玻璃體腔穿刺注射雷珠單抗與激光光凝治療糖尿病性黃斑水腫的療效與安全性的Meta分析

高 雯, 易湘龍

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科， 烏魯木齊 830054)

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是指糖尿病患者因高血糖致全身各組織器官的微血管發(fā)生病變、毛細(xì)血管的周細(xì)胞壞死，隨后內(nèi)皮細(xì)胞亦變薄，內(nèi)屏障功能受損，血管內(nèi)的液體成分由管內(nèi)滲出到組織中，造成視網(wǎng)膜病變和功能障礙。糖尿病可致眼部各組織發(fā)生病變，而視網(wǎng)膜病變則是導(dǎo)致糖尿病眼病不可逆盲的最嚴(yán)重的并發(fā)癥。其中糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)則是糖尿病患者視力下降的首要原因[1]。

目前國(guó)內(nèi)外采取多種方式治療這一致盲的主要疾病。雖然激光治療是目前糖尿病性黃斑水腫的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但是此方法只能幫助減緩視力進(jìn)一步喪失和穩(wěn)定現(xiàn)有視力，卻不能恢復(fù)已經(jīng)喪失的視力[2]。此外，對(duì)于糖尿病性黃斑水腫的治療方法還包括糖皮質(zhì)激素、蛋白激酶C抑制劑、腫瘤壞死因子α等藥物治療。近年來(lái)，隨著各種藥物研究的進(jìn)展和激光光凝術(shù)的改革，對(duì)于DME的治療方式趨于多樣化，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)抑制劑藥物的使用也越來(lái)越受到重視[2]。對(duì)于以往主導(dǎo)治療的激光光凝術(shù)，抗VEGF類的藥物優(yōu)勢(shì)也愈加明顯[3]。國(guó)內(nèi)外對(duì)于DME的激光和藥物治療進(jìn)行了大量的臨床試驗(yàn)，本研究通過(guò)對(duì)比激光光凝，尤其是格柵樣光凝治療與玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗(lucentis)治療DME的療效及其安全性進(jìn)行Meta分析，以對(duì)比2種方案對(duì)于不同程度的糖尿病黃斑水腫的優(yōu)勢(shì)及劣勢(shì)，為指導(dǎo)臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究的入選標(biāo)準(zhǔn)研究的類型：(1)RCT無(wú)論是否采用盲法；(2)發(fā)表日期1997年1月1日-2014年1月31日；(3)隨訪至少6個(gè)月?；颊叩募{入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過(guò)內(nèi)分泌科明確診斷為糖尿病，并且經(jīng)過(guò)眼底熒光造影(FFA)或者光學(xué)相干斷層掃描(OCT)確診為黃斑水腫的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他原因引起的黃斑水腫者；(2)激光治療組采用黃斑區(qū)局灶性激光光凝者；(3)數(shù)據(jù)不全、無(wú)法提供原始數(shù)據(jù)及重復(fù)發(fā)表的研究。3項(xiàng)中符合1項(xiàng)者即排除。干預(yù)的措施：?jiǎn)为?dú)行玻璃體腔穿刺注射雷珠單抗(lucentis)加假激光治療或者單獨(dú)行視網(wǎng)膜激光光凝(主要是格柵樣光凝)加假玻璃體腔注射治療；排除6個(gè)月內(nèi)行2種或2種以上治療方式的病例。

1.2結(jié)果指標(biāo)的測(cè)定(1)視力的變化：所有視力均轉(zhuǎn)換成術(shù)前最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)，視力提高的標(biāo)準(zhǔn)為提高美國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)缙谥委熝芯拷M(early treatment diabetic retinopathy study, ETDRS)提供的視力表提高3行或者3行以上；視力不變的標(biāo)準(zhǔn)為ETDRS視力不變或者在3行內(nèi)；視力下降的標(biāo)準(zhǔn)為EDTRS視力降低3行或者3行以上。(2)黃斑水腫的變化：測(cè)量黃斑中心凹厚度(CMT)，觀察臨床眼底檢查、FFA或者OCT檢查。(3)手術(shù)后的并發(fā)癥：結(jié)膜出血、眼痛、眼充血、眼壓升高、高血壓、惡心、充血性心臟衰竭等。

1.3檢索策略(1) Pubmed(1966年-2014年1月)：檢索地址為：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/advanced。檢索策略：①“diabetic macular edema”O(jiān)R“diabetic macularoedema”AND“treatment”；②“diabetic macular edema”O(jiān)R“diabetic macular oedema”AND“l(fā)ucentis”O(jiān)R“Ranibizumab”；③“diabetic macular edema”O(jiān)R“diabetic macular oedema” AND“photocoagulation”O(jiān)R“l(fā)aser”。(2) Embase(1966年-2014年1月)：檢索地址http://embase.com。檢索策略同(1)。(3) Cochrane對(duì)照試驗(yàn)登記中心(Cochrane Central Register of Controlled Trials，CCRCT)(2014年1月)：檢索網(wǎng)址：http://gateway.ovid.com。檢索策略同(1)。(4) 中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)(2014年)：檢索地址http://202.116.108.3/cbmbin。檢索策略：①“糖尿病性黃斑水腫”AND“治療”；②“糖尿病性黃斑水腫”AND“雷珠單抗”O(jiān)R“l(fā)ucentis”O(jiān)R“Ranibizumab”；③“糖尿病性黃斑水腫”AND“激光”。(5)中國(guó)期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)(2014年)：檢索網(wǎng)址：http://202.205.11.135。檢索策略同(4)。(6)中國(guó)科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)(2014年)：檢索網(wǎng)址：http://202.116.140.1。檢索策略同(4)。

1.4論文篩選將上述數(shù)據(jù)搜索的摘要結(jié)果以文本形式導(dǎo)入Endnote X7軟件中，限定作者、發(fā)表時(shí)間及論文題目為條件，去除重復(fù)的數(shù)據(jù)進(jìn)行初步篩選，選出可入選的文章，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)及圖書(shū)館檢索獲得全文，再根據(jù)通讀全文，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文章入選，將不符合納入條件的排除。

1.5資料的收集分析對(duì)符合納入條件的全文，提取數(shù)據(jù)用Excel2007制表，主要提取內(nèi)容如下：(1)研究對(duì)象：研究的眼數(shù)、年齡、性別、納入標(biāo)準(zhǔn)。(2)干預(yù)方法：玻璃體腔內(nèi)穿刺注藥術(shù)、視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)。(3)視力：視力檢查的方法、術(shù)前平均視力、術(shù)后平均視力、術(shù)前最佳矯正視力。(4)黃斑水腫：術(shù)前黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度、術(shù)后黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度。(5)其他：研究設(shè)計(jì)的方法學(xué)、隨訪時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥、對(duì)照組設(shè)計(jì)類型。采用Review Manager 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.5.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 在進(jìn)行Meta分析之前，對(duì)需要合并的數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性分析，以每篇文章的樣本含量多少作為權(quán)重，計(jì)算出加權(quán)均數(shù)及加權(quán)方差后，擬定各研究總體的效應(yīng)值相同，即服從χ2分布。以P=0.05為顯著水平，決定進(jìn)行合并的模型。若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P>0.05，可認(rèn)為組間異質(zhì)性較小，用固定效應(yīng)模型；若P<0.05，則可認(rèn)為組間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型[4]。

1.5.2 效應(yīng)尺度的計(jì)算 對(duì)于計(jì)數(shù)資料選擇優(yōu)勢(shì)比(odds ratio,OR)反映效應(yīng)尺度，對(duì)于計(jì)量資科采用平均差異(mean difference,MD)反映效應(yīng)尺度。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果決定合并的效應(yīng)模型，再進(jìn)行效應(yīng)尺度的合并，判斷治療差異有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)計(jì)算合并的OR或MD的95%可信區(qū)間。

2 結(jié)果

2.1檢索結(jié)果初檢出282篇文獻(xiàn)，去除重復(fù)文獻(xiàn)192篇，通過(guò)閱讀題目和摘要排除不符文獻(xiàn)173篇，初篩出文獻(xiàn)19篇。閱讀19篇文獻(xiàn)的全文，排除1篇橫斷面研究、4篇玻璃體腔穿刺注藥并同時(shí)行激光治療的文獻(xiàn)、7篇玻璃體注藥后再延期行激光治療的RCT文獻(xiàn)、1篇原研究延期觀察的文獻(xiàn)、1篇安慰劑對(duì)照的RCT文獻(xiàn)，最終納入5篇RCT文獻(xiàn)[2,5-8]。其中，玻璃體腔注射雷珠單抗組305例305只眼，激光光凝組289例289只眼。5篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，見(jiàn)表1、2。

2.2結(jié)果分析

2.2.1 視力變化的分析 5組試驗(yàn)中均報(bào)道了治療前后視力及黃斑中心凹厚度的改變，但因喻娟[7]研究中樣本量較小，陽(yáng)性率較大，不能明確顯示完全隨機(jī)對(duì)照，故評(píng)定為質(zhì)量等級(jí)較低，不加入合并分析。其余4組數(shù)據(jù)[2,5-6,8]中，不存在組間異質(zhì)性(I2=24%，P=0.27>0.05)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。隨訪6個(gè)月時(shí)，視網(wǎng)膜激光光凝組與玻璃體腔穿刺注射雷珠單抗組比較，視力的改變差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95%CI(0.22，0.47)，z=5.84(P<0.000 1)](圖1),即玻璃體腔穿刺注射雷珠單抗對(duì)于視力的提高比視網(wǎng)膜激光光凝更加明顯。

表1 視網(wǎng)膜激光光凝治療糖尿病黃斑水腫的視力及黃斑水腫變化情況/例(%)

表2 玻璃體腔穿刺注射雷珠單抗治療糖尿病黃斑水腫的視力及黃斑水腫變化情況列表/例(%)

2.2.2 黃斑中心凹厚度變化的分析 5組數(shù)據(jù)中，Mitchell等[8]的研究中未對(duì)治療前后的CMT進(jìn)行具體描述，故在分析治療對(duì)于CMT的影響時(shí)剔除此項(xiàng)研究。喻娟[7]研究中仍由于樣本量較小，產(chǎn)生的偏倚較大，對(duì)此不進(jìn)行合并分析。另外3組研究[2,5-6]，對(duì)治療前后CMT進(jìn)行了很好地比較，組間不存在異質(zhì)性(I2=0%，P=0.52>0.05)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。根據(jù)分析結(jié)果可以看出，隨訪6個(gè)月期間，玻璃體腔穿刺注射雷珠單抗組與視網(wǎng)膜激光光凝組比較，黃斑中心凹厚度的改變比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95%CI(0.36，0.84)，z=2.77(P=0.006)](圖2),即玻璃體腔穿刺注射雷珠單抗對(duì)于黃斑中心水腫的減輕較視網(wǎng)膜激光光凝更加明顯。

2.2.3 術(shù)后并發(fā)癥的分析 Mitchell等[8]以及Do等[2]研究中，未針對(duì)并發(fā)癥進(jìn)行具體描述。Nguyen等[6]報(bào)道，在玻璃體腔穿刺注射雷珠單抗治療組中出現(xiàn)1例玻璃體腔出血反應(yīng)，在視網(wǎng)膜激光光凝組中出現(xiàn)4例玻璃體腔出血反應(yīng)及1例黃斑區(qū)水腫加重并玻璃體腔輕度出血。

Mitchell等[5]研究中，玻璃體腔穿刺注射雷珠單抗組115例中出現(xiàn)的不良反應(yīng)：6例(5.2%)血栓栓塞事件，2例(1.7%)心絞痛，2例(1.7%)肺栓塞，1例(0.9%)腦血管意外，1例(0.9%)心肌梗死，9例(7.8%)高血壓，1例(0.9%)非球內(nèi)出血，1例(0.9%)鼻出血，1例(0.9%)蛋白尿。視網(wǎng)膜激光光凝組110例中出現(xiàn)的不良反應(yīng)：1例(0.9%)血栓栓塞事件，1例(0.9%)肺栓塞，9例(7.8%)高血壓，1例(0.9%)非球內(nèi)出血，1例(0.9%)鼻出血。喻娟[7]研究中，玻璃體腔穿刺注射雷珠單抗組術(shù)后發(fā)生結(jié)膜下出血2例，其余并發(fā)癥如注藥引起的白內(nèi)障、感染性眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離等均未出現(xiàn)。

圖1 視網(wǎng)膜激光光凝與玻璃體腔穿刺注射雷珠單抗后BCVA比較的meta分析

圖2 視網(wǎng)膜激光光凝與玻璃體腔穿刺注射雷珠單抗后CMT比較的meta分析

3 討論

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR )是導(dǎo)致失明的全球人口主要原因之一[9]。研究表明，有10%～25%的糖尿病患者存在黃斑水腫[10]，對(duì)于并發(fā)有嚴(yán)重的糖尿病視網(wǎng)膜病變的人群中，糖尿病黃斑水腫的患者比例更高[11]。血管滲漏、血管生成和神經(jīng)元變性是DR的主要特征[12]。目前有效的干預(yù)措施，包括DR治療系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)因素，如升高血糖、血壓和血脂異常[13]。眼部治療包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A ( VEGF-A )抑制劑、激光光凝和手術(shù)治療[14]。齊慧君等[15]通過(guò)對(duì)納入研究的分析，認(rèn)為激光光凝術(shù)對(duì)于糖尿病性黃斑水腫的治療仍具有非常顯著的療效，但是也因激光治療本身的限制性，激光斑隨時(shí)間延長(zhǎng)進(jìn)一步使視網(wǎng)膜萎縮灶擴(kuò)大，激光治療對(duì)于視力改變不能增加，反而會(huì)有下降的可能。目前抗VEGF治療已經(jīng)成為一線治療糖尿病性黃斑水腫( DME)導(dǎo)致的視力下降的主要方法[16]。為了客觀評(píng)價(jià)單純注射雷珠單抗和激光治療的療效及安全性，本研究選擇了國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，結(jié)果隨訪6個(gè)月，玻璃體腔穿刺注射雷珠單抗和視網(wǎng)膜激光光凝治療糖尿病性黃斑水腫相比較，BCVA提高的字母數(shù)以及CMT差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究存在的局限性：(1)納入研究的數(shù)量及觀察的眼數(shù)均較少；(2)納入時(shí)忽略患者本身晶狀體情況，及其對(duì)術(shù)后高眼壓的評(píng)估；(3)納入研究中的混雜因素較多，如糖尿病黃斑水腫類型、糖尿病的病程、激光光凝參數(shù)、注藥間隔、研究之前患者的治療情況等。(4)納入研究中均未對(duì)分配隱藏做出明確解釋，未對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)行闡述，研究中患者的失訪或退出，造成不完整數(shù)據(jù)偏倚的高度可能。(5)納入研究的漏斗圖形分布趨勢(shì)不明顯，不能確定是否有發(fā)表性偏倚。

本研究通過(guò)嚴(yán)格的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，篩檢出5篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)目前最常用于治療糖尿病性黃斑水腫的視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)及玻璃體腔穿刺注射雷珠單抗的療效及安全性進(jìn)行Meta分析。研究結(jié)果表明，隨訪6個(gè)月的時(shí)間，玻璃體腔穿刺注射雷珠單抗組(共305只眼)的術(shù)后視力的提高及黃斑水腫的緩解均明顯高于視網(wǎng)膜激光光凝組(共289只眼)，而兩組術(shù)后并發(fā)癥無(wú)明顯差異。

糖尿病性黃斑水腫的治療方法較多，激光光凝術(shù)一直作為最有效的治療方案用于臨床治療，但是近年來(lái)隨著對(duì)于藥物的不斷研究，新興的多種藥物中，抗VEGF的雷珠單抗的療效逐漸被認(rèn)可，根據(jù)目前已行的臨床試驗(yàn)中得出，在6個(gè)月隨訪期間，雷珠單抗的療效顯著，但是因?yàn)殡S訪時(shí)間較短，研究例數(shù)較少，對(duì)于雷珠單抗及激光光凝的療效及安全性仍需大量的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證明，對(duì)于即將進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)延長(zhǎng)隨訪時(shí)限進(jìn)一步觀察。此外，對(duì)于雷珠單抗的劑量、注射的時(shí)間和激光光凝術(shù)間隔時(shí)間都需要進(jìn)一步試驗(yàn)來(lái)證明。

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