可溶性血管細(xì)胞黏附分子1、妊娠血漿相關(guān)蛋白-A和白細(xì)胞介素6在妊娠高血壓綜合征中的作用

祝 峰，周 寧，劉金波,王新元

可溶性血管細(xì)胞黏附分子1、妊娠血漿相關(guān)蛋白-A和白細(xì)胞介素6在妊娠高血壓綜合征中的作用

祝 峰，周 寧，劉金波,王新元

目的探討可溶性血管黏附分子1(soluble vascular cell adhesion molecule-l,sVCAM-1)、妊娠血漿相關(guān)蛋白-A(pregnancy associated plasmaprotein A,PAPP-A)和白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)在妊娠高血壓綜合征(妊高征)發(fā)病中的作用。方法選取92例妊娠期高血壓疾病孕婦(其中妊娠期高血壓50例，子癇前期30例，子癇12例)和80例健康孕婦為對照組，檢測其sVCAM-1、PAPP-A和IL-6水平。結(jié)果子癇前期、子癇患者血清sVCAM-1、PAPP-A和IL-6水平顯著高于對照組(P<0.01)，子癇前期、子癇患者sVCAM-1和PAPP-A有顯著正相關(guān)性(r=0.85,P<0.05), IL-6和sVCAM-1呈正相關(guān)(r=0.64,P<0.05)。結(jié)論sVCAM-1、PAPP-A和IL-6與妊娠期高血壓疾病發(fā)作進(jìn)展存在明顯關(guān)聯(lián)性，可推廣性應(yīng)用于實(shí)際臨床工作，提高子癇早期診療率，降低孕產(chǎn)婦及圍生兒病死率。

高血壓；可溶性血管黏附分子1；妊娠血漿相關(guān)蛋白-A；白細(xì)胞介素6

妊娠期高血壓疾病是妊娠晚期常見的并發(fā)癥，是孕產(chǎn)婦及圍生兒死亡的主要原因[1]，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。大量研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞參與了妊娠期高血壓疾病的發(fā)生[2，3]。本研究通過測定妊娠期高血壓孕婦sVCAM-1、PAPP-A和IL-6水平，探討其與妊高征的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2008-06至2011-06收治入院的患妊娠期高血壓疾病孕婦92例，其中妊娠期高血壓50例，子癇前期30例，子癇12例，平均(27.5±5.3)歲，平均孕周(36.9±2.6)周。同時(shí)選取80例同期分娩的健康孕婦為對照組，平均(26.2±4.5)歲。兩組年齡、分娩孕周差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法與試劑 兩組取空腹靜脈血5～6 ml，3000 r/min離心20 min，吸取血清于離心管中并于-20 ℃冰箱中保存待測。分別用化學(xué)發(fā)光法測定sVCAM-1、PAPP-A，放射免疫法(RIA)測定IL-6。sVCAM-1和IL-6試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，PAPP-A化學(xué)發(fā)光檢測試劑盒購自北京泰格科信生物科技有限公司。操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血清sVCAM-1、PAPP-A和IL-6水平的檢測結(jié)果 從表1可以看出，子癇前期組和子癇組sVCAM-1、PAPP-A和IL-6水平均明顯高于對照組，并且隨著病程的加重，其水平也逐漸增高。

組別例數(shù)sVCAM?1(mg/L)PAPP?A(U/L)IL?6(pg/ml)對照組80432．6±104．640．3±11．518．4±6．7妊娠期高血壓組50440．6±110．550．2±12．6①24．4±8．4①子癇前期組30800．1±180．6②75．4±15．2②35．1±10．8②子癇組12913．2±190．4②85．8±18．1②48．9±14．2②

注：與對照組比較，①P<0.05，②P<0.01

2.2 相關(guān)分析 子癇前期、子癇患者sVCAM-1和PAPP-A有顯著相關(guān)性(r=0.85,P<0.05), IL-6和sVCAM-1呈正相關(guān)(r=0.64,P<0.05)。

3 討 論

妊高征是妊娠晚期常見的并發(fā)癥，目前尚無有效的預(yù)防及治療方法。國內(nèi)外大量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞參與了妊娠期高血壓疾病的發(fā)生與發(fā)展，其中sVCAM-1、PAPP-A逐漸成為研究熱點(diǎn)。

sVCAM-1屬于免疫球蛋白超家族中的一員，是整合素家族VLA-4的配體，它不僅表達(dá)于活化的內(nèi)皮細(xì)胞表面，介導(dǎo)白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用，而且表達(dá)可位于胎盤絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞[4]。sVCAM-1分子高表達(dá)使白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)壁引起炎性反應(yīng)，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，白細(xì)胞的黏附和遷移，參與炎性反應(yīng)和免疫過程。損傷的血管內(nèi)皮上的sVCAM-1脫落進(jìn)入血循環(huán)，進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷甚至功能障礙。目前認(rèn)為，白細(xì)胞的激活由表達(dá)于白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子所調(diào)節(jié)，但國內(nèi)外關(guān)于血管細(xì)胞黏附分子在妊高征中的表達(dá)研究尚存在爭議。Clausen等[5]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠中晚期患者血清sVCAM-1可低于健康妊娠組。Madazli等[6]認(rèn)為，妊娠期高血壓患者血清sVCAM-1明顯高于健康妊娠組，且與舒張期血壓成正相關(guān)。本研究顯示，子癇前期組和子癇組sVCAM-1水平均明顯高于對照組，并且隨著病程的加重，其水平也逐漸增高。隨著妊娠期高血壓疾病的發(fā)生、發(fā)展，sVCAM-1水平逐漸升高，說明子癇前期中存在血管內(nèi)皮損傷及功能障礙，導(dǎo)致前列環(huán)素生成減少，間接導(dǎo)致妊娠期高血壓病患者全身小動脈痙攣，因此sVCAM-1水平的變化可以反映內(nèi)皮細(xì)胞活性狀態(tài)，對臨床預(yù)測子癇期的發(fā)生，發(fā)展及合理選擇治療時(shí)機(jī)提供參考。

PAPP-A是1974年發(fā)現(xiàn)的來源于胚胎組織的糖蛋白，其定位于絨毛細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞層，一般認(rèn)為它可作為評價(jià)滋養(yǎng)細(xì)胞功能的指標(biāo)[7]。呂英璞等[8]報(bào)道PAPP-A水平異常可能是導(dǎo)致妊娠期高血壓綜合征的原因之一。本研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期高血壓組、子癇前期組、子癇組血清PAPP-A水平均明顯高于對照組，與Bersinger等[9]報(bào)道一致。PAPP-A升高可能是由于妊娠期高血壓導(dǎo)致胎盤淺著床，滋養(yǎng)細(xì)胞缺氧而大量增殖，導(dǎo)致PAPP-A反應(yīng)性升高。目前普遍認(rèn)為滋養(yǎng)細(xì)胞可能通過妊娠高血壓患者胎盤生理性血管重鑄障礙(即淺植入)參與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生、發(fā)展[10]。國外研究證實(shí)，PAPP-A可以在子癇前期患者出現(xiàn)臨床癥狀前即可檢出，且水平高低與病情程度呈正相關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，子癇前期、子癇患者sVCAM-1和PAPP-A有顯著相關(guān)性(r=0.85,P<0.05),證實(shí)妊娠高血壓疾病的病因?qū)W說，滋養(yǎng)細(xì)胞受損，胎盤淺著床，導(dǎo)致胎盤局部出現(xiàn)氧化應(yīng)激，同時(shí)釋放炎性反應(yīng)因子，直接或間接導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，最終導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病。

本研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期高血壓組、子癇前期組、子癇組血清IL-6水平均明顯高于對照組，以往研究發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓病患者IL-1mRNA水平顯著高于健康妊娠組，它可誘導(dǎo)IL-6水平的升高。趙宏喜等[11]通過體外培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞證實(shí)經(jīng)過IL-1刺激IL-6產(chǎn)生，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)，進(jìn)而使得sVCAM-1所介導(dǎo)的一系列血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，最終誘發(fā)子癇。本研究也證實(shí)了子癇前期、子癇患者IL-6和sVCAM-1水平均明顯高于對照組，且與疾病進(jìn)展呈階梯式正相關(guān)性，進(jìn)一步證實(shí)了IL-6是子癇發(fā)生的重要因素之一。

妊娠期高血壓疾病是妊娠晚期導(dǎo)致孕產(chǎn)婦及圍生兒死亡的主要原因，尤其對于出現(xiàn)子癇患者的治療仍困擾著臨床醫(yī)師。目前，國內(nèi)外圍繞血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞致病學(xué)說均進(jìn)行了大量基礎(chǔ)及臨床實(shí)驗(yàn)工作，其中較為公認(rèn)的檢測項(xiàng)目有sVCAM-1、PAPP-A、IL-6，然而實(shí)際臨床檢驗(yàn)工作中主要是針對sVCAM-1的檢測。該項(xiàng)目首次在臨床中引入sVCAM-1、PAPP-A、IL-6三項(xiàng)共同檢測。然而，筆者也發(fā)現(xiàn)sVCAM-1的改變局限于子癇前期及子癇，而PAPP-A、IL-6在高血壓組、子癇前期組、子癇組均存在明顯改變，且PAPP-A與IL-6存在明顯正相關(guān)性。筆者認(rèn)為，在臨床工作中可以推廣性增查PAPP-A及IL-6，在子癇前期甚至妊娠高血壓期即能評估出孕產(chǎn)婦出現(xiàn)子癇的概率，給予早期干預(yù)，可望大大降低孕產(chǎn)婦及圍生兒病死率，提高臨床診療效率。然而，目前sVCAM-1、PAPP-A、IL-6之間的關(guān)系、相關(guān)作用機(jī)制仍未完全明確，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

[1] 樂 杰.婦產(chǎn)科學(xué)[M].6版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：98.

[2] Shomer E, Katzenell S, Zipori Y,etal.Microvesicles of women with gestational hypertension and preeclampsia affect human trophoblast fate and endothelial function[J]. Hypertension,2013,62(5):893-898.

[3] 李留霞,李秀芳,張?zhí)m蘭，等.子癇前期孕婦血漿對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖和凋亡的影響及其與溶血磷脂酸受體的關(guān)系[J].中華婦產(chǎn)科雜志, 2013(48)：102-106.

[4] Jager A,Van Hinsbergh V W,Kostense P J.Increased levels of souble Vascular cell adhesion molecule-1 are associated with risf of cardiovascular mortality in type 2 diabetes:the hoom study[J].Diabetel，2000,49:485-491.

[5] Clausen T,Djutovic S,Brosated F Retal.Altered Circulating levels of adhesion molecules at 18 weeks,gestation among women with eventual preeclampaia; Indicatorn of disturbed placcentation in adsence of evidence of endothelial dyafunction[J].AM J obstet Gynecol,2000,182:321-325.

[6] Madazli R，Budak E,Calay Z,etal.Correlation between placental bedbiopay findings,vascular cell adhesion molecule and fibronection levels in pre-eclampsia[J].Br J Obstet Gyaecol,2000,107(4):514.

[7] Li Y, Zhon X, Li L，etal.Pregnancy-associated plasma protein A predicts adverse vascular events in patients with coronary heart disease: a systematic review and meta-analysis[J]. Arch Med Sci, 2013,9: 389-397.

[8] 呂英璞，張文真.妊娠相關(guān)血漿蛋白A與妊娠高血壓綜合征[J].國外醫(yī)學(xué)婦幼保健手冊，2004，15(4)：229-231.

[9] Bersinger N A,Groome N, Mut Tukrishna S.Pregnancy associated and placental proteins in the placental tissue of normal pregnant women and patients with preeclampsia at term[J].Eur J Endocrinol, 2002,147(6):785-793.

[10] 董旭東，朱寶生，吳云萍，等.子癇前期患者胎盤組織妊娠相關(guān)血漿蛋白-A基因的表達(dá)[J].中華國產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2010，13(2)：138-139.

[11] 趙宏喜，姚元慶，李東紅,等.白介素-1在妊娠期高血壓疾病中的作用[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，27(6)：557-559.

(2013-08-29收稿 2013-06-20修回)

(責(zé)任編輯 梁秋野)

Levelsandpathophysiologicalrolesofsolublevascularcelladhesionmolecule-l,pregnancyassociatedplasmaproteinAandinterleukin-6inpregnancy-inducedhypertension

ZHU Feng，ZHOU Ning, LIU Jinbo,and WANG Xinyuan.

Department of Clinical Laboratory，Jiangsu Provincial Corps Hospital，Chinese People’s Armed Police Forces，Yangzhou 225003，China

ObjectiveTo investigate the roles of soluble vascular cell adhesion molecule-l(sVCAM-1), pregnancy associated plasmaprotein A(PAPP-A) and interleukin-6(IL-6) in pregnancy-induced hypertension.MethodsNinety-two pregnant woman diagnosed as having pregnancy-induced hypertension were recruited and divided into gestational hypertension group(50 cases), preeclampsia group(30 cases)and eclampsia group(12 cases). Eighty healthy pregnant women were set as controls. sVCAM-1、PAPP-A were measured by chemiluminescence and IL-6 was measured by radioimmunoassay.ResultsThe levels of sVCAM-1, PAPP-A and IL-6 in preeclampsia group and eclampsia group were significantly higher than those in control group(P<0.01). The levels of sVCAM-1 and PAPP-A had significant correlation in groups of preeclampsia and eclampsia(r=0.85,P<0.05), and the levels of IL-6 and sVCAM-1 had positive correlation in groups of preeclampsia and eclampsia(r=0.64,P<0.05).ConclusionsSVCAM 1, PAPP - A and IL - 6 have obvious ralationship with gestational hypertension. They can be applied in the clinical generalization, increase the rate of early diagnosis and treatment of eclampsia and reduce maternal and perinatal mortality.

hypertension; soluble vascular cell adhesion molecule-l; pregnancy associated plasmaprotein A；interleukin-6

祝 峰，本科學(xué)歷，副主任技師,E-mail：zfwjjszd@163.com

225003揚(yáng)州，武警江蘇總隊(duì)醫(yī)院檢驗(yàn)科

R446.11