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    α-[4-(N,N-二甲基)苯基]-α-三氟甲基-α-炔丙胺的不對稱合成

    2014-08-05 04:42:55東華大學(xué)化學(xué)化工與生物工程學(xué)院上海201620南昌航空大學(xué)科技學(xué)院江西南昌330034
    合成化學(xué) 2014年1期
    關(guān)鍵詞:丙胺三氟二甲基

    (1.東華大學(xué)化學(xué)化工與生物工程學(xué)院,上海 201620;2.南昌航空大學(xué)科技學(xué)院,江西南昌 330034)

    (1.東華大學(xué)化學(xué)化工與生物工程學(xué)院,上海 201620;2.南昌航空大學(xué)科技學(xué)院,江西南昌 330034)

    以N,N-二甲基對溴苯胺為起始原料,利用含氟砌塊法,經(jīng)3步反應(yīng)合成了α-[4-(N,N-二甲基)苯基]-α-三氟甲基-α-炔丙胺,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR,19F NMR,IR,MS和HR-MS確證。

    苯胺;叔丁基亞磺酰胺;炔丙胺;不對稱合成

    三氟甲基化合物在工業(yè)、醫(yī)藥等行業(yè)擁有良好的應(yīng)用前景,但在自然界中很少存在,因此將三氟甲基官能團(tuán)引入化合物這一課題成為當(dāng)今有機(jī)氟化學(xué)中的研究熱點(diǎn)之一。目前,構(gòu)建三氟甲基化合物的方法主要包括親核三氟甲基化反應(yīng)[1]、親電三氟甲基化反應(yīng)[2]、經(jīng)由三氟甲基自由基的三氟甲基化反應(yīng)[3]、含三氟甲基砌塊法[4]等。

    本課題組一直致力于含氟化合物的不對稱合成研究,于2010年報道了利用手性輔基誘導(dǎo)的α-三氟甲基-α-炔丙胺類化合物的合成方法[5],并嘗試將此方法應(yīng)用到生物活性分子DPC 961[6](Chart 1)的合成中。DPC 961是二氫喹唑啉酮類藥物,是第二代HIV病毒非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑。研究證明,DPC 961比已經(jīng)上市的轉(zhuǎn)移酶抑制劑藥物Efavirenz活性更強(qiáng),目前主要由手性拆分方法合成。

    Chart 1

    Scheme 1

    在對DPC 961的逆合成分析中,需經(jīng)歷一步N,N-雙保護(hù)的三氟甲基取代芳基酮亞胺的不對稱親核加成反應(yīng)。為驗(yàn)證該步反應(yīng)的可能性,本文以N,N-二甲基對溴苯胺(1)為起始原料,利用含氟砌塊法,構(gòu)建三氟甲基芳基酮化合物,經(jīng)過3步反應(yīng)合成了α-[4-(N,N-二甲基)苯基]-α-三氟甲基-α-炔丙胺(4,Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR,19F NMR,IR,MS和HR-MS確證。

    該方法的成功建立證明了由雙取代苯胺可以合成α-三氟甲基-α-炔丙胺類化合物,為DPC961的合成提供了參考。

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 儀器與試劑

    Bruker AV 400(400 MHz)型和 Bruker AV 400(376.5 MHz)型(高場為負(fù))核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Nicolet 380 FT-IR型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)。

    所用試劑均為分析純。

    1.2 合成

    (1)4-(N,N-二甲基)-2,2,2-三氟苯乙酮(2)的合成

    氮?dú)獗Wo(hù),在三口燒瓶中加入1 0.4 g(2 mmol)和無水THF 20 mL,攪拌下于-78℃緩慢滴加正丁基鋰(3 mmol)的正己烷(1.25 mL)溶液,滴畢,反應(yīng)2 h;緩慢升至0℃,反應(yīng)30 min。冷卻至-78℃得溶液A。于-78℃用雙頭針將A引入含三氟乙酸乙酯(3 mmol)的THF(20 mL)溶液中,升至室溫,反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC監(jiān)測)。加入飽和氯化銨溶液(30 mL),用乙酸乙酯萃取(3×50 mL),合并萃取液,用無水Na2SO4干燥,濃縮后經(jīng)快速柱層析[洗脫劑:B=V(石油醚)∶V (乙酸乙酯)=30∶1]純化得淡黃色固體2 290 mg,產(chǎn)率67%;1H NMR δ:7.98(d,J=8.3 Hz, 2H),6.70(d,J=9.3 Hz,2H),3.14(s,6H);19F NMR δ:-70.36(s)。

    (2)4-(N,N-二甲基苯基)-2,2,2-三氟甲基叔丁基亞磺酰亞胺(3)的合成

    氮?dú)獗Wo(hù),在10 mL微波反應(yīng)管中依次加入2 0.434 g(2 mmol),(S)-叔丁基亞磺酰胺0.484 g(4 mmol)和Ti(OEt)40.912 g(4 mmol),于40 W微波(70℃)輻射1 h(TLC監(jiān)測)。用快速柱層析(洗脫劑:B=20∶1)純化得黃色油狀液體3 377 mg,產(chǎn)率59%;1H NMR δ:7.57(d,J=8.0 Hz,2H),6.70(d,J=8.0 Hz,2H),3.06(s,6H),1.32(s,9H);13C NMR δ:22.4,39.9,58.8,110.5,119.7(q,J=284.8 Hz),123.92(q,J= 90.9 Hz),131.4,132.6,152.4;19F NMR δ: -67.27(s);IR ν:2 919,1 583,1 530,1 447,1 374,1 182,1 135,1 086 cm-1;ESI-MS m/z:321.0 {[M+H]+};HR-ESI-MS m/z:Calcd for C14H19N2OSF{[M+H]+}321.124 8,found 321.123 7。

    (3)4的合成

    氮?dú)獗Wo(hù),在三口燒瓶中依次加入無水THF 4 mL和環(huán)丙乙炔0.165 g(2.5 mmol),降溫至-78℃,攪拌下緩慢滴加正丁基鋰(2.5 mmol)的正己烷(1.1 mL)溶液,滴畢,反應(yīng)1 h;緩慢滴加3 0.321 g(1 mmol)和Ti(OEt)40.456 g(2 mmol)的無水THF(4 mL)溶液,緩慢升至室溫,反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC監(jiān)測);降至0℃,加水2 mL,反應(yīng)5 min。用硅藻土過濾,濾液加入乙酸乙酯(15 mL)稀釋,加入飽和氯化銨溶液(15 mL),分液,水層用乙酸乙酯(2×15 mL)萃取,合并有機(jī)層,用無水Na2SO4干燥,濃縮后經(jīng)快速柱層析(洗脫劑:B= 20∶1)純化得黃色油狀液體4 282 mg,產(chǎn)率73%;1H NMR δ:7.57(d,J=8.6 Hz,2H),6.71(d,J=9.0 Hz,2H),3.00(s,6H),1.24(m,9H),0.88(m,4H);19F NMR δ:-77.27(s);IR ν: 3 095,2 925,2 252,1 637,1 580,1 416,1 063, 1 025 cm-1;ESI-MS m/z:409.2{[M+Na]+};HR-ESI-MS m/z:Calcd for C19H25N2OSF3Na{[M+ Na]+}409.153 7,found 409.154 0。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 合成

    (1)3的合成

    由于含有三氟甲基的亞胺非常不穩(wěn)定,3必須現(xiàn)制現(xiàn)用。首先嘗試室溫反應(yīng)過夜,3收率35%;隨后嘗試微波輻射反應(yīng),結(jié)果發(fā)現(xiàn)2和(S)-叔丁基亞磺酰胺于40 W微波(70℃)輻射1 h,原料轉(zhuǎn)化完全,3收率59%。

    (2)4的合成

    參考本課題組發(fā)展的手性輔基誘導(dǎo)的α-三氟甲基-α-炔丙胺類化合物的合成方法,發(fā)現(xiàn)亞胺3也可在低溫順利與現(xiàn)場生成的環(huán)丙基炔基鋰試劑發(fā)生親核加成反應(yīng)得4,收率中等(73%),非對映選擇性較高(d/r>99/1)。推測該反應(yīng)經(jīng)歷一個六元環(huán)過渡態(tài)(Chart 2),其中大位阻的叔丁基處于e鍵,由于三氟甲基與硫原子的孤對電子之間有相互斥力,使得三氟甲基也處于e鍵,同時路易斯酸與叔丁基亞磺?;系腛和N配位,導(dǎo)致過渡態(tài)T的形成。三氟甲基在這個反應(yīng)中起到了非常重要的作用,其不僅可以活化碳氮雙鍵,也可以影響反應(yīng)的非對映選擇性。

    以N,N-二甲基對溴苯胺為原料,以31%的總收率和高對映選擇性合成了α-[4-(N,N-二甲基)苯基]-α-三氟甲基-α-炔丙胺,為DPC 961的合成提供理論依據(jù)。

    Chart 2

    [1]Singh R P,Kirchmeier R L,Shreeve J M.TBAF-catalyzed direct nucleophilic trifluoro methylation of α-keto amides with trimethyl(trifluoromethyl)silane[J].J Org Chem,1999,64(24):2579-2581.

    [2]Zhang X G,Dai H X,Masayuki W,et al.Pd(Ⅱ)-catalyzed ortho trifluoromethylation of arenes and insights into the coordination mode of acidic amide directing groups[J].J Am Chem Soc,2012,134(29): 11948-11951.

    [3]王兮,張艷,王劍波.經(jīng)由三氟甲基自由基的三氟甲基化反應(yīng)研究進(jìn)展[J].中國科學(xué):化學(xué),2002,42 (10):1417-1427.

    [4]Rozen S,Lerman O,Kol M,et al.Electrophilic fluorination of unsaturated systems with the recently developed acetyl hypofluorite[J].J Org Chem,1985,50 (24):4753-4758.

    [5]Xiao H Q,Huang Y G,Qing F L.Highly diastereoselective synthesis of α-trifluoromethylated α-propargylamines by acetylide addition to chiral CF3-substituted N-tert-butanesulfinyl ketimines[J].Tetrahedron: Asymm,2010,21(24):2949-2955.

    [6]Magnus N A,Confalone P N,Storace L.A new asymmetric 1,4-addition method:Application to the synthesis of the HIV non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor DPC 961[J].Tetrahedron Lett,2000,41(17): 3015-3019.

    α-[4-(N,N-二甲基)苯基]-α-三氟甲基-α-炔丙胺的不對稱合成*

    俞 偉1,陸 雷1,謝全煥1,楊家林1,李志軍2,黃焰根1

    Asymmetric Synthesis of α-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-α-trifluoromethylated-α-propargylamine

    YU Wei1, LU Lei1, XIE Quan-huan1,YANG Jia-lin1, LI Zhi-jun2, HUANG Yan-gen1
    (1.College of Chemistry,Chemical Engineering and Biotechnology,Donghua University,Shanghai 201620,China;2.School of Science and Technology,Nanchang Hangkong University,Nanchang 330034,China)

    A α-trifluoromethylated-α-propargyl sulfonamide compound,α-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-α-trifluoromethylated-α-propargylamine,was synthesized by a three-step reaction from phenylamine.The structure was confirmed by1H NMR,13C NMR,19F NMR,IR,MS and HR-MS.

    phenylamine;tert-butanesulfonamide;propargylamine;asymmetric synthesis

    O621.3

    A

    1005-1511(2014)01-0100-03

    2012-10-22;

    2013-11-28

    中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目;上海市教委科研創(chuàng)新項(xiàng)目(13ZZ047)

    俞偉(1988-),男,漢族,浙江嘉興人,碩士研究生,主要從事有機(jī)合成的研究。

    黃焰根,博士,副教授,Tel.021-67792612,E-mail:hyg@dhu.edu.cn

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