氟達(dá)拉濱化療致Stevens-Johnson綜合征1例

郭列平,石昊天,陳海敏,陳小玲,凌晨暉

氟達(dá)拉濱化療致Stevens-Johnson綜合征1例

郭列平,石昊天,陳海敏,陳小玲,凌晨暉

Stevens-Johnson綜合征；氟達(dá)拉濱

氟達(dá)拉濱是治療B細(xì)胞性慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)患者的常用化療藥物，不良反應(yīng)主要為劑量依賴性的骨髓抑制，如中性粒細(xì)胞減少、貧血等；其他還有惡心、嘔吐、腹瀉、厭食、咳嗽、肺炎等，也可出現(xiàn)皮膚皮疹，罕見的病例會(huì)發(fā)生Stevens-Johnson綜合征( Stevens-Johnson syndrome，SJS)。本例氟達(dá)拉濱化療后致SJS病，應(yīng)引起臨床重視。

1 病例報(bào)告

患者，男，55歲，2010-12體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)脾大，后出現(xiàn)消瘦、乏力。2011-06出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)大和肝脾大。行右頸部淋巴結(jié)活檢，免疫組化結(jié)果為：CD20(大部+)，CD10(+)，CD79a(+)，Bcl-2(+)，Bcl-6(灶性+)，MCM6(+)，CD23(灶性+)，Ki-67(+)。診斷為濾泡性淋巴瘤。給予CHOP方案化療2次、FCD方案化療6次后外周淋巴結(jié)縮小明顯。之后患者自行中藥治療。6個(gè)月后出現(xiàn)食欲不振，淺表淋巴結(jié)明顯大，行骨髓活檢，見成團(tuán)分布大量淋巴細(xì)胞CD20+，CD10+/-，BCL-6+/-。于2012-11、2012-12給予FCD方案(氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+地塞米松)化療2療程。化療后1周出現(xiàn)口腔黏膜破潰，眼部、全身皮膚糜爛合并滲出，并伴有高熱。外院給予抗感染治療(具體不詳)2周余。2013-01-17來(lái)我院仍有高熱，口腔黏膜破潰，眼瞼、四肢局部皮膚多形性紅斑，融合、糜爛合并滲出(圖1)。行皮膚糜爛處滲出物細(xì)菌培養(yǎng)提示溶血性葡萄球菌，予以亞胺培南西司他丁及鹽酸萬(wàn)古霉素、氟康唑聯(lián)合抗感染治療，輸注照光紅細(xì)胞懸液、血小板等支持治療。考慮患者合并SJS，于2013-01-26起給予大劑量免疫球蛋白20 g/d，5 d，小劑量潑尼松10 mg/d治療。3周后口腔黏膜、皮膚破潰結(jié)痂愈合。

圖1 氟達(dá)拉濱化療后致SJS病例

2 討 論

許多細(xì)胞毒藥物均可引起急性皮膚反應(yīng)。這些藥物包括博萊霉素、紫杉醇、卡培他濱、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿霉素和依托泊苷[1]。SJS是一種免疫介導(dǎo)的皮膚損傷，出現(xiàn)皮膚黏膜脫落和壞死，往往局限在不足10%的皮膚表面。表現(xiàn)為融合性片狀紅斑、紫癜性紅斑上廣泛發(fā)生的水泡、大泡, 尼氏征陽(yáng)性,伴有高熱等全身癥狀及多臟器受累,至少有2處黏膜糜爛受損,常見于眼、唇、頰、腭、生殖道黏膜[2]。病損可持續(xù)2～3周，病死率為1%～5%[3]。Patel等[4]報(bào)道，藥物引起的59例SJS，發(fā)病時(shí)間為第1天到第39天(中位時(shí)間為5 d，四分位數(shù)間距為2～14 d)，其中36例在治療的第1周出現(xiàn)SJS，平均時(shí)間為10.5 d(苯妥英為8.4 d、卡馬西平為7.5 d)。Angelopoulou等[5]和Klasa等[6]報(bào)道了2例SJS患者。1例發(fā)生于應(yīng)用氟達(dá)拉濱的第3周期時(shí)，另1例則在氟達(dá)拉濱治療周期結(jié)束5個(gè)月后發(fā)生。本例既往FCD方案治療6療程，病情進(jìn)展后再次應(yīng)用FCD方案化療2療程，末次化療1周后出現(xiàn)SJS，考慮與當(dāng)時(shí)自身免疫力顯著降低有關(guān)。

SJS的診斷主要依靠臨床癥狀及組織學(xué)特征。典型的臨床體征是皮膚出現(xiàn)紅斑或紫斑，對(duì)此處進(jìn)行機(jī)械性按壓可引出尼氏征陽(yáng)性，并在隨后的幾分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)可發(fā)展成水皰的表皮剝脫?？焖倮鋬銮衅虺Ｒ?guī)甲醛溶液固定切片可依據(jù)組織學(xué)特點(diǎn)確診，并能看出表皮壞死的范圍。直接免疫熒光染色顯示沒有免疫球蛋白和(或)補(bǔ)體沉積于表皮內(nèi)或表皮-真皮交界區(qū)。借此可與自身免疫性大皰病鑒別。但很多醫(yī)院沒有條件做相關(guān)檢查，診斷主要依靠臨床癥狀及臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)。該病易誤診為麻疹、病毒疹、濕疹、貝赫切特綜合征[7]等皮膚病。治療包括皮質(zhì)激素、大劑量免疫球蛋白靜脈滴注、環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺、腫瘤壞死因子拮抗藥及血漿置換等。本例皮損出現(xiàn)1個(gè)月后來(lái)我院才考慮為SJS，與多數(shù)臨床醫(yī)師此方面認(rèn)識(shí)不足有關(guān)。由于我院沒有條件做相關(guān)病理檢查，筆者根據(jù)臨床特征給予經(jīng)驗(yàn)性治療。在抗感染的基礎(chǔ)上，應(yīng)用大劑量免疫球蛋白20 g/d沖擊治療，并聯(lián)合小劑量潑尼松10 mg/d治療后，皮膚黏膜破潰好轉(zhuǎn)愈合，顯示此方法安全有效[8]。

SJS是一種嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，并對(duì)生命造成威脅，病死率較高，提高對(duì)該病的早期診斷及鑒別診斷水平顯得尤為重要。

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[2] Odom R B. 安德魯斯皮膚病學(xué)[M]. 9版. 北京: 科學(xué)出版社, 2001: 132-135.

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[5] Angelopoulou M A, Poziopoulos C, Boussiotis V A,etal. Fludarabine monophosphate in refractory B-chronic lymphocytic leukemia: maintenance may be significant to sustain response[J]. Leuk Lymphoma, 1996,21(3-4):321-324.

[6] Klasa R J, Meyer R M, Shustik C,etal. Randomized phase Ⅲ study of fludarabine phosphate versus cyclophosphamide, vincristine, and prednisone in patients with recurrent low-grade non-Hodgkin’s lymphoma previously treated with an alkylating agent or alkylator-containing regimen[J]. J Clin Oncol，2002,20(24):4649-4654.

[7] 鄧文郁, 江 麗, 李 茂. Stevens-Johnson綜合征誤診為白塞氏病1例[J]. 中華風(fēng)濕病雜志, 2006,10(2):68.

[8] 劉 潔, 曾躍平, 何春霞，等. 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合人免疫球蛋白治療Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮松解癥[J]. 協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 3(4): 381-385.

(2014-05-21收稿 2014-06-19修回)

(責(zé)任編輯 武建虎)

郭列平，碩士，副主任醫(yī)師，E-mail: glplaying2000@163.com

200070,上海市閘北區(qū)中心醫(yī)院血液腫瘤科

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