重組人腦利鈉肽佐治老年急性失代償期心力衰竭隨機(jī)對(duì)照研究

王 婧，張 遙，高珊珊

(1. 白求恩國際和平醫(yī)院，河北 石家莊 050000; 2. 石家莊機(jī)械化步兵學(xué)院門診部，河北 石家莊 050000)

急性失代償期心力衰竭(ADHF)是在原有不同基礎(chǔ)心臟病基礎(chǔ)上，由不同病理生理因素誘發(fā)出現(xiàn)的以心臟功能急性失代償為主要表現(xiàn)的癥候群，嚴(yán)重影響老年群體生活質(zhì)量，并可危及生命。重組人腦利鈉肽(rhBNP) 是一種通過DNA 重組技術(shù)合成的與內(nèi)源性腦利鈉肽有相同氨基酸序列和空間立體結(jié)構(gòu)的生物制劑，研究表明，該藥物具有擴(kuò)血管、利尿、抑制交感神經(jīng)興奮等作用[1]。筆者近年來在常規(guī)治療老年ADHF 基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用rhBNP，并進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2012 年5 月至2014 年2 月，收治老年ADHF 患者112 例，其中男55 例，女57 例，年齡60 ～74 歲，平均(64.6 ±5.4)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡不小于60 歲，既往有心臟病史，紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)的心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)＜40%。排除標(biāo)準(zhǔn):肝腎功能異常、嚴(yán)重心瓣膜病、肥厚性心肌病、縮窄性心包炎、甲狀腺功能亢進(jìn)、腎動(dòng)脈狹窄、惡性腫瘤患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中國急性心力衰竭診斷和治療指南》[2]和第7 版《內(nèi)科學(xué)》[3]心衰標(biāo)準(zhǔn)?；颊呷朐喊椴煌潭鹊暮粑щy、急促、心動(dòng)過速、頸靜脈充盈、踝部水腫、心臟雜音。患者入組后按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組54 例和對(duì)照組58 例，兩組患者的一般資料比較見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 治療方案

兩組患者入院后均予常規(guī)抗心衰治療，主要藥物有血管緊張素酶抑制劑或血管緊張素2 受體拮抗劑，正性肌力藥物或磷酸二酯酶抑制劑，血管擴(kuò)張劑，β-受體阻滯劑、利尿劑等，輔之氧療。治療組在此基礎(chǔ)上加用rhBNP(成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20050033，規(guī)格為每支0.5 mg)，先以(1.5 ～2)μg/kg負(fù)荷劑量3 min 內(nèi)靜脈注射，隨后以0.007 5 μg/(kg·min)連續(xù)靜脈泵入72 h。抗心衰治療期間監(jiān)測(cè)血尿生化與肝腎功能，不良反應(yīng)與并發(fā)癥。

1.3 觀察指標(biāo)

理化指標(biāo):用心臟彩超測(cè)定兩組患者入組前與治療72 h 后左室收縮末徑(LVSD)、LVEF;用免疫比濁法測(cè)定C 反應(yīng)蛋白(CRP)含量;每日記錄24 h 尿量。死亡者用末次監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)代替。

臨床療效[4]:治療7 d 后判定療效，顯效為胸痛、呼吸困難、水腫消失，心率正常，心功能改善2 級(jí)以上;有效為癥狀、體征緩解，心功能改善1 級(jí);無效為癥狀、體征無改善或心功能改善不足1 級(jí)或惡化、甚至死亡?？傆行?顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用Access 軟件建庫，并采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，定量指標(biāo)比較采用u 檢驗(yàn)，構(gòu)成比數(shù)據(jù)的比較采用χ2檢驗(yàn)或fisher 精確概率法，臨床療效構(gòu)成比較采用Wilcoxon-W 秩和檢驗(yàn)，α 取雙側(cè)檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 理化指標(biāo)

治療72 h 后，兩組患者心功能明顯改善，尿量增加，但治療組與對(duì)照組分別有1 例(1.85%)、2 例(3.45%)死于終末心衰。治療組治療后LVSD 低于對(duì)照組，而LVEF 高于對(duì)照組，提示治療組心功能改善情況優(yōu)于對(duì)照組。治療組24 h 尿量明顯多于對(duì)照組，而CRP 水平則低于對(duì)照組，兩者差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。見表2。

2.2 臨床療效

治療7 d 后，兩組呼吸困難、頸靜脈充盈、水腫等均不同程度改善，治療組顯效率與總體有效率均高于對(duì)照組，且顯效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(fisher 單側(cè)檢驗(yàn)P=0.041 ＜0.05)。見表3。

2.3 藥品不良反應(yīng)

治療組有4 例出現(xiàn)體位性低血壓，7 例主訴頭痛，1 例主訴腹痛;2 例轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，血鉀明顯升高1 例。對(duì)照組出現(xiàn)低血壓3 例，主訴頭痛8 例;1 例轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，血鉀升高2 例，血鉀升高者予葡萄糖酸鈣靜脈滴注后好轉(zhuǎn)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率(27.78%比24.14%)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.052，P =0.819)。

表2 兩組患者治療72 h 后心功能等理化指標(biāo)對(duì)比(± s)

表2 兩組患者治療72 h 后心功能等理化指標(biāo)對(duì)比(± s)

指標(biāo)LVSD(mm)u 值P 值0.347 2.705 0.729 0.008治療階段治療前72 h 后u 值P治療前72 h 后u 值P治療前72 h 后u 值P治療前72 h 后u 值P治療組(n=54)48.8±6.0 43.2±5.1 5.226＜0.01 38.1±4.3 49.4±5.2 12.306＜0.01 20.5±8.8 13.7±5.4 4.840＜0.01 1 262.5±92.5 1 816.4±120.5 26.794＜0.01對(duì)照組(n=58)49.2±6.2 45.8±4.9 3.277 0.01 38.5±4.5 46.0±4.8 8.681＜0.01 21.3±7.2 18.0±6.2 2.645＜0.01 1 232.7±86.4 1 632.1±102.8 22.651＜0.01- -- -LVEF(%)0.481 3.588 0.631＜0.01----CRP(mg/L)0.524 3.921 0.601＜0.01----24 h 尿量(mL)1.759 8.677 0.081＜0.01----

表3 兩組患者治療7 d 后臨床療效對(duì)比[例(%)]

3 討論

ADHF 是慢性心衰的急性發(fā)作，心肌細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度增加引起心肌細(xì)胞大量死亡，此時(shí)處于代償期的心功能短時(shí)間急劇惡化，體循環(huán)和肺循環(huán)的容量與壓力負(fù)荷突然升高，患者突然表現(xiàn)為血壓上升，呼吸困難并呼吸頻率、心率增加、肢體水腫等臨床特征。在心衰的水腫期，細(xì)菌脂多糖或內(nèi)毒素從胃腸道漏出，觸發(fā)免疫炎性反應(yīng)，可加重心肌損害與心衰過程[5]。研究證實(shí)，RAAS 內(nèi)分泌系統(tǒng)長(zhǎng)期過度激活是ADHF 發(fā)作的重要原因[6]，RAAS 的異常激活，很容易出現(xiàn)腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和腎小球?yàn)V過率下降，導(dǎo)致腎功能損害。臨床常規(guī)強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管、降壓等療法雖可明顯降低心臟灌注壓和增加心輸出量，有效糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂，但對(duì)過度激活的RAAS 系統(tǒng)無抑制作用，甚至還可能進(jìn)一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)[7]。

內(nèi)源性腦利鈉肽是由心室壁肌細(xì)胞等合成分泌的多肽類心臟激素，具有利尿、降壓、抑制血管緊張素Ⅱ分泌等多種生物學(xué)功效，是RAAS 系統(tǒng)的天然阻滯激素[8]。在心衰發(fā)生過程中腦利鈉肽(BNP)合成及分泌的增加，拮抗RAAS 引發(fā)的縮血管和體液潴留。rhBNP 是通過DNA 重組技術(shù)合成的與內(nèi)源性BNP 有相同氨基酸序列和空間立體結(jié)構(gòu)的生物制劑，rhBNP 抗心衰的作用:1)直接抑制RAAS 系統(tǒng)，擴(kuò)張腎小球入球小動(dòng)脈，收縮出球小動(dòng)脈，增加腎小球?yàn)V過率，增強(qiáng)水鈉排泄，減輕心臟前負(fù)荷。梁超等[9]研究重組人腦利鈉肽對(duì)慢性心衰患者早期腎功能損害的治療效果，結(jié)果治療組尿微量蛋白、腎小球?yàn)V過率等指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，rhBNP 能有效保護(hù)腎功能，延緩慢性心衰的病程。2)通過增加激活鳥苷酸環(huán)化酶而使環(huán)磷酸鳥苷(CGMP)濃度增加，CGMP 作為第二信使能強(qiáng)有力地?cái)U(kuò)張容量血管，尤其是能明顯擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善心肌的微循環(huán)，減輕心臟后負(fù)荷[10]。Wang 等[11]通過rhBNP治療急性心衰失代償合并肺癌療效的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，7 d 后rhBNP 組較對(duì)照組肺動(dòng)脈楔壓、中心靜脈壓均降低，心衰癥狀與下肢水腫明顯改善。3)rhBNP 能拮抗內(nèi)皮素過度分泌引起的心肌細(xì)胞纖維化和炎性因子的表達(dá)，預(yù)防心室病理性重構(gòu)[12]。

本研究治療72 h 后，治療組心臟收縮與射血功能改善程度優(yōu)于對(duì)照組，同時(shí)治療組24 h 尿量較對(duì)照組增加，說明rhBNP 有輔助利尿作用，能減輕患者心臟前負(fù)荷。CRP 是反應(yīng)系統(tǒng)炎性標(biāo)志物，在心衰、心肌梗死患者中表達(dá)水平明顯增高，研究中治療組治療72 h 后CRP 指標(biāo)明顯低于對(duì)照組，也進(jìn)一步印證rhBNP 的輔助抗炎作用。結(jié)合上述作用機(jī)制，治療組顯效率、總有效率分別較對(duì)照組提高了18.13%，6.51%。rhBNP 的主要不良反應(yīng)體現(xiàn)在低血壓，頭痛、血鉀升高，這與擴(kuò)血管和利尿機(jī)制相關(guān)，臨床綜合用藥過程中要注意監(jiān)測(cè)患者的血壓及電解質(zhì)水平，防止不良事件發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，在對(duì)ADHF 患者行常規(guī)抗心衰治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用rhBNP，可有效改善心功能，提高臨床療效，同時(shí)能減輕腎功能損害，臨床安全性較高，藥品不良反應(yīng)方面主要需警惕高血鉀的出現(xiàn)。

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