阿托伐他汀對急性冠脈綜合征患者血清MMP-9及IL-18的影響

胡曉輝，孟皓波， 張世維

阿托伐他汀對急性冠脈綜合征患者血清MMP-9及IL-18的影響

胡曉輝1，孟皓波2， 張世維3

目的探討阿托伐他汀對急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)、白介素-18(interleukin-18，IL-18)水平的影響。方法將ACS患者60例隨機(jī)分為阿托伐他汀組(阿托伐他汀20 mg/d，連續(xù)用藥14 d)和對照組(除未用阿托伐他汀外，余治療同阿托伐他汀組)。藥物治療前及治療14 d后檢測血清MMP-9、IL-18水平。結(jié)果阿托伐他汀組治療后MMP-9及IL-18 [分別是(295±110) mg/L和(399±115) pg/ml]與治療前[分別是(368±97) mg/L和(471±105) pg/ml]比較有下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；阿托伐他汀組治療后MMP-9及IL-18水平均明顯低于同期對照組[分別是(358±95) mg/L和(466±109) pg/ml]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論阿托伐他汀可降低 ACS 患者血清 MMP-9、IL-18水平，抑制斑塊內(nèi)炎性反應(yīng)，促進(jìn)斑塊的穩(wěn)定性。

急性冠脈綜合征；阿托伐他??；基質(zhì)金屬蛋白酶-9；白介素-18

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)是心血管疾病的急危重癥，是在冠脈粥樣硬化基礎(chǔ)上，不穩(wěn)定粥樣斑塊破裂和血栓形成，冠脈完全或不完全閉塞性急性病變而引起的臨床綜合征，包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死。不穩(wěn)定的動脈粥樣斑塊破裂、斑塊內(nèi)出血及繼發(fā)血栓形成是ACS發(fā)病的關(guān)鍵因素[1]。炎性反應(yīng)在不穩(wěn)定斑塊的形成及破裂、血栓形成中發(fā)揮重要作用[2-4]。

基質(zhì)金屬蛋白酶( matrix metalloproteinases，MMPs)是酶活性依賴鋅離子的蛋白酶超家族，其中基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)最常見，并在促進(jìn)斑塊破裂過程中起重要作用。白介素-18(interleukin-18，IL-18)是具有多向性效應(yīng)的促炎性因子，在炎性反應(yīng)鏈中起關(guān)鍵性作用[5,6]。研究顯示ACS患者M(jìn)MP-9及IL-18水平顯著增高，證實(shí)了ACS是動脈粥樣斑塊不穩(wěn)定甚至破裂及炎性反應(yīng)加速的過程。

本研究通過檢測 ACS 患者經(jīng)阿托伐他汀治療前后血清 MMP-9、IL-18水平變化，探討早期應(yīng)用他汀類藥物對ACS患者穩(wěn)定斑塊的作用，評估其早期應(yīng)用的抗炎效應(yīng)，從而更好地指導(dǎo)臨床用藥治療。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2009-07至2010-07武警內(nèi)蒙古總隊(duì)醫(yī)院心內(nèi)科住院的ACS患者60 例，入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡40～71歲，性別不限，心功能NYHA分級Ⅰ～Ⅱ級。ACS 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考ACC/AHA 2002 不穩(wěn)定型心絞痛(SAP)/非ST 段抬高心肌梗死和2004 年ST 段抬高心肌梗死診療指南。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者入院前 1 個月內(nèi)服用任何調(diào)脂藥物；(2)近 1 周內(nèi)服用如噻嗪類利尿藥、非甾體類消炎藥物、糖皮質(zhì)激素、抗生素等可能影響血脂的相關(guān)藥物；(3)甲狀腺功能異常、自身免疫性疾病、腫瘤、肝腎功能不全、急慢性感染、貧血及近期手術(shù)外傷史、周圍血管疾病。60例隨機(jī)分為阿托伐他汀組和對照組，各30 例。兩組一般資料及血脂等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1 兩組急性冠脈綜合征一般資料及血脂等指標(biāo)比較 (n=30；

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 患者在發(fā)病 24 h 內(nèi)，阿托伐他汀組在采血后給予阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司)20 mg，每晚睡前 1 次口服，連用 14 d；對照組除未服用阿托伐他汀外，其他治療均與阿托伐他汀組相同。所有患者均給予阿司匹林、低分子量肝素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥、β受體阻斷藥和硝酸酯類等治療。

1.2.2 檢測方法 分別于治療前及阿托伐他汀治療后14 d抽取4 ml血液，置于含肝素抗凝藥的無菌試管中，標(biāo)本均在30 min內(nèi)以4000 r/min離心20 min，吸取上清液置于-20 ℃冰箱中待測MMP-9、IL-18。檢測采用雙抗體兩步夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，所用試劑購自美國R&D公司，操作步驟嚴(yán)格按操作指南進(jìn)行。

2 結(jié) 果

對照組治療前后MMP-9、IL-18水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，阿托伐他汀組治療后MMP-9、IL-18水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療后水平比較，阿托伐他汀組 MMP-9、IL-18水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組急性冠脈綜合征MMP-9、IL-18水平比較 (n=30；

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

3 討 論

3.1 ACS的炎性反應(yīng)機(jī)制 冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂是 ACS 的主要發(fā)病機(jī)制[7]。炎性反應(yīng)是誘發(fā)斑塊破裂的主要原因。MMPs是降解細(xì)胞外基質(zhì)和內(nèi)彈力膜最重要的酶類，可通過降解基質(zhì)膠原而導(dǎo)致易損斑塊破裂、血栓形成從而發(fā)生 ACS[8]。既往研究發(fā)現(xiàn)，易損斑塊尤其是斑塊的肩區(qū)，MMP-9 蛋白及酶活性明顯增加[9]。同時還發(fā)現(xiàn)，ACS 患者血漿 MMP-9 水平于發(fā)病 12 h明顯高于對照組。

有研究提示，動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)單核/巨噬及表面內(nèi)皮細(xì)胞均可合成并分泌MMP-9，MMP-9可降解血管平滑肌細(xì)胞，使纖維帽變薄，MMP-9活性越高，細(xì)胞外基質(zhì)降解就越嚴(yán)重，斑塊也越不穩(wěn)定[10]。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，血清IL-18水平增高可以預(yù)測未來冠狀動脈事件的發(fā)生，其預(yù)測價值獨(dú)立于經(jīng)典的危險因子和其他炎性因子之外。文獻(xiàn)[11]報道，IL-18 是預(yù)測穩(wěn)定型心絞痛、ACS發(fā)生的獨(dú)立危險因素。既往研究結(jié)果顯示，IL-18參與了動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展過程，它能誘導(dǎo)冠狀動脈內(nèi)皮上的斑塊破裂及血栓形成, 與 ACS 的發(fā)生關(guān)系密切[12]。ACS 患者外周血IL-18、MMP-9等炎性標(biāo)志物水平升高?？寡讓⒊蔀轭A(yù)防和治療 ACS 的新靶點(diǎn)。

3.2 阿托伐他汀在ACS中的抗炎作用 他汀類藥物，即3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制藥，是膽固醇合成抑制藥。近年研究顯示，其具有重要的調(diào)脂外作用，即“多效性”：減少炎性反應(yīng)，降低氧化應(yīng)激，穩(wěn)定內(nèi)皮功能，抑制血小板活性和聚集，穩(wěn)定斑塊等[13]。服用他汀類藥物后 1 h 內(nèi)就可以改善血管微循環(huán)。有人把它作為治療心血管疾病有效的“抗炎藥”，甚至稱之為新的“阿司匹林”。眾多試驗(yàn)明確證實(shí)，他汀類藥物治療對減少冠心病患者急性冠狀動脈事件危險度具有顯著意義[14]。本研究結(jié)果表明，阿托伐他汀組治療后IL-18水平較治療前明顯降低，并且明顯低于同期對照組水平，提示阿托伐他汀可能通過降低血清IL-18水平而起到促進(jìn)斑塊穩(wěn)定作用，從而降低ACS發(fā)生概率。

MMPs 降解膠原內(nèi)容物，減少動脈粥樣硬化斑塊機(jī)械穩(wěn)定性。動脈粥樣硬化小鼠動脈粥樣硬化斑塊組織切片中，MMP-1、2、3、9表達(dá)增強(qiáng)。抑制膠原降解、增加膠原合成、穩(wěn)定斑塊是治療 ACS 的重要原則。他汀類藥物降低 MMP-9的循環(huán)水平，阻止 MMPs 激活所致基質(zhì)膠原酶降解，防止纖維帽削弱變薄，穩(wěn)定斑塊[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀組治療后MMP-9水平較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組治療后水平比較，阿托伐他汀組 MMP-9水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。表明阿托伐他汀可以使ACS患者易損斑塊處的降解酶明顯減少，有更顯著的穩(wěn)定斑塊的作用。

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(2014-03-31收稿 2014-05-13修回)

(責(zé)任編輯 武建虎)

Effectofatorvastatinonserumlevelsofmatrixmetalloproteinase-9andinterleukin-18inpatientswithacutecoronarysyndrome

HU Xiaohui1, MENG Haobo2, and ZHANG Shiwei3.

1. Department of Health, 2. Department of the Second Internal Medicine, Inner Mongolia Autonomous Region Corps Hospital, Chinese People’s Armed Police Forces, Hohhot 010040, China; 3. Health Department of Inner Mongolian Autonomous Region Corps，Chinese People’s Armed Police Forces, Hohhot 010011, China

ObjectiveTo investigate the effect of atorvastatin on plasma MMP-9 and IL-18 in patients with acute coronary syndrome (ACS).MethodsSixty patients with ACS were randomly divided into treatment group (taking atorvastatin 20 mg/d for 14 days), control group (no atorvastatin, other treatments were similar to treatment group). Before drug therapy and after 14 days, MMP-9 and IL-18 levels in serum were measured.ResultsCompared with pre-treatment, the levels of MMP-9 and IL-18 in treatment group were decreased [(295±110)mg/L vs(358±95)mg/L；(399±115)pg/ml vs(471±105)pg/ml ,respectively]，these differences were statistically significant (P<0.05). Moreover, the levels of MMP-9 and IL-18 in treatment group were significantly lower than those in control group [(358±95)mg/L，(466±109)pg/ml, respectively], these differences were statistically significant (P<0.05).ConclusionsAtorvastatin can decrease serum MMP-9 and IL-18 levels in patients with ACS, which contributes to inhibit plaque inflammation, to advance the stability of plaque. Early intensive atorvastatin treatment may yield more significant benefits to the patients with ACS.

acute coronary syndrome; atorvastatin; matrix metalloproteinase-9; interleukin-18

胡曉輝，碩士，醫(yī)師，E-mail: einfon37@sohu.com

010040呼和浩特，武警內(nèi)蒙古總隊(duì)醫(yī)院：1.首長保健科，2.內(nèi)二科；3. 010051呼和浩特，武警內(nèi)蒙古總隊(duì)后勤部衛(wèi)生處

孟皓波，E-mail：zhao.peng007@sohu.com

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