氯替潑諾聯(lián)合環(huán)孢素滴眼液治療干燥綜合征型干眼的療效觀察

梁四妥 張西寧 龐彥英 韓二杰

【應(yīng)用研究】

氯替潑諾聯(lián)合環(huán)孢素滴眼液治療干燥綜合征型干眼的療效觀察

梁四妥 張西寧 龐彥英 韓二杰

Accepted date：Apr 12，2014

From theDepartmentofOphthalmology，CangzhouEyeHospital(LIANG Si-Tuo，PANG Yan-Ying，HAN Er-Jie)，Cangzhou061000，HebeiProvince，China；FifthPeople’sHosptialofShizhuishan(ZHANG Xi-Ning),Shizhuishan753300，NingxiaHuiAutonomousRegion,China

氯替潑諾；環(huán)孢素；干燥綜合征；干眼

目的 觀察局部使用5 g·L-1氯替潑諾滴眼液聯(lián)合10 g·L-1環(huán)孢素滴眼液治療中重度干眼的安全性與療效。方法 2013年1月至2014年1月，于我院門診收集中重度干眼患者32例(64)眼，1 g·L-1玻璃酸鈉滴眼液每天4～8次作為基礎(chǔ)用藥，隨機分為兩組：試驗組17例(34眼)，予以5 g·L-1氯替潑諾滴眼液滴眼，2周后改為5 g·L-1氯替潑諾滴眼液聯(lián)合 10 g·L-1環(huán)孢素滴眼液滴眼；對照組15例(30眼)，予以5 g·L-1氯替潑諾滴眼液滴眼。在治療前及治療后2、4、6、8周進行干眼癥狀問卷調(diào)查，行裂隙燈、淚膜破裂時間(break-up time，BUT)、角膜熒光素染色(fluorescent staining，F(xiàn)L)、Schirmer I試驗(Schirmer I test，SIT)及非接觸式眼壓檢查(non-contact intraocular pressure measurement，NCT)等。并對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。結(jié)果 兩組患者治療后2周、4周、6周、8周主觀癥狀評分及FL評分均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。治療后4周、6周，對照組主觀癥狀評分明顯低于試驗組，差異均有統(tǒng)計學意義(P=0.000、0.021)，但治療后8周，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.611)。治療后6周對照組BUT較治療前延長(P<0.05)，治療后8周兩組BUT均較治療前延長(P<0.05)，各時間點兩組間BUT差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。兩組各時間點的SIT和NCT值較治療前均無明顯變化(均為P>0.05)，各時間點組間差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。結(jié)論 對于中重度干燥綜合征型干眼等慢性干眼患者采用局部5 g·L-1氯替潑諾滴眼液預處理有助于減輕10 g·L-1環(huán)孢素滴眼液所產(chǎn)生的刺痛，安全有效，又可避免長期應(yīng)用其他類激素可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

[眼科新進展，2014，34(11)：1073-1076]

干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome，SS)是一種主要累及全身外分泌腺的慢性自身免疫性疾病，以唾液腺和淚腺的癥狀為主，呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚、陰道等外分泌腺亦有相應(yīng)表現(xiàn)，還可出現(xiàn)腺體外的病變[1]。SS是水樣液缺乏型干眼的首要病因[2]，目前尚無有效的治療手段。其淚液分泌減少的原因尚不十分明確。如今隨著干眼知識的普及和人們對其重視程度的增加，許多研究證實炎癥在干眼的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，抗炎治療也被納入干眼的治療規(guī)范中[3]。

臨床上局部使用糖皮質(zhì)激素可明顯減輕眼表炎癥，但副作用較多，不能長期應(yīng)用，氯替潑諾是一種新型的糖皮質(zhì)激素，可將糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)減到最少。一般主張用糖皮質(zhì)激素控制和續(xù)以環(huán)孢素A維持炎癥或免疫調(diào)節(jié)治療干眼，環(huán)孢素A除免疫調(diào)節(jié)外，已證實全身應(yīng)用可增加無淚腺疾病患者的淚液產(chǎn)量。在眼部應(yīng)用主要利用其抗炎活性，美國FDA已明確認可其用于干眼的治療[4]。環(huán)孢素并發(fā)癥程度輕，發(fā)生率低，患者依從性好，非常適用于自身免疫相關(guān)性干眼如SS患者[5]。因此本研究以中重度SS型干眼患者作為目標人群，應(yīng)用5 g·L-1氯替潑諾滴眼液(美國Bausch&Lomb公司)聯(lián)合 10 g·L-1環(huán)孢素滴眼液(華北制藥股份有限責任公司)進行治療，觀察其療效及安全性，以期為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料與分組 前瞻性隨機對照臨床試驗。2013年1月至2014年1月于我院門診收集中重度SS型干眼患者，減少或停用有不良反應(yīng)的全身或局部藥物；眼瞼物理治療：1 g·L-1玻璃酸鈉滴眼液每天4～8次(德國URSAPHARM公司，海露)滴眼，治療3周后主觀癥狀體征無明顯改善的中重度SS型干眼患者納入本次研究?；颊呔驮\前1周無局部和全身使用糖皮質(zhì)激素和(或)非甾體類抗炎藥物史；自愿為受試對象并簽署知情同意書。共收集32例(64)眼，年齡38～62(52.12±4.81)歲；隨機分為兩組：其中試驗組17例(34眼)，對照組15例(30眼)。1 g·L-1玻璃酸鈉滴眼液每天4～8次作為基礎(chǔ)用藥。試驗組予以5 g·L-1氯替潑諾滴眼液(每天4次)滴眼，2周后改為5 g·L-1氯替潑諾滴眼液(每天2次)聯(lián)合10 g·L-1環(huán)孢素滴眼液(每天2次)滴眼；對照組予以5 g·L-1氯替潑諾滴眼液(每天4次)滴眼。

1.2 診斷標準 SS的診斷標準依據(jù)2012年美國風濕病學會在SS國際合作臨床聯(lián)盟專家支持下，經(jīng)過大樣本多中心研究后重新制定的新標準[6]。該標準包含三項條目，條目1為血清學檢查，條目2為唇腺活檢，條目3為角結(jié)膜染色。

1.3 排除標準 心、腦、肝、腎功能不全者；妊娠期及哺乳期婦女；同時患有其他影響視功能的眼病(如青光眼、白內(nèi)障、眼底病等)；同時患有瞼板腺功能障礙、過敏性、細菌性、病毒性等其他眼表疾病的患者；依從性差者。

1.4 檢查項目 分別于治療前及治療后2周、4周、6周、8周進行癥狀病史詢問、干眼癥狀問卷調(diào)查、裂隙燈顯微鏡檢查、淚膜破裂時間(break-up time，BUT)、角膜熒光素染色(fluorescent staining，F(xiàn)L)、Schirmer I試驗(Schirmer I test，SIT)及非接觸式眼壓(non-contact intraocular pressure measurement，NCT)、瞼板腺形態(tài)和功能等檢查。

1.4.1 干眼癥狀問卷調(diào)查 不適癥狀5項：眼部干澀感、異物感、燒灼感、畏光、視物模糊，根據(jù)程度不同評為0～9分，癥狀總評分為5項癥狀評分之和。0分：無癥狀；1分：出現(xiàn)頻率<每周3次，休息緩解；2～4分：介于1～5分之間；5分：經(jīng)常出現(xiàn)，影響生活質(zhì)量和工作，用藥才能緩解；6～8分：介于5～9分之間；9分：持續(xù)出現(xiàn)，嚴重影響生活質(zhì)量，用藥不能緩解。

1.4.2 FL 將少量熒光素溶液滴于結(jié)膜囊內(nèi)，囑患者輕輕眨眼數(shù)次，使熒光素在角結(jié)膜上均勻分布。將角膜分為4個象限，共12分，每個象限3分，評分如下：0分：無染色；1分：<5個點；2分：介于1～3分之間；3分：出現(xiàn)片狀染色或絲狀物。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計學軟件進行處理，治療前后數(shù)據(jù)的比較應(yīng)用配對t檢驗，組間比較應(yīng)用獨立樣本t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

本研究期間，所有病例均未出現(xiàn)不耐受藥物或中途退出，失訪率為0。試驗組與對照組間比較，治療前及治療后2周主觀癥狀評分、BUT、FL、SIT、NCT差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05，見表1-表5)。試驗組與對照組治療后2周、4周、6周、8周主觀癥狀評分均較治療前明顯降低(均為P<0.05)；在治療后4周、6周兩組比較差異有統(tǒng)計學意義，試驗組高于對照組(P=0.000、0.021)；治療后8周兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。試驗組與對照組治療后2周、4周、6周、8周FL評分均較治療前明顯降低(均為P<0.05)，但各時間段兩組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。治療后2周、4周兩組BUT較治療前均無明顯變化(均為P>0.05)；治療后6周僅對照組BUT較治療前延長(P<0.05)；治療后8周兩組BUT均較治療前延長(均為P<0.05)；各時間點兩組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。兩組各時間點的SIT和NCT值較治療前均無明顯變化(均為P>0.05)，組間差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。

表1 兩組治療前后主觀癥狀評分比較

Note：*Compared with pre-treatment，P<0.05

表2 兩組治療前后BUT比較

Note：*Compared with pre-treatment，P<0.05

表3 兩組治療前后FL比較

Note：*Compared with pre-treatment，P<0.05

表4 兩組治療前后SIT比較

表5 兩組治療前后NCT比較

3 討論

眼科醫(yī)師在治療中重度干眼患者時達成一個共識：最初的2周采用5 g·L-1氯替潑諾滴眼液每天4次點眼，同時加用人工淚液，在治療2周后將 5 g·L-1氯替潑諾滴眼液減為每天2次，并加用環(huán)孢霉素A 每天2次[2]。因此本研究以SS型中重度干眼作為目標人群，探討其方案對該人群的治療效果。綜合考慮我國目前市場上環(huán)孢素滴眼液的實際銷售情況，本研究選用10 g·L-1環(huán)孢素滴眼液。

氯替潑諾是唯一的酯基類眼科應(yīng)用皮質(zhì)醇類藥物，滴眼后可迅速代謝成無活性及無毒性的羧基產(chǎn)物，認為激素在房水中濃度較高是引起小梁網(wǎng)超微結(jié)構(gòu)改變的原因，進而使房水外流受阻并導致眼壓增高，而氯替潑諾滴眼液的主要代謝部位在角膜，所以其對眼壓影響幾率很低，具有良好的耐受性，解決了激素類藥物的毒性問題，同時使該類藥物的抗炎性強的特點得到了進一步加強[7]。Pflugfelder等[8]研究表明伴有至少中度炎癥的淚液清除延遲患者，5 g·L-1氯替潑諾滴眼液應(yīng)用2周后患者癥狀顯著改善；治療1個月后未見眼壓升高；本研究發(fā)現(xiàn)試驗組與對照組治療后2周、4周、6周、8周主觀癥狀評分和FL評分均較治療前明顯降低(均為P<0.05)。試驗組和對照組NCT在治療后8周眼壓上升，但差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。本次研究期間未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)，進一步表明氯替潑諾滴眼液眼部應(yīng)用安全、有效。

環(huán)孢素滴眼液能夠抑制淚腺腺泡細胞和結(jié)膜杯狀細胞的凋亡，促進淋巴細胞的凋亡，抑制眼表炎癥，環(huán)孢素對干眼的治療作用更多體現(xiàn)在免疫調(diào)控而不僅僅是免疫抑制上，但其起效慢，且灼燒感、刺痛等眼部刺激癥狀明顯[9-10]。本研究在治療后4周、6周試驗組主觀癥狀評分高于對照組(均為P<0.05)，可能與環(huán)孢素滴眼液對眼表的刺激有關(guān)，但在治療后8周時兩組癥狀評分差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)，表明隨時間延長，大多數(shù)患者已耐受刺激。6周時對照組BUT明顯改善且早于試驗組，可能與環(huán)孢素起效較慢有關(guān)，但8周時兩組BUT均較治療前延長(均為P<0.05)。隨著主觀癥狀及FL的改善，患者淚膜穩(wěn)定性明顯提高，眼表環(huán)境得到有效的改善，證實聯(lián)合應(yīng)用的安全性及有效性。治療前后患者SIT無明顯改善，可能由于SS患者淚腺組織纖維化而功能衰竭，即使應(yīng)用藥物后炎癥反應(yīng)得到改善，其淚液分泌功能仍不能在短期內(nèi)恢復，這與萬鵬霞等[9]研究結(jié)果相似。

綜上所述，5 g·L-1氯替潑諾滴眼液早期應(yīng)用改善患者眼部癥狀效果明顯，對于中重度SS型慢性干眼患者采用5 g·L-1氯替潑諾滴眼液預處理有助于減輕環(huán)孢素滴眼液所產(chǎn)生的刺痛，又可避免長期應(yīng)用其他類激素可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)，短期應(yīng)用安全、有效，但遠期療效及激素類藥物能否逐漸被取代，仍有待長期、大樣本、多中心的臨床研究，從而為臨床用藥提供循證指導，以正確指導臨床用藥時間、劑量和用藥方案的選擇。

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2 Subcommittee of the International Dry Eye workshop(2007).The definition and classification of dry eye disease：report of the definition and classification subcommittee of the International Dry Eye WorkShop[J].OculSurf，2007，5(2)：75-92.

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4 張明昌，邊芳.重視干眼的炎癥反應(yīng)研究及防治[J].中華眼科雜志，2013，49(1)：6-7.

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6 Shiboski SC，Shiboski CH，Criswell L，Baer A，Challacombe S，Lanfranchi H，etal.American college of rheumatology classification criteria for Sj?gren’s syndrome：a data-driven，expert consensus approach in the Sj?gren’s international collaborative clinical alliance cohort[J].ArthritisCareRes(Hoboken)，2012，64(4)：475-487.

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8 Pflugfelder SC，Maskin SL，Anderson B，Chodosh J，Holland EJ，De Paiva CS，etal.A randomized，double-masked，placebo-controlled，multicenter comparison of loteprednol etabonate ophthalmic suspension，0.5%，and placebo for treatment of keratoconjunctivitis sicca in patients with delayed tear clearance[J].AmJOphthalmol，2004，138(3)：444-457.

9 萬鵬霞，王曉然，宋亦悅，李朝陽，段虎成，張偉，等.氯替潑諾治療干眼的療效觀察[J].中華眼科雜志，2012，48(4)：142-147.

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date：Feb 18，2014

Loteprednol Etabonate ophthalmic suspension with cyclosporine eye drops for dry eye of Sj?gren’s syndrome

LIANG Si-Tuo，ZHANG Xi-Ning,PANG Yan-Ying，HAN Er-Jie

Loteprednol；cyclosporine；Sj?gren’s syndrome；dry eye

Objective To observe the efficacy and safety of 5 g·L-1Loteprednol Etabonate ophthalmic suspension with 10 g·L-1cyclosporine eye drops in the treatment of moderate and severe dry eye of Sj?gren’s syndrome.Methods From January 2013 to January 2014，totally 32 dry eye patients(64 eyes)in grade 2 or grade 3 of Sj?gren’s syndrome in our hospital were enrolled，1 g·L-1sodium hyaluronate eye drops 4-8 times everyday was as the basis for medication，were randomly divided into two groups：In the experimental group(17 patients，34 eyes)，5 g·L-1loteprednol ophthalmic suspension was applied，5 g·L-1loteprednol ophthalmic suspension combined with 10 g·L-1cyclosporine eye drops(bid) were applied 2 weeks later；In the control group(15 cases，30 eyes)，5 g·L-1loteprednol ophthalmic suspension was applied.Questionnaire was used in these patients before the treatment and repeated every 2 weeks during the treatment till 8 weeks.Slit lamp microscope examination，tear break-up time(BUT)，fluorescent staining(FL)，Schirmer I test(SIt)and intraocular pressure measurement were carried out at the same time point.ttest was used for statistical analysis.Results After 2 weeks，4 weeks，6 weeks，8 weeks of the treatment，the mean scores of subjective symptom and FL were significantly lower than those before the treatment in each group(allP<0.05).After 4 weeks，6 weeks of the treatment，the mean scores of subjective symptom were significantly lower in the control group than the experimental group(P=0.000，0.021)，but there was no significant difference between the two groups after 8 weeks of the treatment(P=0.611).After 6 weeks of the treatment，BUT was significantly prolonged in the control group compared with pre-treatment(P<0.05).After 8 weeks，BUT was significantly prolonged in each group after the treatment(P<0.05)，there was no significant difference between the two groups(allP>0.05).There was no statistical difference in SIT and non-contact intraocular pressure between pre-treatment and post-treatment of two groups(allP>0.05)，and no difference was also found at different time between two groups(allP>0.05).Conclusion For chronic moderate to severe dry eye，such as Sj?gren’s syndrome patients，using topical 5 g·L-1loteprednol ophthalmic suspension in pre-treatment can reduce the stabbing pain produced by 10 g·L-1cyclosporine eye drops，is safe and effective，and also avoid adverse reactions produced by other hormones long-term application.

梁四妥，張西寧，龐彥英，韓二杰.氯替潑諾聯(lián)合環(huán)孢素滴眼液治療干燥綜合征型干眼的療效觀察[J]. 眼科新進展，2014，34(11)：1073-1076.

10.13389/j.cnki.rao.2014.0298

梁四妥，女，1984年1月出生，河北滄州人，碩士，主治醫(yī)師。主要從事眼表、眼底病、眼外傷臨床及相關(guān)研究。聯(lián)系電話：0317-5503869(O)；E-mail：doclst19@163.com

About LIANG Si-Tuo：Female，born in January，1984.Master degree，attending physician.Tel：+86-317-5503869(O)；E-mail：doclst19@163.com

2014-02-18

061000 河北省滄州市，滄州眼科醫(yī)院眼科(梁四妥，龐彥英，韓二杰)；753300 寧夏回族自治區(qū)石嘴山市，寧夏回族自治區(qū)第五人民醫(yī)院眼科(張西寧)

修回日期：2014-04-12

本文編輯：付中靜

[Rec Adv Ophthalmol，2014，34(11)：1073-1076]