心房顫動(dòng)患者腦微出血的分布和相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

王俊俊 劉小利 胡曉鋒

[摘要] 目的 了解心房顫動(dòng)患者腦微出血（CMBs）的比例和分布，分析房顫腦微出血患者的相關(guān)危險(xiǎn)因素。 方法 選取2015年1月～2017年6月在我院住院且行頭顱磁敏感加權(quán)成像檢查的132例房顫患者。對(duì)所有患者采集一般臨床資料，并對(duì)CMBs的數(shù)量和分布進(jìn)行分析;采用Logistic回歸分析房顫患者的相關(guān)危險(xiǎn)因素。 結(jié)果 本研究中38例房顫患者（28.9%）合并有CMBs，其中9例患者（23.7%）CMBs病灶數(shù)為1個(gè)，17例患者（44.7%）病灶數(shù)為2～4個(gè)，12例患者（31.6%）病灶數(shù)≥5個(gè)。房顫CMBs患者總病灶數(shù)為183個(gè)，其中102個(gè)病灶（55.7%）位于腦葉，57個(gè)病灶（31.2%）位于深部，24個(gè)病灶（13.1%）位于幕下。回歸分析提示年齡（OR=1.102，P=0.001，95%CI 1.044～1.163）和抗凝治療（OR=3.006，P=0.033，95%CI 1.091～8.281）是房顫患者CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 結(jié)論 房顫患者腦微出血病灶主要位于腦葉，對(duì)于年齡大且需要抗凝的房顫患者，建議行頭顱磁敏感加權(quán)成像監(jiān)測(cè)腦微出血。

[關(guān)鍵詞] 心房顫動(dòng);腦微出血;危險(xiǎn)因素;抗凝治療

[中圖分類號(hào)] R541.7 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2019）08-0084-04

[Abstract] Objective To understand the proportion and distribution of brain microbleeds（CMBs） in patients with atrial fibrillation， and to analyze the related risk factors of patients with atrial fibrillation. Methods A total of 132 patients with atrial fibrillation who were hospitalized in our hospital and underwent head-to-head magnetic sensitive weighted imaging examination from January 2015 to June 2017 were enrolled. General clinical data were collected from all patients， and the number and distribution of CMBs were analyzed. Logistic regression was used to analyze the risk factors associated with AF patients. Results In this study， 38 patients with atrial fibrillation（28.9%） had CMBs， 9 cases of whom（23.7%） had 1 CMBs， and 17 cases（44.7%） had 2-4 lesions， 12 patients（31.6%） had ≥5 lesions. The total number of lesions in patients with atrial fibrillation and CMBs was 183， of which 102 lesions（55.7%） were located in the brain lobe， 57 lesions（31.2%） were located deep， and 24 lesions（13.1%） were located under the curtain. Regression analysis suggested that age（OR=1.102， P=0.001， 95% CI 1.044-1.163）and anticoagulant therapy （OR=3.006， P=0.033， 95%CI 1.091-8.281） were independent risk factors for CMBs in patients with atrial fibrillation. Conclusion The brain microbleeds in patients with atrial fibrillation are mainly located in the cerebral lobe. For patients with atrial fibrillation who need anticoagulation， it is recommended to monitor brain mcrobleeds by magnetic sensitive imaging.

[Key words] Atrial fibrillation; Cerebral microbleeds; Risk factors; Anticoagulant therapy

心房顫動(dòng)是我國(guó)中老年人群中一類常見的心律失常疾病[1]，房顫除了對(duì)心臟本身的結(jié)構(gòu)和功能有影響之外，最大的危險(xiǎn)性在于左心房血栓的形成和脫落導(dǎo)致腦栓塞的發(fā)生[2]。因此房顫是缺血性腦卒中的主要病因，國(guó)內(nèi)外各類指南均將房顫患者抗凝預(yù)防腦卒中作為一級(jí)推薦[3，4]。但抗凝治療易增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，如何識(shí)別、篩選顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)高的房顫患者是抗凝治療的一個(gè)重點(diǎn)。隨著神經(jīng)影像技術(shù)的不斷發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)腦微出血的數(shù)量及分布與顱內(nèi)出血相關(guān)[5，6]。因此了解房顫患者腦微出血的情況對(duì)降低抗凝風(fēng)險(xiǎn)有重要作用。但目前國(guó)內(nèi)對(duì)房顫患者腦微出血的相關(guān)研究很少，所以本研究主要對(duì)房顫患者的腦微出血數(shù)量、分布進(jìn)行研究，同時(shí)對(duì)相關(guān)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月～2017年6月在我院神經(jīng)內(nèi)科和心內(nèi)科住院的132例房顫患者為研究對(duì)象，其中男59例（44.7%），平均年齡（77.6±10.0）歲。根據(jù)有無CMBs病灶分為CMBs房顫組和無CMBs房顫組。研究通過浙江醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

入選標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)心電圖或者Holter以P波消失，代之以小而不規(guī)則的振幅、形態(tài)均不一致的基線波動(dòng)（f波），頻率350～600次/min，包括陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫和永久性房顫。本研究確診房顫需要具備以下條件之一：（1）入院后的心電圖或Holter記錄為房顫心律;（2）既往曾診斷為房顫，并有心電圖或Holter記錄保留，或已進(jìn)行抗凝治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未行頭顱MRI檢查;（2）已行射頻消融術(shù);（3）病例資料不完善。

1.2 方法

1.2.1 臨床基線資料搜集 ?對(duì)符合條件的房顫患者進(jìn)行一般臨床資料及危險(xiǎn)因素的搜集，包括年齡、性別、高血壓病、2型糖尿病、吸煙、腎功能不全等。高血壓病：根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）確定的標(biāo)準(zhǔn)[7]，即收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）舒張壓≥90 mmHg或已服用降壓藥物者。糖尿?。焊鶕?jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，空腹血糖≥7.0 mmol/L（126 mg/dL）或任意時(shí)刻血糖≥11.1 mmol/L，或者已服用降糖藥物者。高脂血癥：根據(jù)2007年中國(guó)成人血脂異常防治指南的標(biāo)準(zhǔn)[9]：以總膽固醇（TC）≥5.18 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≥3.37 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）≤1.04 mmol/L、甘油三酯（TG）≥2.26 mmol/L為血脂異常（具有以上任何一項(xiàng)者），或已服用降脂藥物者。

吸煙：指到確診時(shí)為止患者一直吸煙（超過5年，10支/d以上）或已戒煙但未超過5年。

腎功能不全：指腎小球?yàn)V過率<60 mL/min×1.73 m2，或已行透析治療。

1.2.2 檢查標(biāo)準(zhǔn) 頭顱MRI檢查：采用飛利浦3.0T磁共振對(duì)患者進(jìn)行T1、T2、FLAIR、DWI及磁敏感加權(quán)成像（SWI）檢查。

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）的定義[10]：磁敏感加權(quán)成像（SWI）上腦實(shí)質(zhì)內(nèi)（包括腦葉、腦深部及幕下）直徑<10 mm的圓形或類圓形、邊界清楚，周圍無水腫的低信號(hào)影，除外鈣化、鐵質(zhì)沉積等低信號(hào)影及海綿狀血管瘤等血管影。由2位高年資神經(jīng)影像學(xué)醫(yī)師共同分析，將CMBs的分布區(qū)域劃分為：腦葉（包括皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)），深部（包括基底節(jié)、內(nèi)囊、外囊及丘腦）和幕下（包括腦干和小腦），并對(duì)CMBs病灶進(jìn)行計(jì)數(shù)。

腦白質(zhì)疏松（leukoaraiosis，LA）影像診斷標(biāo)準(zhǔn)：頭顱MR-T2WI及T2-FLAIR圖像顯示雙側(cè)腦室周圍和/或半卵圓中心區(qū)見斑點(diǎn)狀、斑片狀或彌漫性融合的高信號(hào)。LA分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用半定量法，參考Fazekas等的方法[11]：腦室旁高信號(hào)評(píng)分：①0分：無病變;②1分：帽狀或者鉛筆樣薄層病變;③2分：病變呈光滑的暈圈;④3分：不規(guī)則的腦室旁高信號(hào)，延伸到深部白質(zhì)。深部白質(zhì)高信號(hào)評(píng)分：①0分：無病變;②1分：點(diǎn)狀病變;③2分：病變開始融合;④3分：病變大面積融合。以腦室旁加深部的評(píng)分≥2分為中重度白質(zhì)疏松。由2名高年資醫(yī)師采用雙盲法對(duì)LA進(jìn)行分級(jí)。

1.3 觀察指標(biāo)

CMBs房顫組與無CMB房顫組的比較，CMBs的數(shù)量與部位分布，房顫患者CMBs的危險(xiǎn)因素分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布變量采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布變量采用Mann-Whitney檢驗(yàn)，分類變量采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。對(duì)危險(xiǎn)因素首先予以單因素Logistic回歸，對(duì)P<0.05的變量采用多因素Logistic回歸檢驗(yàn)相關(guān)的危險(xiǎn)因素，并得出OR值和95%的置信區(qū)間，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床基線資料的比較

研究中132例房顫患者中38例（28.9%）合并有CMBs。CMBs房顫組患者年齡（83.3±7.2）歲顯著高于無CMBs房顫組[（75.4±10.2）歲]（P<0.01）。CMBs房顫組患者高血壓比例（84.2%）、既往卒中/TIA比例（39.5%）和抗凝治療比例（34.2%）要顯著高于無CMBs房顫組（P<0.05）。見表1。

2.2 CMBs數(shù)量與部位分布

CMBs房顫患者共有183個(gè)腦微出血病灶，其中102個(gè)病灶（55.7%）位于腦葉（包括皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)），57個(gè)病灶（31.2%）位于深部（包括基底節(jié)、內(nèi)囊、外囊及丘腦），24個(gè)病灶（13.1%）位于幕下（包括腦干和小腦）。根據(jù)腦微出血病灶數(shù)量，9例（23.7%）腦微出血病灶數(shù)為1個(gè)，17例（44.7%）病灶數(shù)為2～4個(gè)，12例（31.6%）病灶數(shù)≥5個(gè)。見圖1。

2.3房顫患者CMBs的危險(xiǎn)因素分析

對(duì)年齡、性別、高血壓病、糖尿病等危險(xiǎn)因素的單因素回歸分析提示年齡、高血壓病、既往卒中/TIA及抗凝治療這些危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素回歸分析，其中年齡（OR=1.102，P=0.001，95%CI 1.044～1.163）和抗凝治療（OR=3.006，P=0.033，95%CI 1.091～8.281）與CMBs顯著相關(guān)，是房顫患者CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

3 討論

本研究中房顫患者合并有CMBs的比例占28.9%，與Saito T等[12]的研究和Song TJ等[13]的研究基本一致，但要高于之前Chatzikonstantinou A等[14]研究得出的6.8%的比例，這可能與該研究使用1.5T的磁共振，并且以T2*加權(quán)梯度回波序列直接檢測(cè)CMBs有關(guān)。與普通人群5%的CMBs發(fā)生率相比[15]，房顫患者CMBs的比例明顯增高。這可能與CMBs的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，目前有研究認(rèn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損和血腦屏障破壞是CMBs發(fā)生的重要機(jī)制[16]，房顫患者易反復(fù)發(fā)生卒中，進(jìn)而可能損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞和血腦屏障，最終導(dǎo)致CMBs的形成，但這只是一個(gè)假說，明確的機(jī)制需更深入的研究進(jìn)一步證實(shí)。

本研究中CMBs位于腦葉的占55.7%，說明房顫患者微出血主要分布于腦葉。目前研究認(rèn)為多發(fā)的腦葉微出血是腦淀粉樣變的一個(gè)影像表現(xiàn)[17]，而淀粉樣變是腦葉出血的主要原因[18]，因此對(duì)于腦葉有多發(fā)微出血病灶的房顫患者，抗凝時(shí)更需要注意顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。另外，本研究中有約1/3的房顫患者腦微出血病灶數(shù)≥5個(gè)，Haji S等[19]研究發(fā)現(xiàn)若腦微出血數(shù)量多于5個(gè)其顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。說明房顫患者中存在一部分易發(fā)生顱內(nèi)出血的抗凝高風(fēng)險(xiǎn)患者，臨床上如果能將這部分患者通過SWI等影像技術(shù)進(jìn)行篩查可能會(huì)降低抗凝的出血風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然這一結(jié)論還需要一些前瞻性的研究進(jìn)一步明確。

本研究對(duì)房顫患者相關(guān)危險(xiǎn)因素的分析提示年齡和抗凝治療是房顫腦微出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)普通人群的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，40～50歲的人群中CMBs發(fā)生率為6.5%，而80歲以上的CMBs發(fā)生率則上升到了35.7%[15]。年齡不僅是普通人群發(fā)生CMBs的危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是房顫患者發(fā)生CMBs的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素。另外，本研究發(fā)現(xiàn)抗凝治療與房顫患者的CMBs顯著相關(guān)。一項(xiàng)Meta分析提示在使用華法令抗凝的患者中腦微出血的發(fā)生率要高于未抗凝的患者[20]。因此通過本研究認(rèn)為對(duì)于年齡大同時(shí)需要抗凝的房顫患者，CMBs的監(jiān)測(cè)可能是必要的。

本研究還是存在一定的局限性。首先，本研究的樣本量較小，對(duì)回歸分析的統(tǒng)計(jì)穩(wěn)定性有一定影響。其次，本研究為單中心的臨床研究，且研究對(duì)象為住院患者，可能對(duì)結(jié)果有一定偏倚。因此今后需要擴(kuò)大樣本量，更好的了解腦微出血在房顫患者中的分布及明確相關(guān)的危險(xiǎn)因素。

綜上，心房顫動(dòng)患者CMBs病灶主要位于腦葉，年齡和抗凝治療是房顫患者CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于年齡大且需要抗凝的房顫患者，建議行頭顱磁敏感加權(quán)成像監(jiān)測(cè)CMBs。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 胡大一，孫藝紅. 心房顫動(dòng)的流行病學(xué)和治療現(xiàn)狀[J]. 中華全科醫(yī)師雜志，2006，5（1）： 5-7.

[2] 鮮明. 心房顫動(dòng)患者缺血性腦卒中的發(fā)生率及其影響因素分析[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（10）：113-116.

[3] Camm AJ，Lip GY，De Caterina R，et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation：An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association[J]. Eur Heart J， 2012，33（21）：2719-2747.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性腦缺血腦卒中二級(jí)預(yù)防指南撰寫組. 中國(guó)急性缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）：40-48.

[5] Soo YO，Yang SR，Lam WW，et al. Risk vs benefit of anti-thrombotic therapy in ischaemic stroke patients with cerebral microbleeds[J]. J Neurol，2008，255（11）：1679-1686.

[6] Charidimou A，Shams S，Romero JR，et al. Clinical significance of cerebral microbleeds on MRI：A comprehensive meta-analysis of risk of intracerebral hemorrhage，ischemic stroke，mortality，and dementia in cohort studies（v1）[J]. Int J Stroke，2018，13（5）：454-468.

[7] Whitworth JA and World Health Organization International Society of Hypertension Writing Group. 2003 World Health Organization （WHO）/International Society of Hypertension（ISH） statement on management of hypertension[J]. J Hypertens，2003，21（11）：1983-1992.

[8] Rodriguez BL，Abbott RD，F(xiàn)ujimoto W，et al. The American Diabetes Association and World Health Organization classifications for diabetes：Their impact on diabetes prevalence and total and cardiovascular disease mortality in elderly Japanese-American men[J]. Diabetes Care，2002，25（6）：951-955.

[9] Grundy SM，Cleeman JI，Merz CN，et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines[J]. Circulation，2004，110（2）： 227-239.

[10] Greenberg SM，Vernooij MW，Cordonnier C，et al. Cerebral microbleeds：A guide to detection and interpretation[J].Lancet Neurol，2009，8（2）：165-174.

[11] Fazekas F，Chawluk JB，Alavi A，et al. MR signal abnormalities at 1.5 T in Alzheimer's dementia and normal aging[J]. Am J Roentgenol，1987，149（2）：351-356.

[12] Saito T，Kawamura Y，Tanabe Y，et al. Cerebral microbleeds and asymptomatic cerebral infarctions in patients with atrial fibrillation[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2014， 23（6）： 1616-1622.

[13] Song TJ，Kim J，Song D，et al. Association of cerebral microbleeds with mortality in stroke patients having atrial fibrillation[J]. Neurology，2014，83（15）：1308-1315.

[14] Chatzikonstantinou A，Willmann O，Szabo K，et al. Cerebral microbleeds are uncommon in ischemic stroke associated with nonvalvular atrial fibrillation[J]. J Neuroimaging，2011，21（2）： 103-107.

[15] Poels MM，Vernooij MW，Ikram MA，et al. Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds：An update of the Rotterdam scan study[J]. Stroke，2010，41（10 Suppl）： S103-106.

[16] Fisher M，F(xiàn)rench S，Ji P，et al. Cerebral microbleeds in the elderly： a pathological analysis[J]. Stroke，2010，41（12）：2782-2785.

[17] Charidimou A，Shoamanesh A，Al-Shahi Salman R，et al. Cerebral amyloid angiopathy，cerebral microbleeds and implications for anticoagulation decisions： The need for a balanced approach[J]. Int J Stroke，2018，13（2）： 117-120.

[18] Aguilar MI and Freeman WD. Spontaneous intracerebral hemorrhage[J]. Semin Neurol，2010，30（5）： 555-564.

[19] Haji S，Planchard R，Zubair A，et al. The clinical relevance of cerebral microbleeds in patients with cerebral ischemia and atrial fibrillation[J]. J Neurol，2016，263（2）： 238-244.

[20] Del Brutto VJ，Zambrano M，Mera RM，et al. Population-Based Study of Cerebral Microbleeds in Stroke-Free Older Adults Living in Rural Ecuador：The Atahualpa Project[J]. Stroke，2015，46（7）：1984-1986.