抗菌藥物應(yīng)用專項整治前后鮑曼不動桿菌耐藥情況研究

許弄章，金忠華，王志敬 (上海市浦東新區(qū)周浦醫(yī)院藥劑科，上海 201318)

鮑曼不動桿菌是一種重要的革蘭陰性條件致病菌，廣泛存在于自然界及人體皮膚、胃腸道、上呼吸道等部位，是院內(nèi)感染的常見病原菌。由于其耐藥范圍廣泛、耐藥率高，多重耐藥鮑曼不動桿菌已經(jīng)成為目前大多數(shù)醫(yī)院抗感染治療的難題。不合理使用抗菌藥物可導(dǎo)致病原菌耐藥性增強(qiáng)、藥源性疾病增加和醫(yī)療資源浪費等不良后果。結(jié)合衛(wèi)生部衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號等相關(guān)文件在全院開展了抗菌藥物專項整治活動，對整治前后抗菌藥物使用強(qiáng)度、耐藥率進(jìn)行分析，了解抗菌藥物應(yīng)用專項整治活動的效果，掌握抗菌藥物使用情況和變化趨勢，為以后的管理工作提供理論依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 菌株來源 2011—2012年周浦醫(yī)院臨床分離的鮑曼不動桿菌菌株。

1.2 細(xì)菌分離、鑒別及藥物敏感性試驗 細(xì)菌分離、鑒定按《全國臨床檢驗操作規(guī)程》進(jìn)行，采用法國生物梅里埃細(xì)菌鑒定系統(tǒng)的ATBG(-)5復(fù)合檢測板進(jìn)行細(xì)菌的藥敏試驗。

1.3 抗菌藥物使用情況 利用醫(yī)院藥品使用的計算機(jī)管理系統(tǒng)，按季度統(tǒng)計2011—2012年抗菌藥物的病區(qū)使用率、總的使用強(qiáng)度及β-內(nèi)酰胺類抗菌藥、喹諾酮類、氨基糖苷類藥物的使用強(qiáng)度。限定日劑量(DDD)參考《衛(wèi)生部抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測網(wǎng)藥品字典及DDD值》和相關(guān)藥品說明書制定?？咕幬锸褂脧?qiáng)度(AUD)以平均每日每百張床位所消耗的DDD數(shù)表示，即：

1.4 數(shù)據(jù)處理 利用Spss19.0將鮑曼不動桿菌的總耐藥率抗菌藥物的AUD進(jìn)行相關(guān)性研究。

2 結(jié)果

2.1 鮑曼不動桿菌的分離率 2011—2012年，按半年統(tǒng)計的分離率分別為7.93%、9.59%、9.29%、9.72%，半年檢出菌株數(shù)未見較大差異。鮑曼不動桿菌兩年間總計470例，占細(xì)菌檢出總數(shù)的9.23%。本院的鮑曼不動桿菌檢出率與全國醫(yī)院監(jiān)控網(wǎng)所提供的比例[1]相似。具體見表1。

表1 2011—2012年鮑曼不動桿菌的分離率

2.2 鮑曼不動桿菌耐藥率的變化 2011—2012年，鮑曼不動桿菌對頭孢呋辛、頭孢西丁、頭孢唑肟的耐藥情況變化較小，但一直保持高耐藥率，多維持在75%以上，已不推薦用于對抗鮑曼不動桿菌的感染。主要治療鮑曼不動桿菌感染的頭孢他啶、頭孢吡肟、亞胺培南及哌拉西林舒巴坦的耐藥情況緩解明顯，尤其是在2012年底改善尤為突出，依次達(dá)到31.83%、27.60%、23.10%和31.82%。氟喹諾酮類和氨基糖苷類的耐藥率也有所下降，從50%臨界點下降至2012年下半年的20%～30%。詳見表2。

2.3 抗菌藥物的使用強(qiáng)度 自2011年起，通過兩年抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治，我院抗菌藥物的使用呈下降趨勢，抗菌藥物總的AUD下降41.65，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥的AUD下降22.22，氟喹諾酮類藥物AUD下降4.19，氨基糖苷類的AUD下降3.6。而主要用于鮑曼不動桿菌感染治療的抗菌藥的AUD則從27.73降至12.68，下降15.05。具體見表3。

表2 2011—2012年鮑曼不動桿菌對不同抗菌藥物的耐藥率(株數(shù)，%)

表3 2011—2012年不同類別抗菌藥物使用強(qiáng)度(AUD)

2.4 鮑曼不動桿菌的耐藥情況與AUD的相關(guān)性 鮑曼不動桿菌對頭孢他啶和亞胺培南的耐藥情況與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的AUD高度相關(guān)，對左氧氟沙星的耐藥率與氟喹諾酮類藥物的AUD成正相關(guān)，氨基糖苷的耐藥情況與使用不呈相關(guān)關(guān)系。r>0.8呈高度相關(guān)、r<0.3基本不相關(guān)[2]，見表3。

3 討論

抗菌藥物的AUD是目前監(jiān)測抗菌藥物的重要指標(biāo)[3]，可以評價抗菌藥物的使用廣度和強(qiáng)度，從而采取相關(guān)的干預(yù)措施。 本次研究顯示，在抗菌藥物專項整治過程中，嚴(yán)格控制抗菌藥物的用法用量，降低抗菌藥物的使用強(qiáng)度，對控制目標(biāo)細(xì)菌的耐藥率有很大的作用。如表1所示，在近兩年的抗菌藥物專項整治中，各類抗菌藥物的AUD均呈下降趨勢；伴隨著抗菌藥物使用的減少，耐藥率的緩解雖呈滯后的情況，但是如表2所示，至2012年底，通常對鮑曼不動桿菌有較強(qiáng)作用的頭孢他啶、頭孢吡肟、美羅培南和哌拉西林舒巴坦等藥物的耐藥率也下降20%～30%，氟喹諾酮和氨基糖苷類藥物對鮑曼不動桿菌的耐藥情況穩(wěn)中有降，而一二代頭孢菌素及頭霉素類對鮑曼不動桿菌始終保持高耐藥，無明顯緩解。

在抗菌藥專項整治過程中，我院將四代頭孢、碳青霉烯類和哌拉西林/舒巴坦按特殊類抗菌藥物進(jìn)行管理。嚴(yán)格規(guī)范醫(yī)生的使用級別，并需抗菌藥物會診專家組成員會診；按照藥敏試驗規(guī)范臨床應(yīng)用；頭孢他啶則剔除出35個品種不再使用，使得這4類藥物的AUD從10.41下降至5.17。同時所有β-內(nèi)酰胺類藥物的AUD下降了22.22。表明鮑曼不動桿菌產(chǎn)生耐藥不僅與目標(biāo)抗菌藥物的AUD密切相關(guān)，還與作用機(jī)制類似的其他酰胺類藥物呈相關(guān)關(guān)系。在β-內(nèi)酰胺類藥物使用過程中，均可誘導(dǎo)該細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，是其耐藥的最主要原因，包括超光譜β-內(nèi)酰胺酶類(ESBLs)、金屬酶類、AmpC酶和OXA型酶。該菌主要通過質(zhì)粒介導(dǎo)或染色體突變誘導(dǎo)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，破壞該類藥物內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，使抗菌藥物喪失活性。ESBLs是細(xì)菌質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生能水解甲氧亞氨基β-內(nèi)酰胺類抗生素，如頭孢他啶、氨曲南等。TEM型ESBLs有70余種，其中TEM-1是革蘭陰性菌中最常見的β-內(nèi)酰胺酶，TEM-2的基因介導(dǎo)對β-內(nèi)酰胺類耐藥[4]。TEM-1，TEM-2在鮑曼不動桿菌的廣泛存在，是其對β-內(nèi)酰胺類耐藥的主要機(jī)制。有研究顯示30%鮑曼不動桿菌攜帶由質(zhì)粒突變酶[5]。AmpC酶主要由頭霉素、碳青霉烯和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑誘導(dǎo)產(chǎn)生[6]，如2011—2012年頭霉素類的AUD依次為15.34、9.37、5.43、1.20，顯示規(guī)范頭霉素的使用也可以降低鮑曼不動桿菌耐藥的產(chǎn)生。按照Albmer分子分類將碳青霉烯酶分為A、B、D三類，其中D類僅見于不動桿菌，B類為金屬酶，見于銅綠假單胞菌、不動桿菌和腸桿菌屬，所以臨床上廣泛使用抗銅綠假單胞菌的哌拉西林可誘導(dǎo)鮑曼不動桿菌耐藥，這也造成鮑曼不動桿菌對哌拉西林的耐藥率居高不下。

嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物的臨床使用是本次抗菌藥物專項整治的另一個重要任務(wù)。該類藥物經(jīng)驗性治療僅用于腸道感染、社區(qū)獲得性呼吸道和泌尿道感染，通過嚴(yán)格控制其作為外科手術(shù)預(yù)防用藥和篩選臨床路徑中藥品的備選品種，氟喹諾酮類藥物的AUD由9.05降至4.86，見表3。氟喹諾酮類藥物通過DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶突變和外膜通透性改變、主動流出泵外排系統(tǒng)，改變藥物作用靶位和降低菌體內(nèi)藥物濃度以逃避該類藥物的殺滅作用[7]。有報道，鮑曼不動桿菌決定細(xì)胞內(nèi)藥物吸收量和藥物主動排出系統(tǒng)的基因突變，導(dǎo)致外膜蛋白表達(dá)量降低，可刺激細(xì)菌主動排除藥物，降低藥效[8]。因此，降低氟喹諾酮的AUD的主要途徑不是降低藥物使用的單次劑量，而是應(yīng)該規(guī)范臨床使用方法，通過降低使用率和使用天數(shù)，才能達(dá)到最優(yōu)的效果。

氨基糖苷類藥物使用量很低，且耐藥情況也不嚴(yán)重。在臨床中，氨基糖苷類的副作用限制其廣泛使用，也正因為如此，才保證其在單用或同內(nèi)酰胺類藥物協(xié)同作用中抗鮑曼不動桿菌的高敏感性，是臨床上比較有優(yōu)勢的替代品種。

綜上所述，通過抗菌藥物應(yīng)用專項整治，促進(jìn)抗菌藥物臨床合理使用，對降低細(xì)菌的耐藥情況有改善作用，有利于一些處在耐藥臨界點的抗菌藥物的合理應(yīng)用。規(guī)范抗菌藥物臨床應(yīng)用的主題要一直堅持，其中的技術(shù)指標(biāo)要細(xì)化，加強(qiáng)學(xué)習(xí)培訓(xùn)，通過醫(yī)療團(tuán)隊的合作，以保證抗菌藥物的應(yīng)用安全、有效、合理、經(jīng)濟(jì)。

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