影響宮腔鏡治療宮腔粘連療效相關(guān)因素分析

劉 念， 馬俊旗， 趙駿達， 李 燕

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院婦科門診, 烏魯木齊 830054)

宮腔粘連 (intrauterine adhesion, IUA)是子宮內(nèi)膜基底層的一種損傷性病變，多因妊娠期宮腔操作、感染引起，臨床主要表現(xiàn)為痛經(jīng)、周期性下腹痛、經(jīng)量減少、閉經(jīng)、繼發(fā)不孕、習慣性流產(chǎn)等。宮腔鏡檢查是宮腔粘連診斷的金標準,宮腔鏡下宮腔粘連電切術(shù)或分離術(shù)(transcervical resection of adhesions, TCRA)可在直視下有針對性地分離粘連帶,避免盲目分離造成新的創(chuàng)傷，是國內(nèi)外目前治療宮腔粘連的首選方法。近年來繼發(fā)于妊娠期宮腔操作的宮腔粘連發(fā)生率呈明顯升高趨勢，目前治療宮腔粘連主要采用宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)[1]，并且術(shù)后輔助以雌、孕激素序貫治療為主促進子宮內(nèi)膜修復，加之宮腔內(nèi)放置水囊導管+宮腔內(nèi)注入防粘連藥+宮內(nèi)節(jié)育環(huán)(IUD)等綜合治療，部分患者得到較好的療效，妊娠率及妊娠結(jié)局較單純手術(shù)治療明顯上升[2]。宮腔粘連后嚴重影響育齡期女性遠期生殖健康,已成為一個重要問題，國內(nèi)外許多學者都在探索宮腔粘連的有效治療與相關(guān)因素分析，但少見將眾多影響療效的相關(guān)因素一并納入系統(tǒng)分析的報道，本研究主要針對10項可能影響宮腔粘連療效的相關(guān)因素進行隨訪分析，旨在了解相關(guān)因素中與治療效果直接相關(guān)的因素，減少宮腔粘連的發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1臨床資料選擇2012年6月-2013年12月以主訴為繼發(fā)性月經(jīng)量減少、繼發(fā)性閉經(jīng)、痛經(jīng)、不規(guī)則流血等原因而就診于新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院婦科門診，并經(jīng)宮腔鏡檢查證實有宮腔粘連的26例患者為研究對象，年齡20～40歲，平均(32±5)歲。納入標準：(1)經(jīng)陰道超聲檢查提示宮腔粘連可能性大的患者；(2)無心、肺 、腎、肝等臟器功能障礙，無手術(shù)禁忌或者與研究有關(guān)的用藥禁忌；(3)宮腔鏡下提示宮腔粘連。排除標準：(1)子宮縱膈合并宮腔粘連患者；(2)內(nèi)分泌因素、生殖道器質(zhì)性病變導致宮腔粘連；(3)失訪者。依據(jù)美國生殖學會1988年制定的宮腔粘連分級標準：輕度6例，中度18例，重度2例。臨床表現(xiàn)：經(jīng)量不同程度減少19例(73.0%)，包含周期不規(guī)則并經(jīng)量減少2例(10.5%)，繼發(fā)閉經(jīng)7例(26.9%)；有人流手術(shù)史19例(73.0%)，人流或藥流不全行清宮手術(shù)史 3例 (11.5%)；其他原因(包括診斷性刮宮1例 、縱隔電切術(shù)后1例 、不明原因2例)共4例(15.3%)。病程1～12個月。婦科檢查及實驗室檢查排除生殖道器質(zhì)性病變和內(nèi)分泌異常，經(jīng)陰道超聲檢查(TVs)示子宮內(nèi)膜回聲不均勻或提示內(nèi)膜較薄 ，可見不規(guī)則高回聲或片狀高回聲區(qū)域，粘連及內(nèi)膜回聲與肌層的回聲分界不清，宮腔線顯示不清，提示宮腔粘連可能性大，見表1。

表1 納入病例患者術(shù)前一般情況/例

1.2手術(shù)方法手術(shù)時間選擇：有月經(jīng)者于月經(jīng)干凈后3～7 d行宮腔粘連分離或電切術(shù)，閉經(jīng)者排除生殖器炎癥后隨時手術(shù)。手術(shù)設(shè)備為單極電切宮腔鏡[1]，采用電動自控加壓膨?qū)m裝置維持宮腔內(nèi)壓，等滲鹽水作為膨?qū)m液，采用靜脈麻醉，術(shù)中以B超監(jiān)護，用探針探查宮腔深度和宮腔方向，宮頸擴張棒逐步擴張宮頸，至宮腔鏡鏡鞘能順利通過。將宮腔鏡緩慢伸入宮頸至宮腔，自宮頸管開始觀察宮腔的形態(tài)、內(nèi)膜顏色與分布、有無宮腔縮小與封閉、宮頸管粘連及宮腔粘連的范圍、部位、程度等。對于宮腔部分或完全膜性粘連(輕度)，可直接用宮腔鏡鏡體進行鈍性分離，發(fā)現(xiàn)粘連較重，可使用子宮剪 、宮腔分離器或針形、環(huán)狀電極自中央向前后左右側(cè)壁分離宮腔，從宮頸外口至宮腔方向，宮底部分橫向分離或電切粘連帶，直至暴露雙側(cè)輸卵管開口，至宮腔恢復正常的大小、形態(tài)，手術(shù)中盡量一次性完全分離。

1.3術(shù)后處理術(shù)后根據(jù)粘連程度予以不同治療，針對輕度粘連的患者，在完成分離后，foley導管術(shù)后放置宮腔，充水4～7 mL，充水量也以患者勉強能耐受為宜，并予以透明質(zhì)酸鈉注入宮腔，防止粘連再次發(fā)生，球囊24 h取出。中、重度粘連的患者，放置透明質(zhì)酸鈉后，宮腔內(nèi)放置宮型節(jié)育環(huán)，立即給予戊酸雌二醇 6～9 mg/d，連續(xù)口服21 d ，后期加用黃體酮或雌二醇/雌二醇地屈孕酮片(芬嗎通)口服或陰道放置，或炔雌醇環(huán)丙孕酮片(達英-35)人工周期治療，共3～6個月。術(shù)后1個月月經(jīng)干凈15 d后復查B超了解子宮內(nèi)膜厚度，并指導和適當調(diào)整用藥；術(shù)后3個月復查宮腔鏡，于第3次月經(jīng)干凈后3 d行宮腔鏡檢查判斷療效。隨訪6個月，定期復查肝、腎功能，了解藥物不良反應，發(fā)現(xiàn)問題并及時對癥治療，若發(fā)現(xiàn)重度粘連再次行宮腔粘連分離術(shù)，復查宮腔鏡宮內(nèi)膜未理想再生者，需繼續(xù)加量戊酸雌二醇激素，在術(shù)后連續(xù)口服抗生素3 d，以防止感染事件發(fā)生。術(shù)后禁1個月坐浴、性生活。

1.4宮腔粘連的分類根據(jù)參考文獻[2]顯示宮腔鏡所見宮腔粘連情況，將宮腔粘連分為3型：(1)輕度：粘連累及宮腔<1/4，粘連菲薄或纖細，輸卵管開口可見和宮腔上段病變很輕或清晰。(2)中度：粘連累及1/4～3/4宮腔，僅粘連形成，無宮壁粘連，輸卵管開口和宮腔上段部分粘連閉鎖。(3)重度：累及宮腔>3/4，宮腔粘連或粘連帶肥厚，輸卵管開口和宮腔上段閉鎖。

1.5術(shù)后隨訪及療效評價隨訪內(nèi)容包括術(shù)后月經(jīng)量、月經(jīng)時限、月經(jīng)周期、周期性腹痛、痛經(jīng)情況及術(shù)前術(shù)后子宮內(nèi)膜厚度、妊娠情況、用藥情況，術(shù)后3個月均復查宮腔鏡，了解宮腔形態(tài)變化、子宮內(nèi)膜再生情況。療效評定標準：(1)有效：月經(jīng)恢復，由無到有，由少到多，或恢復同既往，或月經(jīng)量較手術(shù)前增多，但仍比正常時少，經(jīng)前內(nèi)膜厚度達6 mm。宮腔形態(tài)正?；蚧菊＃瑢m腔鏡下可見一側(cè)宮角或雙側(cè)輸卵管開口。(2)無效：月經(jīng)未恢復，手術(shù)前后月經(jīng)量沒有變化，甚至量比術(shù)前更少，術(shù)后宮腔再度發(fā)生粘連。

1.6統(tǒng)計學處理采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件,計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料單因素分析時進行Fisher精確檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1月經(jīng)恢復情況26例患者術(shù)后隨訪過程中，有月經(jīng)量較前增多或恢復既往月經(jīng)量者14例，其中4例為閉經(jīng)患者，周期不規(guī)則伴痛經(jīng)患者2例恢復正常，且痛經(jīng)明顯改善，月經(jīng)異常者術(shù)后改善20例(76.9%)有效(有效組)；6例(23.1%)無效(無效組)。

2.2療效行宮腔粘連分離術(shù)后有效組22例(84.6%)，無效組4例(15.4%)，根據(jù)分型輕、中、重度粘連術(shù)后有效分別為83.3%(5/6)、88.9%(16/18)、50.0%(1/2)。

2.3宮腔粘連綜合治療滿意度調(diào)查隨訪患者中表示滿意者16例，尚可為9例，不滿意為1例，總體滿意度為96.1%(25/26)。其中2例患者妊娠，1例已具有良好妊娠結(jié)局，2例為妊娠中期。

2.4影響療效單因素分析影響療效10項相關(guān)單因素分別行Fisher精確檢驗，結(jié)果顯示病因、宮腔操作次數(shù)、宮腔重建滿意度、激素治療內(nèi)膜厚度、人工流產(chǎn)次數(shù)5項單因素均與療效有關(guān)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；癥狀、術(shù)前內(nèi)膜、粘連程度、年齡、病程5項單因素均與療效無關(guān)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表2)。

表2 宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)后綜合治療術(shù)后恢復情況相關(guān)因素/例(%)

3 討論

子宮內(nèi)膜分為功能層及基底層，基底層具有再生能力，月經(jīng)正常機制是正常月經(jīng)周期中月經(jīng)期剝離的是功能層內(nèi)膜，基底層完整，月經(jīng)后在雌、孕激素刺激下能夠快速增生修復，故不發(fā)生粘連。子宮內(nèi)膜在人流術(shù)后等病因下，受到一定程度的創(chuàng)傷，加之低雌激素情況出現(xiàn)子宮內(nèi)膜纖維化并逐漸形成粘連帶，導致宮腔部分或全部閉鎖。宮腔粘連其發(fā)病與宮內(nèi)膜損傷、宮內(nèi)感染、內(nèi)源性雌激素低下等多種因素有關(guān)，亦與個體素質(zhì)有關(guān)，最常見的病因為宮腔感染、人工流產(chǎn)或流產(chǎn)不全、過度刮宮，約90%的病例均是因過度刮宮所引起，臨床表現(xiàn)不同程度的周期性腹痛、閉經(jīng)、月經(jīng)量少、異常妊娠(自然流產(chǎn))或繼發(fā)不孕等。子宮輸卵管碘油造影對可疑宮腔粘連是一種有效的診斷方法 ，但僅36%的宮腔粘連能予確診。宮腔鏡檢查可清楚觀察粘連的范圍、程度及性質(zhì)，宮腔鏡分離術(shù)能完全、準確地分離粘連，恢復宮腔正常形態(tài)，是宮腔粘連的標準治療方法，目前國內(nèi)外宮腔粘連的治療傾向于宮腔鏡下分離手術(shù)為主的綜合性治療。

本研究中宮腔粘連患者中有人流手術(shù)史者占78.1%，人流或藥流不全行清宮手術(shù)史者占11.5%,人工流產(chǎn)≥3次者為7例，占29.6%，其中7例繼發(fā)性閉經(jīng)患者中有1例為既往行人工流產(chǎn)術(shù)6次，預后欠佳。宮腔粘連與人工流產(chǎn)次數(shù)及宮腔操作有關(guān)，Sehenker等[2]總結(jié)統(tǒng)計5 a資料的結(jié)果顯示90%的宮腔粘連由宮腔操作導致，其中宮腔操作中人工流產(chǎn)術(shù)及清宮術(shù)占80%以上。Sehenker等[3]的后續(xù)報道綜合分析了多篇文獻，共納入1 856例宮腔粘連病例，其中67%的宮腔粘連與人工流產(chǎn)術(shù)有關(guān)，60例診斷為重度宮腔粘連，由宮腔操作造成的占21%，進一步說明人工流產(chǎn)次數(shù)及宮腔操作與宮腔粘連直接相關(guān)，妊娠期的宮腔操作，由于過度刮宮過程損傷子宮內(nèi)膜。文獻[4]及本研究結(jié)果均提示與妊娠相關(guān)的宮腔操作是宮腔粘連發(fā)生的主要原因，且宮腔操作次數(shù)與繼發(fā)性月經(jīng)異常相關(guān)。有文獻報道只針對人工流產(chǎn)術(shù)后或清宮術(shù)后宮腔粘連情況做前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，1次手術(shù)宮腔粘連發(fā)生率達6.3%,2次者為14%，而>3次者為32%，提示人工流產(chǎn)術(shù)后導致宮腔粘連的發(fā)生風險，宮腔操作次數(shù)與重度粘連的發(fā)生率呈正比例關(guān)系[5]?？赡茉驗閷m腔操作次數(shù)對內(nèi)膜的損害是一種累計關(guān)系，累積程度越大，損傷越大，尤其是妊娠期的宮腔操作，過度刮宮使子宮內(nèi)基底層內(nèi)膜內(nèi)的螺旋小動脈血管受損，加之術(shù)后水平值很低的雌激素合并損傷的子宮內(nèi)膜對雌激素降調(diào)作用，使子宮內(nèi)膜的修復不徹底，這種內(nèi)膜供血不足、內(nèi)膜對激素應答欠佳、低雌激素狀態(tài)，可能促進內(nèi)膜纖維化、粘連帶的形成，感染、宮腔操作、低雌狀態(tài)綜合因素導致宮腔粘連發(fā)生，進一步說明術(shù)后需及時進行綜合治療。

本研究結(jié)果顯示，既往有人工流產(chǎn)和藥流病史者，人工流產(chǎn)次數(shù)、宮腔操作次數(shù)、術(shù)中宮腔重建滿意度與宮腔粘連術(shù)后療效恢復直接相關(guān)。子宮內(nèi)膜的再生機制，始于子宮內(nèi)膜間質(zhì)上皮細胞，其主要來自基底層表面，例如子宮內(nèi)膜祖細胞(干)細胞，表面受體表達為雌激素非依賴性[4]。只有當子宮內(nèi)膜間質(zhì)上皮層細胞修復愈合后，子宮內(nèi)膜表面的雌、孕激素受體才開始高表達，此時間質(zhì)上皮細胞以雌激素依賴的形式進行修復，子宮內(nèi)膜成纖維細胞通過增殖完成胞外基質(zhì)重塑過程，但此時出現(xiàn)宮腔手術(shù)操作或?qū)m腔感染，且損傷侵及子宮內(nèi)膜基底層，破壞了原有的機制，可能導致基底層新生血管的形成受阻，以及子宮內(nèi)膜上皮及間質(zhì)細胞再生障礙，難以實現(xiàn)自我修復。加之是妊娠期后子宮內(nèi)膜，經(jīng)人工流產(chǎn)術(shù)等操作后體內(nèi)低雌激素狀態(tài)，進一步加劇宮腔粘連，故降低宮腔操作次數(shù)及降低人工流產(chǎn)率是降低宮腔粘連發(fā)生率的主要因素。其次宮腔粘連術(shù)后補充雌激素對術(shù)后療效恢復有直接關(guān)系，需根據(jù)個體綜合治療。

本組患者均為宮腔鏡下診斷為不同程度的宮腔粘連，術(shù)后均不同程度給予戊酸雌二醇片或人工周期治療。Zikopoulos等[5]研究顯示激素治療后子宮內(nèi)膜厚度與月經(jīng)恢復直接相關(guān)，經(jīng)術(shù)后3～6個月激素治療后，治療有效率達84.6%(22/26)，不管病程時間長短如何，當激素治療后子宮內(nèi)膜達6～8 mm時可有不同程度月經(jīng)狀況的改善，可見子宮內(nèi)膜的生長與雌激素密不可分[5-6]。本研究中針對26例患者行隨訪過程中測量子宮內(nèi)膜厚度，>6 mm共10例(38.4%)，≤6 mm共13例(50.0%)，差異有統(tǒng)計學意義，激素治療后子宮內(nèi)膜厚度均有不同程度的修復和生長。大劑量的雌激素一方面可促進子宮修復及子宮內(nèi)膜的增生，另一方面抑制了子宮內(nèi)膜向分泌期的轉(zhuǎn)化，維持子宮內(nèi)膜處于增殖期而保持雌激素受體(ER)的高表達，從而達到促進子宮內(nèi)膜生長、預防宮腔再粘連的發(fā)生[6-7]。戊酸雌二醇(補佳樂)是臨床較為常用的一種外源性雌激素，是人體天然雌激素17-β雌二醇的前體，在體內(nèi)遵循內(nèi)源性雌二醇生物轉(zhuǎn)化途徑，術(shù)后激素的補充，加快子宮內(nèi)膜的修復，均顯示術(shù)后激素的治療與療效有關(guān)[6-8]。

目前國內(nèi)外關(guān)于宮腔粘連的診斷治療的研究還存在如下問題：(1)宮腔粘連暫時缺乏統(tǒng)一的國際分類標準，難以比較不同的治療方法的優(yōu)劣性，阻礙了疾病治療的發(fā)展；(2)宮腔粘連的診斷分類標準尚未統(tǒng)一，這與疾病的分級分類直接和預后有關(guān);(3)最初的分類只注重于宮腔粘連的范圍 、性質(zhì) 、部位，但較近期的分類系統(tǒng)將更多的因素考慮在內(nèi)，歐洲宮腔鏡協(xié)會將宮腔鏡、子宮輸卵管碘油造影結(jié)果及臨床癥狀整合進分類系統(tǒng) 。美國不孕協(xié)會提出除宮腔粘連范圍及性狀外，應將月經(jīng)情況歸入，以得分的形式評估疾病嚴重程度及預后[8]。本研究行宮腔鏡下宮腔粘連分解術(shù)后綜合治療的措施中，納入除恢復宮腔形態(tài)、可見雙側(cè)輸卵管開口外，還將月經(jīng)恢復情況、妊娠率及妊娠結(jié)局情況納入，以深入了解術(shù)后綜合治療后患者情況，注重患者生活質(zhì)量的提高。本研究不足之處為隨訪病例數(shù)較少，需擴大隨訪量及病例數(shù)。

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