益心舒膠囊聯(lián)合華法林對持續(xù)性房顫患者凝血功能的影響

王芝燕 王芳 劉輝 徐方銘 錢衛(wèi)東 王繼偉 崔萍 何一琴馬春亞 李均艷*

“生脈散”是心血管病科的常用經(jīng)方，益心舒膠囊的成方也來源于此，后者方中的人參、麥冬、五味子為前者方中的原藥，且比例與原方一致，另外增加了黃芪、丹參、川芎、山楂四味藥?，F(xiàn)行的2020 年《中國藥典》中，其質(zhì)控成分為人參皂苷Rg1、Re、Rb1 及丹酚酸B 4 種成分。其在治療心系病方面較為常用，對房顫患者的治療也有益［1，2］。大部分房顫患者由于容易并發(fā)血栓形成而造成其他臟器的損傷，需要持續(xù)規(guī)律地服用抗凝藥物［3］。目前臨床常用的口服抗凝藥物主要分為兩類，一類是傳統(tǒng)的維生素K 拮抗劑華法林，另一類是新型口服抗凝藥物。華法林的臨床使用普遍，已為廣大患者接受，但由于此藥物易受到多種因素的影響，需定期監(jiān)測凝血功能（PT 或INR）來確保其有效性和安全性。本文比較持續(xù)性房顫患者應(yīng)用益心舒膠囊聯(lián)合華法林與單用華法林時患者的凝血功能，以更合理使用抗凝藥物?，F(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料（1）納入標準：①臨床診斷為持續(xù)性房顫；②卒中風險評分，男性≥2 分，女性≥3 分；③積分未達到標準的患者在詳細評估出血風險后，由醫(yī)生及藥師判定其口服抗凝藥物治療的收益大于風險的房顫患者；④血常規(guī)中紅系指標無異常。（2）排除標準：①有心瓣膜疾??；②合并腫瘤、嚴重肝腎功能不全、胃十二指腸潰瘍、食管胃底靜脈曲張、腎結(jié)石等高出血風險疾病及血液系統(tǒng)疾??；③合并使用其他已有明確報道并公認的與華法林有相互作用的藥物。以2020 年10 月-2022 年9 月就診于常州市某三級乙等中醫(yī)醫(yī)院的符合研究要求的65 例患者為研究對象，其中男38 例，女27 例；年齡65-84 歲，平均年齡（74.15±5.77）歲。將此65 例隨機分為對照組（n=32）和研究組（n=33），分別應(yīng)用華法林和益心舒聯(lián)合華法林治療。兩組患者的性別、年齡、基礎(chǔ)疾病及其程度、治療所用其他藥物等均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），資料具有可比性。

1.2 方法兩組均按持續(xù)性房顫的基礎(chǔ)常規(guī)治療，抗凝治療方案如下。（1）對照組：華法林（Orion Corporation Orion Pharma 公司生產(chǎn)，3 mg/片，100 片/瓶，批號：2071162）3 mg/次，每日一次，于晚餐后服用。本組患者均需長期服用華法林，數(shù)據(jù)記錄截止在用藥后的第28 天。（2）研究組：在對照組服用華法林的基礎(chǔ)上，加服益心舒膠囊（貴州信邦藥業(yè)生產(chǎn)，0.4 g/粒，36 粒/盒，批號：20201106）0.8 g/次，每日三次，三餐后服用，研究組的益心舒膠囊療程為1 個月，數(shù)據(jù)記錄截止在用藥后的第28 天。

1.3 觀察指標（1）凝血指標：兩組患者均在抗凝治療前及后的第3 天、第7 天、第14 天、第28 天測定PT 及INR，血液標本于早晨九點由護士抽取，1h 內(nèi)送至檢驗科進行檢測。（2）出血相關(guān)不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標準差表示，符合正態(tài)分布且方差齊，兩組比較采用t檢驗；以百分比表示計數(shù)資料，采用χ2檢驗比較。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后不同時點的PT比較 見表1。

表1 兩組治療前后不同時點的PT 比較（±s，s）

表1 兩組治療前后不同時點的PT 比較（±s，s）

注：與對照組比較，*P＜0.05。

組別對照組研究組例數(shù)（例）32 33治療前12.45±1.24 12.95±1.32治療后3 天14.36±1.44 16.55±1.51治療后7 天17.74±1.66 23.10±1.54*治療后14 天32.85±1.45 28.15±1.97治療后28 天29.53±1.88 30.62±2.14

2.2 兩組治療前后不同時點的INR比較 兩組患者在給藥14 天后，INR 值均達到2.5 左右，且第28 天的數(shù)據(jù)提示患者在此期間的INR 值穩(wěn)定，波動小。詳見表2。

表2 兩組治療前后不同時點的INR 比較（±s）

表2 兩組治療前后不同時點的INR 比較（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05。

組別對照組研究組治療后28 天2.51±0.68 2.58±0.79例數(shù)（例）32 33治療前1.07±0.18 1.15±0.12治療后3 天1.23±0.42 1.48±0.33治療后7 天1.52±0.64 2.11±0.59*治療后14 天2.64±0.77 2.52±0.82

2.3 出血相關(guān)不良反應(yīng)比較對照組有3 例（9.4%），其中1 例為刷牙時出現(xiàn)牙齦出血且止血時間延長，2 例為皮下出現(xiàn)瘀斑；研究組有2 例（6.1%），均為皮下出現(xiàn)瘀斑。兩組出血相關(guān)不良反應(yīng)比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

3 討 論

持續(xù)性房顫患者由于極易形成血栓，在無禁忌癥的情況下，均需使用抗凝藥物。目前抗凝藥物種類繁多，而華法林是應(yīng)用時間最長、研究最多的藥物。隨著中醫(yī)藥的廣泛應(yīng)用，越來越多的研究證明，中醫(yī)藥的使用可有效緩解房顫患者的病情。中醫(yī)藥干預(yù)能夠減少慢性心力衰竭合并心房顫動患者住院期間血栓栓塞和隨訪期間心衰再入院、心源性死亡、他因死亡、嚴重心律失常的發(fā)生［1］。而中藥處方常涉及到數(shù)十味藥物進行組方，其中可能僅有幾味藥進行過些許研究。受自身藥理特性的限制，華法林容易受到其他藥物、食物的影響。因此，醫(yī)師與藥師在患者的治療方案決策上常常面臨信息的盲區(qū)。對持續(xù)性房顫患者而言，探討中醫(yī)藥對華法林抗凝作用的影響程度就至關(guān)重要。

3.1 華法林的作用機制華法林屬于香豆素類口服抗凝藥物，通過拮抗維生素K、抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，從而發(fā)揮抗凝作用。華法林分為R 型和S 型兩種同分異構(gòu)體，主要經(jīng)過肝臟P450 酶系代謝。R 型經(jīng)過CYP1A2代謝，S 型經(jīng)過CYP2C9 代謝。在使用過程中需監(jiān)測國際標準比值，當其維持在2-3 之間時，既能達到抗凝的作用，又能確?；颊叩某鲅L險處于安全范圍內(nèi)。

3.2 益心舒膠囊的作用機制益心舒膠囊能降低患者的BNP、hs-CRP、E 選擇素、ICAM-1 及ICAM-1mRNA 的表達水平［2］。從表達蛋白層面，益心舒的差異性靶標有利鈉肽前體A、心肌肌鈣蛋白-3、半乳糖素-3、熱休克蛋白-70、心型脂肪酸結(jié)合蛋白-3、ATP-檸檬酸合成酶和細胞骨架相關(guān)蛋白-5。以大鼠為實驗對象，在益心舒處理后，上述靶標增高的趨勢均降低。

在臨床應(yīng)用上，益心舒治療持續(xù)性心房顫動合并心力衰竭患者3 個月后，左室射血分數(shù)及6 分鐘步行實驗數(shù)據(jù)顯著高于治療前，左心室內(nèi)徑及NT-proBNP 水平均顯著低于治療前［4］。

3.3 華法林聯(lián)合益心舒膠囊的相互作用許多中藥與華法林有相互作用，影響后者的抗凝效果，包括了益心舒膠囊所含有的人參、丹參、川芎等心血管病的常用藥物。在全藥材作用方面，有研究認為人參能影響代謝酶，促進華法林的代謝［5］。丹參的人血清蛋白結(jié)合率與華法林相似，因此相較于單獨使用華法林而言，丹參與之聯(lián)用時華法林的血藥濃度會有所升高。在成分作用方面，丹參酮ⅡA 和齊墩果酸會在一定程度上抑制凝血因子Xa 的功能［6］。川芎內(nèi)脂A 可抑制肝藥酶中CYP2C9 和CYP1A2 的功能，也會升高華法林的血藥濃度［7］。本研究以真實患者為對象，實驗結(jié)果顯示，益心舒膠囊能提升使用華法林患者INR 增長的速度，但不影響INR 的穩(wěn)定值。對正在使用華法林的持續(xù)性房顫患者而言，聯(lián)合使用益心舒膠囊并不會引起不可接受的INR 的波動，聯(lián)合使用益心舒膠囊不會增加出血風險，安全有效。