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    花生四烯酸代謝產(chǎn)物與動脈粥樣硬化

    2014-07-26 09:52:16郭歌綜述祖凌云高煒審校
    心血管病學(xué)進展 2014年5期
    關(guān)鍵詞:烯酸氧化酶內(nèi)皮細胞

    郭歌 綜述 祖凌云 高煒 審校

    (北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科,北京 100191)

    心腦血管疾病是目前世界范圍內(nèi)引起死亡的首位原因,動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是其最主要的病理生理機制。AS是一種慢性炎癥性疾病,其過程主要包括低密度脂蛋白及其代謝產(chǎn)物在內(nèi)皮下積累、巨噬細胞浸潤、血管平滑肌細胞增殖與遷移,導(dǎo)致AS斑塊的形成。AS斑塊破裂可導(dǎo)致內(nèi)皮下基質(zhì)和脂核暴露,繼發(fā)血小板的激活和黏附,導(dǎo)致血栓形成、血管閉塞,從而引起急性冠狀動脈綜合征、腦梗死等急性缺血性事件的發(fā)生[1]。近年研究發(fā)現(xiàn),花生四烯酸代謝產(chǎn)物在AS的發(fā)生、發(fā)展及斑塊不穩(wěn)定性中發(fā)揮著重要作用。對花生四烯酸代謝產(chǎn)物的研究有助于更深入地理解AS的病理生理過程。

    1 花生四烯酸簡介

    花生四烯酸是5,8,11,14-二十碳四烯酸的簡稱,是生物體內(nèi)分布最廣的一種必需多不飽和脂肪酸。它在細胞內(nèi)主要以磷脂化的形式存在于細胞膜內(nèi)表面。當(dāng)細胞受到刺激時,花生四烯酸在磷脂酶A2的作用下被分解成游離形式并釋放到細胞液中,進而在一系列代謝酶的作用下形成上百種生物活性代謝物。目前已知至少有三類酶參與了花生四烯酸的代謝,包括環(huán)氧化酶(cyclooxygenase,COX)、脂氧酶(lipoxygenase,LOX)和細胞色素 P450(cytochrome P450,CYP)。其中,COX和LOX是雙氧化酶,可將花生四烯酸分解成前列腺素、白三烯、羥基二十碳四烯酸(hydroxyeicosatetraenoic acid,HETE)等二十碳衍生物;CYP是單氧化酶,又包括表氧化酶和ω-羥化酶2種,前者將花生四烯酸分解成多種表氧二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acids,EETs),后者將花生四烯酸分解成20-HETE等小分子活性物質(zhì)[2]。下面將對這三種途徑的主要代謝產(chǎn)物在AS中的作用進行簡要介紹,花生四烯酸代謝途徑及主要代謝產(chǎn)物見圖1。

    圖1 花生四烯酸代謝途徑及其主要代謝產(chǎn)物

    2 COX途徑

    現(xiàn)今被發(fā)現(xiàn)的 COX包括兩種亞型:COX-1和COX-2。COX-1在人體生理狀態(tài)下持續(xù)表達于血小板、內(nèi)皮細胞、胃腸道、腎臟等處,而COX-2只有在細胞受到生長因子、細胞因子等刺激時才會表達?;ㄉ南┧嵩贑OX的作用下代謝生成前列腺素G2,進而生成前列腺素H2,并以此為底物生成其他種類的前列腺素產(chǎn)物,包括前列環(huán)素(PGI2)、前列腺素 E2(PGE2)、前列腺素D2(PGD2)、血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)等,具體生成哪類前列腺素與細胞的種類和狀態(tài)有關(guān)。

    2.1 PGI2與TXA2在AS中的作用

    PGI2由花生四烯酸在血管壁中依賴 COX-2和PGI2合成酶生成,有強大的抗血小板聚集的作用;TXA2由花生四烯酸在血小板中依賴COX-2和TXA2合成酶生成,有促進血小板聚集、收縮血管、增強黏附分子和趨化因子的表達、促進白細胞對內(nèi)皮細胞的黏附等作用。PGI2和TXA2的活性作用正好相反。在正常生理狀態(tài)下,循環(huán)血中TXA2和PGI2的水平處于相對平衡狀態(tài),是維持血液循環(huán)暢通的重要因素之一。如果TXA2/PGI2水平發(fā)生失衡,就會釋放多種炎癥因子,損傷血管壁、誘發(fā)血小板聚集,啟動AS的形成[3]。

    2.2 PGE2、PGD2與AS斑塊不穩(wěn)定性的關(guān)系

    PGE2在不穩(wěn)定的AS斑塊中主要經(jīng)COX-2/微粒體前列腺素 E 合成酶-1(microsomal PGE synthase-1,mPGES-1)途徑形成,并通過調(diào)節(jié)降解基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix-degrading metalloproteinase,MMP)降低斑塊的穩(wěn)定性。在相對穩(wěn)定的AS斑塊中,完整的纖維帽可避免脂核與血液的接觸,有利于防止血栓形成。MMP可降解細胞外基質(zhì),使纖維帽中基質(zhì)成分減少、纖維帽變薄,導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定更容易破裂,引起急性缺血事件的發(fā)生。在人的 AS斑塊中,MMP-2、MMP-9起主要作用,巨噬細胞可通過PGE2/cAMP依賴途徑產(chǎn)生MMP-2 和 MMP-9[4]。Cipollone 等[5]的研究表明,他汀類藥物可以直接抑制人頸動脈斑塊中COX-2/mPGES-1的表達,減少PGE2生成,減弱MMP活性,起到穩(wěn)定斑塊的作用;而選擇性血管緊張素1型受體拮抗劑(如厄貝沙坦)可以減少MMP生成,極有可能也是通過抑制 COX-2/mPGES-1 來完成的[6]。

    與PGE2相反,PGD2具有抗炎作用。核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)在 AS 的炎癥反應(yīng)中起著重要作用[7],PGD2衍生出的 15d-PGJ2(15-deoxy-α12,14-PGJ2)可以抑制 NF-κB,并激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ來發(fā)揮抗AS炎癥反應(yīng)的作用[8]。在體外實驗中,AS病變部位的腫瘤壞死因子-α可減少PGD2合成而增加PGE2合成,糖皮質(zhì)激素則有相反的作用[9]。在 Cipollone[10]的另一項研究中,通過對60例頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后患者的AS斑塊進行分析,發(fā)現(xiàn)無腦部缺血事件患者的斑塊以前列腺素D合成酶(PGD synthase,PGDS)表達為主,而有腦部缺血事件患者的斑塊則以mPGES-1表達為主。由此可推斷,當(dāng)mPGES-1的表達高于PGDS時,PGE2合成多于PGD2,PGE2依賴的MMP合成增加,斑塊容易不穩(wěn)定并引發(fā)缺血事件,COX-2途徑表現(xiàn)為促進炎癥反應(yīng)及AS斑塊破裂的效應(yīng);而當(dāng)PGDS表達高于mPGES-1時,PGD2合成增加,COX-2主要表現(xiàn)為抗炎效應(yīng)。mPGES-1和PGDS之間的平衡決定了COX-2在斑塊不穩(wěn)定性中的作用。

    3 LOX途徑

    在人體參與花生四烯酸代謝的LOX主要包括:5-LOX、12-LOX、15-LOX 等?;ㄉ南┧岜?5-LOX 氧化,在5-脂氧酶激活蛋白(FLAP)的輔助下,生成不穩(wěn)定的白三烯A4(leukotreines A4,LTA4)。LTA4一方面可以被LTA4水解酶水解成白三烯B4(LTB4),另一方面通過白三烯C4(LTC4)合成酶與谷胱甘肽結(jié)合生成LTC4,繼而生成白三烯D4、白三烯E4?,F(xiàn)在有越來越多的證據(jù)證實白三烯在AS中的重要作用,其中,LTB4的地位尤為重要。

    3.1 LTB4在AS中的作用

    LTB4在AS斑塊中表達異常豐富。LTB4可以增強細胞間黏附分子-1(ICAM-1)和血管內(nèi)皮細胞黏附分子-1與單核/巨噬細胞膜的親和力,促使單核細胞更易黏附于血管內(nèi)皮。LTB4還可以強烈誘導(dǎo)單核細胞趨化蛋白-1的表達,使其趨化效應(yīng)放大。LTB4同時可上調(diào)單核/巨噬細胞膜表面氧化低密度脂蛋白受體CD36的表達,促進單核/巨噬細胞轉(zhuǎn)化為泡沫細胞,促進脂質(zhì)堆積,參與AS斑塊的形成和發(fā)展[11]。

    除5-LOX外,LTB4的合成還需要另外兩個關(guān)鍵蛋白——FLAP和LTA4水解酶(LTA4H)。Spanbroek等[12]發(fā)現(xiàn)在人體主動脈、頸動脈及冠狀動脈的AS斑塊中,5-LOX、FLAP、LTA4H 都有不同程度的高表達,且隨著病變程度加重,表達5-LOX的細胞數(shù)量也會增多。Qiu等[13]發(fā)現(xiàn),與健康對照組相比,這三種蛋白的mRNA在人體頸動脈AS斑塊的巨噬細胞中表達明顯升高。此外,在近期有腦部缺血事件患者的AS斑塊中,5-LOX和LTA4H表達顯著增多,且事件發(fā)生時間越近,其mRNA水平越高。在這些不穩(wěn)定的AS斑塊里同樣發(fā)現(xiàn)MMP-2、MMP-9的增加,它們可降解 AS斑塊纖維帽中的基質(zhì)成分使斑塊變得不穩(wěn)定,并與5-LOX一起共同定位于巨噬細胞。綜上可見5-LOX和LTB4不僅參與了AS斑塊形成,也影響了AS斑塊的不穩(wěn)定性。

    3.2 LTC4在AS中的作用

    LTC4主要集中分布在血管平滑肌細胞聚集、內(nèi)膜增厚以及AS斑塊形成的部位,參與了AS斑塊的形成和發(fā)展。在載脂蛋白E(apoE)基因敲除(ApoE-/-)小鼠建立的AS動物模型中,LTC4合成酶和LTC4受體的基因表達上調(diào),且在給予低氧刺激后其水平進一步升高;當(dāng)給予ApoE-/-小鼠LTC4受體阻滯劑孟魯司特后,血管產(chǎn)生的活性氧減少,AS斑塊的形成可減少61%[14]。而在合并慢性心臟缺血患者的心肌中,LTC4合成酶和LTC4受體的mRNA水平也比心臟無缺血的患者顯著升高。

    3.3 12-LOX和15-LOX途徑在AS中的作用

    除了5-LOX,花生四烯酸還可以通過12-LOX和15-LOX生成其他的代謝產(chǎn)物。12-LOX在血小板中含量豐富,它可以將花生四烯酸代謝成為12-HETE;而15-LOX 可以將花生四烯酸代謝成 15-HETE 和 13-羥十八碳二烯酸等代謝產(chǎn)物。它們在AS的炎癥反應(yīng)中有著促炎和抗炎的雙重作用。一方面,在AS的早期階段,12-LOX和15-LOX有促進低密度脂蛋白氧化、單核細胞募集和黏附、泡沫細胞形成以及平滑肌細胞增殖的作用;另一方面,其代謝產(chǎn)物又有抑制炎癥反應(yīng)和舒張血管的作用,如15-HETE可以抑制超氧化物產(chǎn)生和白細胞遷移,13-羥十八碳二烯酸可以抑制白細胞和血小板與內(nèi)皮細胞的黏附作用來減慢AS的進程[15]。15-HETE 還可以被 5-LOX 代謝成脂氧素,發(fā)揮舒張血管、抑制白細胞趨化和黏附、促進巨噬細胞吞噬凋亡細胞,并抵消LTB4的促炎效應(yīng)等作用。

    4 CYP途徑

    花生四烯酸經(jīng)CYP途徑主要產(chǎn)生兩類產(chǎn)物:通過CYP表氧化酶生成的EETs和通過CYP羥化酶生成的HETE。

    4.1 EETs在AS中的作用

    EETs有5,6-EET、8,9-EET、11,12-EET 和14,15-EET四種異構(gòu)體,生物體中以11,12-EET和14,15-EET的表達為主。EETs在心腦血管系統(tǒng)發(fā)揮著顯著而多樣的保護作用。EETs通過開放血管平滑肌細胞膜上的Ca2+活化的K+通道,使冠狀動脈平滑肌細胞因K+外流、細胞超極化而引起血管舒張,所以EETs被認(rèn)為是一種不同于一氧化氮和PGI2舒張血管作用的內(nèi)皮衍生性超極化因子。隨后的研究表明在外周動脈EETs也發(fā)揮著同樣的作用,并發(fā)現(xiàn)EETs能激活心肌細胞ATP敏感性鉀離子通道,從而調(diào)節(jié)心肌細胞的電生理特征和舒縮功能,并起到保護心肌的作用[16]。

    此外,EETs還可以通過抑制NF-κB激活來起到抗AS的作用。在培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞中,11,12-EET可以抑制NF-κB激活,并顯著減少腫瘤壞死因子-α 誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細胞黏附分子-1、ICAM-1、內(nèi)皮細胞選擇素表達[17],抑制白細胞對血管壁的黏附。因此,EETs可以有效地預(yù)防AS斑塊的形成。EETs在機體中主要經(jīng)可溶性表氧化物水解酶(soluble epoxide hydrolase,sEH)被快速代謝成更穩(wěn)定的低活性物質(zhì)二羥二十碳三烯酸(dihydroxyeicosatrienoicacids,DHETs)。已有試驗證實,sEH抑制劑的應(yīng)用會顯著地減慢AS的進程。Ulu等[18]發(fā)現(xiàn)在 ApoE-/-的 AS模型小鼠中,喂養(yǎng)sEH抑制劑組降主動脈的AS斑塊較對照組減小約53%,同時EETs/DHETs明顯升高,且AS 病變的面積與 11,12-EET/DHETs 和 14,15-EET/DHETs的比值呈顯著負(fù)相關(guān)。Wang等[19]進一步發(fā)現(xiàn),與對照組相比,sEH抑制劑組右頸動脈和主動脈弓的AS斑塊大小分別減小33%和39%,腹主動脈瘤的發(fā)生率降低72%。同時,sEH抑制劑還可以降低總膽固醇、低密度脂蛋白,并升高高密度脂蛋白的水平,這可能也是sEH抑制劑抗AS的機制之一。

    EETs在缺血再灌注損傷中的心肌保護作用已被證實。無論是在阻塞冠狀動脈血流之前或在再灌注處理之前,11,12-EET 和 14,15-EET 的應(yīng)用都可以顯著減小實驗狗的心肌梗死面積,且其保護作用與缺血預(yù)處理5 min所達到的效果相似[20]。Dhanasekaran等[21]研究發(fā)現(xiàn),在缺血處理20 min后,sEH表達缺失小鼠的心肌梗死面積比野生型小鼠明顯減小,左心室發(fā)展壓(left ventricular developed pressure)的恢復(fù)也更好,同時,應(yīng)用 11,12-EET、14,15-EET 或 sEH 抑制劑也可以顯著減小心肌梗死面積。

    高血壓病、糖尿病是AS的經(jīng)典危險因素,EETs還可以通過降低血壓、改善胰島素抵抗發(fā)揮抗AS的作用。在各種動物模型上已證實,CYP表氧化酶基因的過表達可以升高EETs水平并降低血壓,而通過藥物抑制CYP表氧化酶會使小鼠的血壓顯著升高[22]。sEH抑制劑也可以通過增加循環(huán)中EETs的水平來起到降低血壓的作用[23]。EETs與胰島功能關(guān)系密切,Xu等[24]發(fā)現(xiàn),給db/db模型小鼠(2型糖尿病模型小鼠)和果糖喂養(yǎng)大鼠注射表達CYP表氧化酶的質(zhì)粒,可逆轉(zhuǎn)db/db小鼠和果糖喂養(yǎng)大鼠中的胰島素抵抗。Luo等[25]研究表明,用鏈脲霉素誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)的高糖血癥,可以被同時給予的sEH抑制劑逆轉(zhuǎn),同時Ephx2基因(編碼sEH的基因)敲除可以提高胰島素的分泌水平。

    綜上,EETs有抗AS斑塊形成、減輕缺血再灌注損傷、舒張血管、降低血壓、改善胰島素抵抗等保護作用,EETs、sEH抑制劑有望成為防治AS相關(guān)疾病的新方法。需要注意的是,EETs還有抑制細胞凋亡、促進細胞分裂、促進新生血管等功能,并在腫瘤細胞的生長中發(fā)揮重要作用。因此,EETs、sEH抑制劑的應(yīng)用需要考慮到其對腫瘤細胞的影響[26]。

    4.2 20-HETE在心血管疾病中的作用

    近來研究發(fā)現(xiàn)20-HETE可通過多種機制促進AS的發(fā)展。在人臍靜脈內(nèi)皮細胞中,20-HETE水平的升高可以激活 NF-κB 通路,上調(diào) ICAM-1、白介素-8和氧化應(yīng)激水平,促進血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng),促進AS生成。20-HETE還可以使活性氧自由基增加,引起血管內(nèi)皮氧化應(yīng)激損傷。Han等[27]研究表明,20-HETE 可以通過刺激還原型輔酶Ⅱ氧化酶衍生的超氧化物產(chǎn)生,加重缺血再灌注引起的心肌損傷。此外,20-HETE在血壓調(diào)節(jié)中也扮演著復(fù)雜的角色。在腎小管中,20-HETE通過抑制小管上皮離子通道促進尿鈉排泄引起血壓降低;但在血管中,20-HETE可以通過激活蛋白激酶C、抑制鈣激活的鉀離子通道、損傷一氧化氮依賴的血管舒張功能、誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶表達等,使血管平滑肌收縮導(dǎo)致血壓升高[28]。另外,20-HETE還有促進血管內(nèi)皮細胞增殖、促進血管新生等作用[29]。

    5 結(jié)語

    花生四烯酸的代謝產(chǎn)物在AS的形成、發(fā)展及斑塊不穩(wěn)定性中發(fā)揮著極其重要而復(fù)雜的作用,其代謝途徑中許多分子和受體可作為AS相關(guān)疾病治療的藥物靶點。目前,花生四烯酸的代謝產(chǎn)物主要通過液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法或磁共振波譜技術(shù)進行分析。二者相比,液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法結(jié)合了液相色譜優(yōu)秀的分離能力和質(zhì)譜的高靈敏度、高特異性等優(yōu)點,可以在短時間內(nèi)對花生四烯酸的數(shù)十種代謝產(chǎn)物進行定性和定量分析[30]。對花生四烯酸代謝產(chǎn)物的研究,不僅能更加深入地理解AS的病理生理機制,也有助于找到新的生物學(xué)標(biāo)志物,為心腦血管疾病的診斷和治療提供新思路。

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