不同藥物對(duì)癲癇患兒睡眠呼吸影響的對(duì)照研究

佐日汗·艾依薩, 吐?tīng)柲嵘场たǖ聽(tīng)? 多力坤·木扎帕爾

(新疆醫(yī)科大學(xué)1第二附屬醫(yī)院兒科， 烏魯木齊 830002; 2第一附屬醫(yī)院兒科， 烏魯木齊 830054)

癲癇是小兒神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)疾患之一，主要是大腦神經(jīng)元異常放電引起的短暫中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常。治療癲癇的常用手段是長(zhǎng)期應(yīng)用抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)。研究發(fā)現(xiàn), 癲癇與睡眠、睡眠障礙之間存在相互影響的密切關(guān)系，即大多數(shù)癲癇患者存在睡眠障礙，反之睡眠障礙會(huì)增加癲癇發(fā)作頻率，影響抗癲癇治療效果[1-2]。抗癲癇藥物的藥理作用機(jī)制是減少或抑制中樞系統(tǒng)大腦神經(jīng)元異常放電，存在不同程度的認(rèn)知損害，其中也包括睡眠障礙[3]。本研究主要探討傳統(tǒng)抗癲癇藥、抗癲癇新藥及中醫(yī)藥或維吾爾醫(yī)藥治療對(duì)癲癇兒童睡眠呼吸的影響。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象選擇2010年2月-2013年 2月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院小兒神經(jīng)內(nèi)科病房住院經(jīng)臨床檢查確診為原發(fā)性癲癇的住院患兒85例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 年齡為3～10歲；(2)癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)符合文獻(xiàn)[4]標(biāo)準(zhǔn)；(3)無(wú)慢性阻塞性肺病等慢性呼吸系統(tǒng)疾病和肝、腎功能損害及其他特殊疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有腦發(fā)育遲緩、肥胖、過(guò)敏性鼻咽炎、肺炎、支氣管哮喘、鼾癥者；(2) 屏氣發(fā)作，難治性癲癇，發(fā)作性睡?。?3)依從性不佳者。所有患者或其家屬均簽署知情同意書(shū)。將85例患者從01編號(hào)到85，用隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為傳統(tǒng)抗癲癇藥物組(A組,30例)、抗癲癇新藥組(B組，28例)、中醫(yī)藥或維吾爾醫(yī)藥治療組(C組，27例)，一旦入組后開(kāi)始臨床治療與檢測(cè)觀察，3組患者開(kāi)始受試時(shí)間不同，但治療和觀察期均為3 a。

1.2方法采用臨床病例對(duì)照方法，依據(jù)研究設(shè)計(jì)流程，病例分組包括A組應(yīng)用傳統(tǒng)抗癲癇藥物組30例堅(jiān)持服用傳統(tǒng)AEDs藥物為苯巴比妥(PB)、卡馬西平(CBZ)、丙戊酸(VPA)和氯硝西泮，藥物劑量按說(shuō)明書(shū)正常范圍之內(nèi)。B組抗癲癇新藥組28例堅(jiān)持服用新型AEDs藥物為拉莫三嗪(LTG)、奧卡西平(OXC)左乙拉西坦、(LEV)托吡酯(TPM)，藥物劑量按說(shuō)明書(shū)正常范圍之內(nèi)。C組采用中醫(yī)方法或維吾爾醫(yī)藥治療的患兒27例，通過(guò)病史收集、輔助檢查結(jié)果、影像學(xué)和隨訪記錄等相關(guān)資料，在非發(fā)作期使用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀(PSG)實(shí)施測(cè)定并記錄患兒睡眠期圖型，判定和分析長(zhǎng)期應(yīng)用傳統(tǒng)抗癲癇藥物和抗癲癇新藥治療前后患兒的睡眠呼吸失常的相關(guān)指標(biāo)狀況,將3組睡眠呼吸狀況參數(shù)進(jìn)行對(duì)比。使用YL.22-Alice5多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀(北京億百川科技發(fā)展有限公司生產(chǎn))，12導(dǎo)輸出，信道總數(shù)55，濾波30 Hz，時(shí)間常數(shù)0.3，描記時(shí)間0.3～1 h。檢測(cè)內(nèi)容為是否存在睡眠呼吸障礙，即指在睡眠過(guò)程中記錄分析對(duì)象呼吸的節(jié)律及幅度，發(fā)生異常呼吸事件，并對(duì)睡眠呼吸紊亂性疾病進(jìn)行診斷、評(píng)定和觀察。具體指標(biāo)包括：(1) 白天嗜睡/缺乏熟睡感；(2) 呼吸暫停指數(shù)(AI)；(3)呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)；(3)呼吸性腦電醒覺(jué)反應(yīng)指數(shù)。監(jiān)測(cè)時(shí)間自當(dāng)日晚入睡至次日晨醒覺(jué)，平均7 h，原則上每人監(jiān)測(cè)2次，對(duì)于測(cè)定失敗或數(shù)據(jù)記錄缺陷者實(shí)施重復(fù)檢測(cè)。測(cè)定時(shí)期：依據(jù)腦電圖及腦部MRI檢查確診原發(fā)性癲癇治療前和患兒規(guī)律服藥5個(gè)半衰期后血藥濃度穩(wěn)定期。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)參考睡眠中心推薦的兒童阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]:(1) 睡眠呼吸暫停綜合征(SAS) ：AI≥5次/h，呼吸停止≥5 s或2個(gè)呼吸周期，主要為中樞性和混合性睡眠呼吸暫停綜合征，其中，AI 5～10次/h為輕度, AI 11～19次/h為中度，AI≥20次/h為重度。(2) 睡眠低通氣綜合征(SHS)：AHI≥30次/h。(3) 陳一施呼吸綜合征(CSBS)：呼吸性腦電醒覺(jué)反應(yīng)指數(shù)≥10次/h加白天過(guò)度嗜睡癥狀。(4) 中樞性肺泡通氣不足綜合征(CAHS)：AHI≥10次/h伴血氧飽和度降低3%。診斷中注意與原發(fā)性鼾癥相鑒別診斷，即無(wú)頻繁覺(jué)醒，也無(wú)明確梗阻性睡眠呼吸暫停或氣體交換異常。

2 結(jié)果

2.1隨訪情況連續(xù)隨訪3 a后A組中1例因難以堅(jiān)持服藥而退出，失訪1例；B組中1例因惡心等不能耐受而退出；C組患者全部完成研究。最終82例患者完成試驗(yàn)，A組28例，B組27例，C組27例。

2.23組治療前后睡眠呼吸障礙變化比較3組患兒總體睡眠呼吸障礙發(fā)生百分率為5.50%，呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)為(7.23±0.21)，均為輕度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；治療1 a后發(fā)生百分率為6.12%，AHI為(7.56±0.32)；治療2 a后發(fā)生百分率為6.23%，AHI為(8.65±0.37)，其中A、C組各發(fā)現(xiàn)1例輕度中樞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；治療3 a后發(fā)生百分率為6.65%；AHI為(12.56±0.47)，其中A、C組各發(fā)現(xiàn)1例輕度和中度混合型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，同時(shí)A組檢測(cè)出中樞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征1例。治療前后睡眠呼吸障礙發(fā)生百分率和AHI差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),組間睡眠呼吸障礙發(fā)生百分率和AHI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 3組癲癇患兒睡眠呼吸狀況參數(shù)AHI檢測(cè)結(jié)果

3 討論

睡眠可激活臨床癲癇發(fā)作期及發(fā)作期間癲癇樣放電，徹夜睡眠剝奪可誘發(fā)癲癇發(fā)作就是典型實(shí)例。睡眠障礙(如睡眠呼吸暫停、不寧腿綜合癥)可影響癲癇的控制，睡眠呼吸暫停呼吸綜合征得到治療后，癲癇發(fā)作減輕并可減少腦電圖(EEG)癇樣放電，進(jìn)一步說(shuō)明了兩者間存在一定關(guān)系。盡管如此，目前許多醫(yī)生和患兒家長(zhǎng)尚未認(rèn)識(shí)到睡眠障礙對(duì)癲癇的重要影響。Xu等[6]對(duì)201例口服2～3種抗癲癇藥物(AEDs)治療的難治性局灶性癲癇患者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，43%被診斷患有睡眠障礙，僅有10%的患兒得到了睡眠障礙的治療。

抗癲癇藥物在兒科中的應(yīng)用較普遍，服用抗癲癇藥物可使多數(shù)患兒得到有效控制，但由于服用抗癲癇藥物是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，且兒童又處于一個(gè)生長(zhǎng)發(fā)育的特殊時(shí)期，而抗癲癇藥物均有一定的精神和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如嗜睡、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知障礙等[7]。AEDs對(duì)睡眠可產(chǎn)生影響，包括正面、負(fù)面兩方面，具體為多次服用傳統(tǒng)抗癲癇藥物如苯巴比妥(PB)、卡馬西平(CBZ)和丙戊酸(VPA)時(shí)須打斷睡眠，誘發(fā)癲癇發(fā)作，引起白天嗜睡及睡眠過(guò)多；部分患兒服用AEDs后引起易激怒、睡眠不實(shí)等現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，苯二氮唑和PB類(lèi)傳統(tǒng)AEDs可縮短入睡潛伏期，減少快速動(dòng)眼(REM)；CBZ同樣也可減少REM睡眠；苯妥英可增加淺睡期，睡眠效率減低；VPA可導(dǎo)致體質(zhì)量增加，導(dǎo)致睡眠呼吸障礙[8]。傳統(tǒng)的抗癲癇藥物使原來(lái)的狀態(tài)依賴(lài)性癲癇發(fā)作類(lèi)型(睡眠或清醒)轉(zhuǎn)變?yōu)榉稚⒂谡麄€(gè)睡眠清醒周期的發(fā)作，這種無(wú)生理節(jié)奏變化的癲癇發(fā)作比有生理節(jié)奏分布的發(fā)作對(duì)睡眠的破壞作用更大，長(zhǎng)期使用可引起失眠[9]。有鎮(zhèn)靜作用的抗癇藥物，如氯硝西泮還會(huì)加重呼吸暫停的癥狀[10]。

新型抗癲癇藥物多屬于廣譜、高效的抗癲癇藥物，因其有三重作用通道，即鈉離子通道、Y-氨基丁酸受體和谷氨酸鹽受體[11]，包括拉莫三嗪、奧卡西平、左乙拉西坦、托吡酯等對(duì)癲癇患兒睡眠影響的研究基于有效的血藥濃度、穩(wěn)定的劑量和規(guī)律的生活方式，具有延長(zhǎng)REM睡眠潛伏期或減少REM睡眠百分比的作用，且可改善睡眠穩(wěn)定性和促進(jìn)睡眠正?；痆12]。雖然也會(huì)造成睡覺(jué)時(shí)出現(xiàn)打鼾現(xiàn)象和白天會(huì)有嗜睡現(xiàn)象，但其影響還在可接受范圍[13]，如拉莫三嗪對(duì)癲癇可減少NREM睡眠Ⅲ、Ⅳ期，延長(zhǎng)REM睡眠[14]；加巴噴丁能增加慢波睡眠時(shí)間，對(duì)覺(jué)醒次數(shù)、睡眠轉(zhuǎn)換周期有輕微的降低[15]；托吡酯也對(duì)癲癇患者有穩(wěn)定睡眠的作用，使癲癇發(fā)作次數(shù)的減少[16]。

本研究顯示，3組治療前后睡眠呼吸障礙發(fā)生百分率和AHI差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；A、C組治療后高于治療前，B組抗癲癇新藥組睡眠呼吸障礙發(fā)生百分率和AHI均低于其他兩組，組間睡眠呼吸障礙發(fā)生百分率和AH差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) ，提示長(zhǎng)期使用抗癲癇藥物可引起失眠，有鎮(zhèn)靜作用的抗癇藥物還會(huì)加重睡眠期呼吸暫停危險(xiǎn)，但新型抗癲癇藥物具有促進(jìn)睡眠穩(wěn)定性和正?；淖饔?，要根據(jù)睡眠結(jié)構(gòu)和對(duì)睡眠呼吸障礙的影響選擇抗癲癇藥物。

總之，癲癇與睡眠障礙之間相互影響，根據(jù)抗癲癇藥物對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)和相關(guān)睡眠障礙的影響選擇抗癲癇藥物，完全可優(yōu)化睡眠模式，控制癲癇發(fā)作。相信隨著研究的進(jìn)展，在癲癇的治療和預(yù)防中，抗癲癇藥物對(duì)兒童睡眠呼吸的影響的也將達(dá)到一個(gè)新的高度。

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