GABAA受體研究現(xiàn)狀

袁蓮芳，陳 果，賈宏閣，高 影，劉利寧，李毓新，師建國

(1.西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，陜西 西安 710038；2.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院，陜西 西安 710032)

1 GABAA受體的分子結(jié)構(gòu)

GABAA受體是由GABA識(shí)別點(diǎn)、苯二氮(BDZ)識(shí)別點(diǎn)和Cl-門控通道3部分組成的大分子蛋白復(fù)合體。目前的研究結(jié)果證明GABAA受體是由鑲嵌于神經(jīng)細(xì)胞質(zhì)膜雙脂層中的5個(gè)亞基(來自8個(gè)亞基族)組成的五邊形異質(zhì)性多肽類寡聚體，其中心部位形成一個(gè)直徑為0.5 nm的GABA門控Cl-通道[2]，這5個(gè)亞基由2個(gè)α亞基(α1～6)、2個(gè)β亞基(β1～3)或θ亞基和1個(gè)γ亞基(γ1～3)/δ或ε亞基組成[3]。

2 GABAA受體的配體

3 GABAA受體的活性部位

藥理學(xué)分析和定點(diǎn)突變研究證實(shí)GABAA受體上有一些氨基酸殘基在GABA和BDZ類藥物與受體的結(jié)合過程中起重要作用。文獻(xiàn)報(bào)道，α亞基上的His101 和Gly200與γ亞基上的he77、Met130和Thr142是大鼠GABAA受體BDZ結(jié)合位點(diǎn)形成的關(guān)鍵氨基酸，α1亞基上Tyr159、yr161、Thr162、Thr206、Thr209、Val211影響配體與BDZ位點(diǎn)結(jié)合的親和力，β亞基上的Tyr157、Thr160、Thr202與Tyr205和α1亞基上的Phe64是GABA與GABAA受體結(jié)合所必需的氨基酸。此外，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明受體上的一些氨基酸殘基在抑制劑巴比妥類以及神經(jīng)活性類固醇類藥物等與GABAA受體結(jié)合時(shí)發(fā)揮重要作用[6]。

4 GABAA受體的亞基

通過cDNA克隆技術(shù)已測(cè)定出在哺乳動(dòng)物大腦內(nèi)有23個(gè)肽GABAA受體亞基的氨基酸基因序列[7]，依氨基酸序列相似程度，將亞基系列分為8個(gè)亞基族，分別命名為α1～6、β1～6、γ1～3、δ1、ε1、π1、ρ1～3、θ1，由400～550 個(gè)氨基酸殘基組成，其中包括約220個(gè)氨基酸殘基組成的胞外N端疏水域，含有2個(gè)(α1亞基)、3個(gè)(α2亞基、β亞基)和4個(gè)(α3亞基)N糖基化部位，都具有4個(gè)疏水的跨膜順序(TM1～4)，跨膜順序彼此之間通過親水性氨基酸相連接，TM1共同序列中心有一保守的脯氨酸存在，在受體通道形成、門控和巴比妥類作用等方面發(fā)揮重要作用，并且脯氨酸在疏水的TM1的p結(jié)構(gòu)中形成一個(gè)回折，影響鄰近TM2的螺旋，TM2親水性氨基酸殘基形成Cl-通道，能選擇性通過帶負(fù)電荷的Cl-。受體所有亞基胞外區(qū)均有一個(gè)由15個(gè)氨基酸殘基形成的β環(huán)結(jié)構(gòu)。γ2L亞基氨基酸序列中含有一個(gè)被蛋白激酶C磷酸化的氨基酸位點(diǎn)和一個(gè)被Ca2+/鈣黏蛋白依賴的蛋白激酶Ⅱ的氨基酸位點(diǎn)[8]。哺乳動(dòng)物大腦中存在的天然GABAA由α、β和γ亞基組成(α3、β2、γ2)[9-10]，至少有12～24 個(gè)亞型具有重要的生理功能[11-12]。大腦中存在的受體亞型可能是由1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或5個(gè)不同亞基所組成的天然受體。不同的GABAA受體亞型分別表達(dá)在大腦特定的區(qū)域，多數(shù)神經(jīng)元僅表達(dá)一個(gè)主要的亞型，即特定神經(jīng)元表達(dá)GABAA受體含有特定的亞基組合。體外重組GABAA受體表達(dá)研究表明，亞基的組成決定受體的藥理學(xué)和電生理學(xué)性質(zhì)，大量的受體亞型存在很有可能建立起新的帶有選擇性療效的作用靶。GABAA受體亞型的結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)研究可望在大腦不同區(qū)域?yàn)檫x擇性調(diào)節(jié)GABAA受體亞型開辟新的途徑。

5 GABAA受體亞基基因

A受體基因主要由5q34～35區(qū)域α1、γ2基因簇和15q11～13區(qū)域α5、β3、γ3基因簇共同構(gòu)成。GABAA受體α1基因定位于5q34～35區(qū)域。γ2定位于5q31.1～33.1區(qū)域，與α1鄰近。α5、β3、γ3基因定位于15q11.2～12區(qū)域。β是GABAA受體的主要組成部分，γ3是GABAA受體中最重要的輔助結(jié)構(gòu)。

5.1 α1γ2基因簇的研究 GABAA受體α1基因由Buckle等定位在5q34～35區(qū)域。α1活化主要依賴于細(xì)胞的靜息電位。GABAA受體γ2基因由Warrington在1992年首次定位在5號(hào)染色體5q31.1～33.1區(qū)域。該基因參與編碼GABAA受體亞型的復(fù)合配體門通道。

5.2 α5、β3、γ3基因簇的研究 GABAA受體α5基因被定位在15q11.2～12區(qū)域。目前對(duì)α5基因的認(rèn)識(shí)還不多，主要是通過對(duì)Angelman和Prader-Willi綜合征的研究得知二者都存在發(fā)育遲滯、嚴(yán)重的癲癇發(fā)作等臨床表現(xiàn)。Feuch、Robinson和我國學(xué)者呂建軍等均經(jīng)過研究得出結(jié)論是GABAA的α5，β3基因可能是兒童癲癇小發(fā)作(childhood absence epilepsy，CAE)的易感基因或與之存在連鎖不平衡。

6 GABAA受體亞基的變異

Baulac等2001年報(bào)道在一個(gè)以高熱驚厥伴全面性癲癇為表現(xiàn)型的家系中發(fā)現(xiàn)γ2基因lys289的突變。澳大利亞的Wallace等2001年對(duì)一個(gè)CAE伴FS的家系研究發(fā)現(xiàn)γ2基因內(nèi)的arg43發(fā)生了突變。Kananura等也報(bào)道發(fā)現(xiàn)CAE和高熱驚厥與GABAA受體γ2基因錯(cuò)義突變產(chǎn)生的無功能性的A受體γ亞單位相關(guān)聯(lián)。Baulac等通過對(duì)法國全身性癲癇家族進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)GABAA受體γ2亞基GABRG2的第8外顯子的K289M發(fā)生了變異，該變異與全身型癲癇伴熱性驚厥( generalized epilepsy with febrile seizures plus，GEFS+)的表型密切相關(guān)。他們的研究顯示這個(gè)變異不同的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)有年齡相關(guān)性。Harkin等在GEFS+家族中發(fā)現(xiàn)了GABRG2的Q351基因變異，這個(gè)變異在Q351引入了一個(gè)過早的終止密碼子，位于M3、M4之間的細(xì)胞內(nèi)環(huán)路。卵母細(xì)胞純合子表達(dá)下，GABA敏感性消失，提示有非功能的GABAA受體。利用綠熒光蛋白標(biāo)記γ亞基，他們發(fā)現(xiàn)受體盡管已經(jīng)組裝，但沒有顯示出外在表達(dá)，而是滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。這就說明此變異可能導(dǎo)致縮減功能性GABAA受體復(fù)合物的表面表達(dá)，最終導(dǎo)致GABA能抑制降低、興奮性增高。Kananura等在CAE和熱性驚厥家族中發(fā)現(xiàn)GABRG2剪切位點(diǎn)變異。Chou等利用單核苷酸多態(tài)性方法研究熱性癲癇(febrile seizures，F(xiàn)Ss)患者GABRG2基因型的分布。他們用PCR法辨別染色體5q33的GABRG2基因C/T以及A/G多態(tài)性，得出GABRG2基因可能是FSs的一個(gè)易感因素的結(jié)論。Svend等通過突變反應(yīng)將α亞基121位異亮氨酸突變?yōu)槔i氨酸后大大降低了GABAA受體對(duì)興奮劑的敏感性。通過α亞基的點(diǎn)突變可使該位點(diǎn)對(duì)地西泮不敏感。Cossette等報(bào)道過GABAA受體α1亞基(A322D)第三跨膜區(qū)域M3的高保守丙胺酸殘基變異，此變異與常染色體顯性青少年肌陣攣性癲癇有關(guān)。

7 GABAA受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的區(qū)域分布

廣泛分布于整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)，以小腦最高，海馬其次，延髓和脊髓最低[13]。原位雜交研究表明，腦組織中各種GABAA受體mRNA具有不同但又交叉的區(qū)域分布。離體和在體顯示的受體異質(zhì)中，α1β2γ2受體亞型的數(shù)量最多(占43%)，富含于海馬和大腦皮質(zhì)中。其次為α2β2γ2和α3β2γ2，約為35%，分布于海馬、紋狀體及大腦皮質(zhì)[14]。

8 GABAA受體的測(cè)定方法

目前測(cè)定GABAA受體的方法主要為放射性配基結(jié)合受體法，測(cè)出GABAA受體的最大結(jié)合容量和平衡解離常數(shù)值。另有免疫印跡和免疫檢測(cè)。用RT-PCR測(cè)定GABAA受體亞單位的基因表達(dá)也受到重視[15]。

異步改造式的SPOC設(shè)計(jì)方式是通過改造現(xiàn)有MOOC課程或精品課程等資源，開展SPOC教學(xué)?，F(xiàn)有的國家精品課程或世界一流的MOOC課程在師資力量和教學(xué)質(zhì)量上有著無法比擬的優(yōu)勢(shì)，但是這些優(yōu)秀資源卻很少能讓普通高校的在校生直接受益。異步改造式教師根據(jù)本校課程教學(xué)的目標(biāo)與需求，改造精品課程或者M(jìn)OOC課程的總體框架結(jié)構(gòu)、測(cè)試評(píng)價(jià)方式，以及部分的教學(xué)資源等，使得優(yōu)質(zhì)的教學(xué)資源融合進(jìn)高校課程教學(xué)，提高普通高校課程的教學(xué)質(zhì)量。

9 GABAA受體的神經(jīng)藥理學(xué)研究

關(guān)于GABAA受體藥理學(xué)研究多集中于BDZ識(shí)別位點(diǎn)。研究表明，改變受體亞基組分的一個(gè)氨基酸片段，會(huì)使重組受體藥理學(xué)性質(zhì)得到修飾。GABAA受體是一種多功能藥物作用靶標(biāo)，它可以介導(dǎo)抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑、抗驚厥藥、肌肉松弛和失憶作用，此介導(dǎo)作用通常是非選擇性的，即這些藥物將作用于GABAA受體家族的幾種亞型。

9.1 抗焦慮作用 近年來，不少制藥公司嘗試著研制無鎮(zhèn)靜組分和依賴效應(yīng)的新型抗焦慮藥物。分子研究、動(dòng)物研究和臨床研究的證據(jù)表明GABAA受體復(fù)合物在調(diào)節(jié)焦慮癥上起著主要作用，對(duì)抗焦慮作用的實(shí)驗(yàn)如明暗選擇試驗(yàn)和增強(qiáng)迷宮試驗(yàn)[16]證明BDZ抗焦慮作用是通過能表達(dá)含α2受體的神經(jīng)元群增強(qiáng)其GABA傳導(dǎo)進(jìn)行選擇性介導(dǎo)的，而這些α2受體僅占所有BDZ敏感GABA受體的15%。鑒于未來抗焦慮藥物將只與15%的GABAA受體結(jié)合，那將極有希望消除長期困擾BDZ藥物的主要副作用，從而研制出真正意義上高效、低副作用的新型抗焦慮藥物。在α3[H126R]突變小鼠與野生型小鼠的行為去抑制實(shí)驗(yàn)中證明含α3受體并不參與BDZ抗焦慮作用，因此，含α2而不含α3受體可作為未來選擇性抗焦慮藥物的一個(gè)高特異性靶標(biāo)，由此得出，BDZ藥物的抗焦慮效應(yīng)是由邊緣系統(tǒng)中大量表達(dá)的α2受體而非網(wǎng)狀激活系統(tǒng)中占主導(dǎo)的α3受體介導(dǎo)的。

9.2 鎮(zhèn)靜作用 鎮(zhèn)靜作用是許多BDZ位點(diǎn)配體的主要特性。與BDZ的鎮(zhèn)靜效應(yīng)相似，安眠藥唑吡坦在體內(nèi)也是通過α1受體介導(dǎo)的。

9.3 肌肉松弛作用 BDZ的肌肉松弛作用主要是由含α2、α3或α5受體介導(dǎo)的，因?yàn)樵讦?[H101R]突變小鼠肌肉緊張實(shí)驗(yàn)中BDZ誘發(fā)產(chǎn)生了變化，Bohlhalter等進(jìn)一步假設(shè)含α2受體是BDZ肌肉松弛效應(yīng)的主要組分。

9.4 抗驚厥作用 BDZ位點(diǎn)配體的抗驚厥作用只是部分地由含α1受體介導(dǎo)，除含α1受體外，其它GABAA受體亞型也起介導(dǎo)作用，BDZ的抗驚厥效應(yīng)體現(xiàn)在其拮抗戊四氮所誘發(fā)的緊張性抽搐。α1[H101R]小鼠表現(xiàn)出BDZ抗驚厥效應(yīng)，是由其他非α1受體的GABAA受體亞型介導(dǎo)的，因?yàn)樵撔?yīng)能被BDZ拮抗劑氟馬西尼所拮抗。研究表明抗驚厥效應(yīng)是部分而非完全由α1受體介導(dǎo)的。

9.5 失憶作用 BDZ誘發(fā)的順行性遺忘也是由含α1受體介導(dǎo)的，這是因?yàn)棣?[H101R]突變小鼠中BDZ的記憶損傷效應(yīng)顯著降低。

10 作用于GABAA受體的藥物

GABAA受體是臨床上廣泛使用的神經(jīng)藥物的作用靶點(diǎn)，如鎮(zhèn)靜劑安定類、抑制劑巴比妥類、痙攣劑印防己毒素、乙醇(目前研究已證實(shí)，在basolateral鋸齒狀扁桃體腦回路徑中，乙醇通過增強(qiáng)GABAA受體介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)來抑制長效勢(shì)差現(xiàn)象產(chǎn)生的誘導(dǎo)作用，乙醇的這一作用與它所誘導(dǎo)的與情緒相關(guān)的學(xué)習(xí)和記憶損傷密切相關(guān))、麻醉劑神經(jīng)固醇類和植物活性成分(黃酮類、生物堿類、呋喃香豆精類和二萜醌類)等。

10.1 GABA結(jié)合位點(diǎn)的興奮劑 GABA識(shí)別位點(diǎn)的興奮劑除GABA外，有蠅蕈醇及其衍生物二氫蠅蕈醇及硫代蠅蕈醇，蠅蕈醇是研究GABA識(shí)別位點(diǎn)藥理作用最廣泛使用的外源性興奮劑，其抑制作用較GABA強(qiáng)10倍，但毒性較大。

10.2 GABA結(jié)合位點(diǎn)的拮抗劑 GABA識(shí)別點(diǎn)的拮抗劑 Bic是從植物兜狀荷包牡丹中首次分離而得到的異喹啉類生物堿，具有拮抗GABA引起的抑制效應(yīng)，是GABAA受體的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑。此外還有合成的拮抗劑毗拉西平，取代蠅蕈醇與受體結(jié)合的能力較Bic強(qiáng)10倍，但特異性較差，在高質(zhì)量分?jǐn)?shù)時(shí)也可取代氟硝西泮與BDZ識(shí)別位點(diǎn)結(jié)合。

10.3 BDZ識(shí)別位點(diǎn)的興奮劑、反相興奮劑和拮抗劑 臨床常用的地西泮類(BDZ類)藥物包括地西泮、硝西泮、氯硝西泮、氟硝西泮、氯氮及三唑侖等均可與BDZ識(shí)別位點(diǎn)高親和力穩(wěn)定結(jié)合，都是BDZ識(shí)別位點(diǎn)的興奮劑。BDZ 類通過促進(jìn)GABA與GABAA受體的結(jié)合易化GABA功能，起到加強(qiáng)GABA的抑制效應(yīng)，從而發(fā)揮其鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、中樞性肌肉松弛和抗驚厥作用。有人稱BDZ類藥物是GABA受體的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)物，不僅具有抗焦慮鎮(zhèn)靜劑和肌肉松弛劑的作用，同時(shí)具抑郁等副作用。由于BDZ類藥物與BDZ受體結(jié)合沒有選擇性，因此在發(fā)揮抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用的同時(shí)，具有肌肉松弛、記憶力減退、耐受和成癮性等副作用，使其應(yīng)用受到很大限制。三唑噠嗪也是BDZ識(shí)別位點(diǎn)的興奮劑，其增強(qiáng)GABA結(jié)合親和力不如BDZ類藥物強(qiáng)，但副作用相對(duì)小。在尋找作為GABAA受體正性變構(gòu)調(diào)節(jié)物而起作用的、與BDZ識(shí)別位點(diǎn)結(jié)合的內(nèi)源性配體時(shí)，在人尿中提取出了能與BDZ識(shí)別位點(diǎn)呈高親和力結(jié)合，但作用效果與BDZ類相反，即拮抗GABA的抑制作用，具有致焦慮、致驚厥作用，故稱之為反相興奮劑。氟馬西尼是BDZ識(shí)別位點(diǎn)的高效拮抗劑，能阻滯它們的正性、負(fù)性變構(gòu)調(diào)節(jié)作用及其行為反應(yīng)，但它本身沒有作用。

10.4 作用于Cl-通道的藥物 GABAA受體的另一組成部分是Cl-通道。Cl-通道也是藥物作用的一個(gè)位點(diǎn)，有的藥物不影響GABA與BDZ和受體識(shí)別位點(diǎn)結(jié)合的親和性，而是直接影響Cl-通道，產(chǎn)生效應(yīng)。如抑制劑巴比妥類通過延長每個(gè)通道啟開的時(shí)間，除本身可產(chǎn)生超極化作用外，還可增強(qiáng)并延長GABA的超極化作用。而印防己毒素則關(guān)閉Cl-通道而阻滯GABA受體的作用。Bic和印防己毒素都能阻滯GABA的抗驚厥作用，但作用機(jī)理卻完全不同。另外巴比妥能加強(qiáng)[3H]-GABA對(duì)大腦膜的結(jié)合，此作用可被印防己毒素抑制，但不被BDZ識(shí)別位點(diǎn)拮抗劑氟馬西尼抑制。表明巴比妥類和印防己毒素有著相同或相近作用位點(diǎn)。神經(jīng)活性甾體治療一系列臨床紊亂癥狀，如焦慮、癲癇和經(jīng)前期綜合征等，通過作用于Cl-通道而產(chǎn)生療效。這類甾體按其功能可分為麻醉性甾體和興奮性甾體，前者能導(dǎo)致催眠、鎮(zhèn)痛、麻醉和抗驚厥等作用，后者能引發(fā)驚厥。興奮性類固醇能通過減少通道啟開頻率來拮抗GABAA受體介導(dǎo)的Cl-電流，這種特異結(jié)合能被巴比妥抑制[17]。

10.5 巴比妥類(BB) 巴比妥類藥物被廣泛用作抗抽搐藥、鎮(zhèn)靜催眠藥和麻醉藥，通常情況下，其對(duì)GABAA受體有以下3種不同的作用機(jī)理被人們接受：①加強(qiáng)GABA引發(fā)的電流反應(yīng)；②直接激活GABAA受體通道；③在高質(zhì)量分?jǐn)?shù)情況下阻滯GABAA受體Cl-通道[18]。

10.6 其它作用于 GABAA受體的化合物 主要的還有麻醉劑、乙醇、不飽和的游離脂肪酸以及多價(jià)離子等。為了尋找高效低毒的新型神經(jīng)活性藥物，近年來應(yīng)用GABAA/BDZ受體結(jié)合分析方法，從傳統(tǒng)和民間藥用植物中篩選活性部位，并進(jìn)一步分離有效成分，取得了可喜進(jìn)展，如：黃酮類、生物堿類等[2]。

11 展 望

隨著分子生物學(xué)研究的深入及生物技術(shù)研究手段的發(fā)展，GABAA受體的結(jié)構(gòu)及功能將逐漸被解釋清楚，在此基礎(chǔ)上，科學(xué)家將更深入了解GABAA受體各亞基的具體功能，加深對(duì)大腦功能包括癲癇在內(nèi)的神經(jīng)或精神疾病的病因?qū)W的理解，以期設(shè)計(jì)出新型有效的治療策略，并將開發(fā)更具有針對(duì)性的神經(jīng)調(diào)控藥物。

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