xiàng)研究證明血管緊張素II受體拮抗劑纈沙坦有獨(dú)立于降壓以外的作用，如改善血管內(nèi)皮功能的作用。而脂聯(lián)素(adiponectin, APN)是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1，2]，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善胰島素抵抗等多種重要的生物學(xué)功能[3～5]。本試驗(yàn)通過(guò)檢測(cè)冠心病患者肱動(dòng)脈血管舒縮功能和測(cè)定血漿APN及一氧化氮(nitric oxide, NO)水平，以觀測(cè)纈沙坦對(duì)冠心病患者血管內(nèi)皮功能的影響，并初步探討其可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2008年4月—2009年3月本院收治的冠心病患者40例，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)有典型心絞痛發(fā)作且經(jīng)心電圖證實(shí)；(2)冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)至少有1支冠狀動(dòng)脈狹窄>50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)本藥過(guò)敏；(2)急性冠狀動(dòng)脈綜合征；(3)合并中度以上高血壓患者，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40%；(4)肝腎功能不全者；(5)有糖尿病、腦血管意外病史；(6)合并周?chē)芗膊　?0例隨機(jī)均分為常規(guī)治療組和纈沙坦組，每組20例。2組患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 所有患者均要求改善生活方式，如正在服用調(diào)脂、降壓、抗氧化劑、抗生素等藥物，均要求停止2周后開(kāi)始治療，如無(wú)相關(guān)用藥史，可立即給予治療。常規(guī)治療組使用阿司匹林100 mg/d和酒石酸美托洛爾25 mg口服，每天2次；纈沙坦組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用纈沙坦(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn))80 mg/d。2組均治療8周。若在治療過(guò)程中出現(xiàn)胸痛僅用短效硝酸甘油制劑。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前及治療8周后空腹抽取肘靜脈血6 ml，測(cè)定血清APN、NO及肝腎功能及血糖等生化指標(biāo)，并在清晨起床前測(cè)基礎(chǔ)血壓。所有患者均行心臟彩色超聲測(cè)定左心室射血分?jǐn)?shù)。

1.3.1 肱動(dòng)脈舒縮功能測(cè)定： 采用美國(guó)Acuson 128XP/10型彩色多普勒二維超聲顯像儀和7.0 MHz線(xiàn)性探頭，分別測(cè)定受試者含服硝酸甘油后的肱動(dòng)脈內(nèi)徑變化?；颊吲P位休息至少10 min后，右上肢外展15°，掌心向上，以右臂肘上2～15 cm處的肱動(dòng)脈為靶目標(biāo)，用超聲取其縱切面，獲得清晰圖像后固定探頭位置不變，測(cè)量其心室舒張末期時(shí)前后內(nèi)膜之間的距離。測(cè)得肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑后，給予舌下含服硝酸甘油0.5 mg，4 min后再次測(cè)量肱動(dòng)脈內(nèi)徑。重復(fù)3個(gè)心動(dòng)周期，并取其平均值。血流介導(dǎo)的肱動(dòng)脈舒張(flow-midiated dilatation, FMD)以反應(yīng)性充血后肱動(dòng)脈內(nèi)徑相對(duì)于基礎(chǔ)內(nèi)徑的百分率表示。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查： (1)APN：取清晨空腹靜脈血2 ml，3 000 r/min離心5 min，取血漿保存于-70℃冰箱，同批采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定，試劑盒購(gòu)自Phoenix Pharmaceuticals. Inc(美國(guó))，按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。(2)NO：取清晨空腹靜脈血3 ml置于含2%乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-Na2)的塑料離心管中，混勻后3 000 r/min離心10 min，取血漿保存于-30℃冰箱，同批用硝酸還原酶法測(cè)定NO濃度，試劑盒購(gòu)自北京生物工程有限公司。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 2組患者在性別、年齡、危險(xiǎn)因素、左心室功能等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組患者臨床資料比較

2.2 觀測(cè)指標(biāo)變化 治療前肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑、FMD、NO、脂聯(lián)素比較，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05)；治療后常規(guī)治療組各指標(biāo)無(wú)明顯變化(P﹥0.05)，纈沙坦治療組除肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑外，其余各指標(biāo)均增高(P<0.05，P<0.01)，且均明顯高于常規(guī)治療組(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 2組血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)和APN水平比較

注:與治療前比較，aP<0.05，bP<0.01；與常規(guī)治療組治療后比較，cP<0.05，dP<0.01

2.3 血壓變化 常規(guī)治療組治療前的收縮壓為(134.4±17.6)mm Hg、舒張壓為(85.4±13.2)mm Hg，治療8周后收縮壓為(130.5±13.5)mm Hg、舒張壓為(82.4±12.2)mm Hg；纈沙坦組治療前的收縮壓為(130.8±18.5)mm Hg、舒張壓為(83.2±11.7)mm Hg，治療8周后收縮壓為(128.8±18.2)mm Hg、舒張壓為(80.4±10.6) mm Hg。治療前后2組血壓無(wú)顯著性差異(P>0.05)。

2.4 相關(guān)性分析 直線(xiàn)相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)年齡、肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑、血壓、脂聯(lián)素與FMD顯著相關(guān)(Pearson相關(guān)系數(shù)分別為0.324、-0.287、0.904、0.293，P<0.05或P<0.01)。再以FMD作為因變量，上述指標(biāo)作為自變量，進(jìn)行多因素線(xiàn)性逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)，與FMD獨(dú)立相關(guān)的因素為血漿脂聯(lián)素水平(復(fù)相關(guān)系數(shù)r=0.658，決定系數(shù)r2=0.324，F(xiàn)=19.364，P<0.05)和NO水平(復(fù)相關(guān)系數(shù)r=0.737，決定系數(shù)r2=0.522，F(xiàn)=24.349，P<0.01)，F(xiàn)MD與脂聯(lián)素水平(β=0.308，P<0.05)及NO水平(β=0.417，P<0.05)均呈正相關(guān)。

3 討 論

內(nèi)皮功能失調(diào)是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)，在冠心病的發(fā)生發(fā)展中起非常重要的作用，其主要表現(xiàn)為血管內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能異常。這種功能異常除了冠狀動(dòng)脈外，同時(shí)還會(huì)累及周?chē)鷦?dòng)脈如股動(dòng)脈和肱動(dòng)脈?，F(xiàn)在已明確知道冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能和肱動(dòng)脈具有高度相關(guān)性，因此臨床上往往通過(guò)超聲檢測(cè)肱動(dòng)脈FMD來(lái)評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈的內(nèi)皮功能[6]?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)冠心病患者FMD明顯下降[7，8]，因此在冠心病早期，評(píng)價(jià)并探索逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能減退的治療措施及其機(jī)制有重要臨床意義。本研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)治療對(duì)內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而纈沙坦治療能顯著改善FMD，證實(shí)了纈沙坦能一定程度地逆轉(zhuǎn)冠心病患者受損的血管內(nèi)皮功能，目前機(jī)制尚不完全明確。試驗(yàn)中觀察到纈沙坦改善冠心病患者內(nèi)皮舒張性并不依賴(lài)于硝酸甘油等外源性血管擴(kuò)張劑，而且纈沙坦治療前后患者的血壓沒(méi)有顯著變化，說(shuō)明其改善血管內(nèi)皮舒張功能的機(jī)制是不依賴(lài)于其降壓效應(yīng)的。

APN是源于脂肪組織的激素，主要以?xún)?nèi)分泌方式存在于血液循環(huán)，參與調(diào)節(jié)糖脂代謝[9～12]。大量研究表明，APN與靶器官相應(yīng)受體結(jié)合后具有抗動(dòng)脈硬化、改善內(nèi)皮功能、減弱血管壁的炎性反應(yīng)、改善血管重構(gòu)、增加胰島素敏感性等效應(yīng)[5]，而且隨著動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，APN水平呈進(jìn)行性下降[3，4]。Chen等[13]發(fā)現(xiàn)APN能增加牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞NO產(chǎn)生量，此后Tan等[14]在體外培養(yǎng)的人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)APN與內(nèi)皮依賴(lài)的血管擴(kuò)張有關(guān)，內(nèi)皮細(xì)胞可以表達(dá)APN受體，APN可以增加內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)NO，低APN水平與內(nèi)皮功能失調(diào)有顯著相關(guān)[15]。因此提示APN具有胰島素樣血管活性作用，通過(guò)促使內(nèi)皮細(xì)胞NO生成增加而增強(qiáng)內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能。Lin等[16]發(fā)現(xiàn)APN可促進(jìn)內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)/熱休克蛋白90(HSP90)復(fù)合體的形成，并增強(qiáng)eNOS/HSP90的穩(wěn)定性，從而增加NO的生成，減少與HSP90解偶聯(lián)的eNOS依賴(lài)的超氧陰離子的生成，抑制血管緊張素II(Ang II)引起的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，實(shí)現(xiàn)APN對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)。

本試驗(yàn)觀察到纈沙坦能使APN水平明顯增高，且NO水平明顯增加，并且FMD與APN和NO水平呈獨(dú)立正相關(guān)關(guān)系，因此推測(cè)纈沙坦可能通過(guò)提高APN水平抑制ATII引起的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，增加血漿NO從而改善內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能。本研究不足之處是病例數(shù)較少，治療時(shí)間較短，關(guān)于纈沙坦提高APN水平的機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。

1 趙普香．替米沙坦與貝那普利對(duì)原發(fā)性高血壓患者血清EL、APN水平和血壓控制效果的影響[J]．中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51(21)：55-56, 59．

2 Iglseder B, Mackevics V, Stadlmayer A, et al. Plasma adiponectin levels and sonographic phenotypes of subclinical carotid artery atherosclerosis: data from the SAPHIR Study[J]. Stroke, 2005, 36(12): 2577-2582.

3 王愛(ài)琴．替米沙坦與貝那普利對(duì)原發(fā)性高血壓患者血清內(nèi)皮脂肪酶和脂聯(lián)素水平的影響[J]．中國(guó)醫(yī)療前沿，2013，2(2)：17．

4 林書(shū)坡，林杰，張瀟怡，等．替米沙坦對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠血清脂聯(lián)素及心肌脂聯(lián)素受體1表達(dá)的影響[J]．中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2011，30(1)：59-64．

5 楊裕華，王際莘．脂聯(lián)素抗動(dòng)脈硬化作用的研究進(jìn)展[J]．中國(guó)老年學(xué)雜志，2013，33(2)：488-490．

6 Anderson TJ, Uehata A, Gerhard MD, et al. Close relation of endothelial function in the human coronary and peripheral circulation[J]. J Am Coll Cardiol, 1995,26(5):1235-1241.

7 鄒燕，李向平，趙水平，等．內(nèi)源性雌激素對(duì)血管內(nèi)皮功能的作用[J]．中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2003，11(3)：238-241．

8 Adams MR, Robinson J, Mccredie R, et al. Smooth muscle dysfunction occurs independently of impaired endothelium-dependent dilation in adults at risk of atherosclerosis[J]. J Am Coll Cardiol, 1998, 32(1): 123-127.

9 楊生.2型糖尿病合并下肢血管病變患者與晚期糖基化終末產(chǎn)物及脂聯(lián)素相關(guān)性研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2011，14(5)：1643.

10 于紅玖，趙敏，呂田.房顫患者左心房?jī)?nèi)徑與血漿內(nèi)脂素、脂聯(lián)素水平的關(guān)系及臨床意義[J].疑難病雜志，2012，11(5)：331.

11 何燕紅，馬少彬，羅建文，等.慢性心力衰竭患者血清脂聯(lián)素水平改變及其臨床意義的研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2013，21(1):20.

12 崔洪偉,王敏,董秀紅,等.血清脂聯(lián)素水平與原發(fā)性高血壓患者腎臟損害的關(guān)系[J].中國(guó)醫(yī)藥，2009，4(12):961.

13 Chen H,Montagnani M, Funahashi T, et al. Adiponectin stimulates production of nitric oxide in vascular endothelial cells[J]. J Biol Chem, 2003, 278(45): 45021-45026.

14 Tan KC,Xu A, Chow WS,et al. Hypoadiponectinemia is associated with impaired endothelium-dependent vasodilation[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89(2): 765-769.

15 Torigoe M, Matsui H, Ogawa Y, et al. Impact of the high-molecular-weight form of adiponectin on endothelial function in healthy young men[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2007, 67(2): 276-281.

16 Lin LY,Lin CY,Su TC,et al.Angiotensin II-induced apoptosis in human endothelial cells is inhibited by adiponectin through restoration of the association between endothelial nitric oxide synthase and heat shock protein 90[J]. FEBS Lett, 2004, 574(1/3): 106-110.

Theeffectofvalsartanonadiponectinandvascularendothelialfunctionincoronaryarterydisease

ZOUYan,LIUCuizhong,WANGYangui.

DepartmentofGeriatrics,HunanProvincialPeopleHospital,Changsha410005,China

LIUCuizhong，E-mail:546809981@qq.com

ObjectiveTo investigate the effects of valsartan on adiponectin and endothelial function in patients with coronary heart disease.MethodsForty patients were randomly divided into 2 groups, the conventional treatment group of 20 cases treated with aspirin and tartaric acid metoprolol (Betaloc), valsartan group of 20 cases were given conventional treatment and valsartan.Before and 8 weeks after treatment, ultrasonic Doppler examination were performed for the determination of brachial artery flow mediated vasodilation (FMD) before and after treatment, and patients' plasma adiponectin levels and nitric oxide (NO) level.ResultsCompared with before treatment, the conventional treatment group of the brachial artery diameter, FMD, NO, adiponectin level had no significant changes (P>0.05), valsartan group except brachial arteries, other indexes were significantly elevated (P<0.05,P<0.01). Compared with the conventional treatment group, after treatment, valsartan group's FMD, adiponectin, NO levels were significantly increased (P<0.05,P<0.01). Before and after treatment, blood pressure levels in the 2 groups had no obvious change. FMD and adiponectin levels (β=0.308,P<0.05) and NO (β=0.417,P<0.05) were positively correlated.ConclusionThe valsartan could improve endothelial function in patients with coronary heart disease by increasing adiponectin levels.

Valsartan; Coronary heart disease; Adiponectin; Endothelial function; Nitric oxide

410005 長(zhǎng)沙，湖南省人民醫(yī)院老年病科

劉翠中，E-mail:546809981@qq.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.07.002

2014-03-12)