新輔助放化療加手術(shù)治療局部中晚期食管鱗癌的病理分析

王教辰　孔敏　陳保富　甘梅富　陳漢松　朱成楚

[摘要] 目的 探討中晚期食管鱗癌新輔助放化療加胸腔鏡聯(lián)合手術(shù)治療后的病理特征、分級(jí)方法，尋找食管鱗癌預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。 方法 2011年6月～2013年6月間浙江省臺(tái)州醫(yī)院共完成術(shù)前放化療加胸腹鏡聯(lián)合手術(shù)治療中晚期（ⅡB～ⅢA期）食管鱗癌22例。對(duì)食管腫瘤及送檢淋巴結(jié)全部取材，進(jìn)行病理分析。 結(jié)果7例（31.8%） 達(dá)到完全病理緩解（pCR），15例（61.2%）未達(dá)到完全病理緩解（非pCR）。在15例非pCR患者中，13例食管有腫瘤殘留，6例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，4例既有食管腫瘤殘留又有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2例患者術(shù)后短時(shí)間內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并死亡，食管均有腫瘤殘留且有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 結(jié)論TNM分期或G分期均適合于食管鱗癌新輔助放化療加手術(shù)治療后的病理分析，非pCR是食管鱗癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良的重要危險(xiǎn)因素。根治性放化療因可能遺漏較小的腫瘤或不能清除已經(jīng)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，可能對(duì)患者的預(yù)后造成不良影響。

[關(guān)鍵詞] 食管鱗癌；新輔助放化療；病理完全緩解；預(yù)后因素

[中圖分類(lèi)號(hào)] R735.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）13-0074-04

我國(guó)是食管癌高發(fā)國(guó)家，全世界每年新發(fā)食管癌大約30萬(wàn)，其中半數(shù)在中國(guó)[1]。我國(guó)食管癌的絕大多數(shù)為鱗狀細(xì)胞癌，與歐美等西方國(guó)家不同。食管鱗癌新輔助放化療加手術(shù)治療是目前最有效的方法，根治性放化療也是食管鱗癌有效的治療方法之一，并且是美國(guó)食管鱗癌最常用的治療方法[2]。我們?cè)谂R床過(guò)程中也有很多患者放化療后癥狀緩解，放棄進(jìn)一步手術(shù)治療。但根治性放化療有較高的局部復(fù)發(fā)率，并且淋巴結(jié)清掃是提高食管鱗癌5年生存率的重要因素[3]， 因此新輔助放化療后的手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行細(xì)致的病理檢查，對(duì)評(píng)估患者的預(yù)后和選擇進(jìn)一步的治療措施有重要意義。

1 資料與方法

1.1一般資料

所有患者經(jīng)胃鏡病理確診，行食管鋇餐造影、胸部增強(qiáng)CT及超聲內(nèi)鏡檢查盡可能明確臨床分期，行肺功能、心超、心電圖、腹部超聲、肝腎功能等檢查排除手術(shù)禁忌證，同時(shí)機(jī)體功能狀態(tài)評(píng)分。預(yù)定入組標(biāo)準(zhǔn)為：年齡≤70歲，機(jī)體功能狀態(tài)評(píng)分KPS≥90分，術(shù)前分期T1-2伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、T3-4伴或不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可切除的胸段食管鱗癌患者。

本組22例中男13例，女9例；年齡42～75歲，平均（61.8±9.6）歲；癌腫位置為中上段3例，中段 11例，中下段及下段8例；腫瘤長(zhǎng)度2～6cm，平均（4.65±1.17）cm；術(shù)前CTNM分期（2009年UICC食管癌TNM分期 ）ⅡB期12例，ⅢA期10例；病理均為鱗狀細(xì)胞癌。其中完全符合預(yù)定入組標(biāo)準(zhǔn)20例，2例年齡≥70歲患者機(jī)體一般狀況較佳，各項(xiàng)指標(biāo)均滿足，患方要求接受術(shù)前放化療+手術(shù)綜合模式治療，參考2011年中國(guó)食管癌規(guī)范化診治指南予以實(shí)施本方案。治療方案實(shí)施前得到醫(yī)院倫理委員會(huì)同意、患方知情同意。

1.2治療方案

術(shù)前治療方案、手術(shù)方法、術(shù)后治療同朱成楚等[4]的方法，簡(jiǎn)述如下?；煟?采用兩種被普遍證實(shí)敏感的食管癌新輔助治療化療方案，方案一（NP方案）：長(zhǎng)春瑞濱針 25 mg/m2于第1、8、22、29天靜脈注射及順鉑針 25mg/m2第1～4天、22～25天靜脈注射。方案二（TP方案）：紫杉醇針135mg/m2第1、28天靜脈注射及順鉑針20 mg/m2 第1～3天、28～30天靜脈注射。放療：同期采用常規(guī)分割2.0 Gy/d，每周5 d，總量40Gy。靶區(qū)：GTV（腫瘤靶區(qū)）包括原發(fā)食管腫瘤和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，CTV（臨床靶區(qū)）包括亞臨床病灶（食管腫瘤上下3cm正常食管）及相應(yīng)食管旁淋巴引流區(qū)，PTV（計(jì)劃靶區(qū)）在CTV基礎(chǔ)上外擴(kuò)8mm。手術(shù)方法： 術(shù)前準(zhǔn)備同傳統(tǒng)三切口McKeown術(shù)式，主要包括①胸腔鏡手術(shù)；②腹腔鏡手術(shù)；③ 頸部手術(shù)。

1.3 病理檢查與分析

1.3.1 病理大體標(biāo)本檢查 手術(shù)切除標(biāo)本，沿腫物或質(zhì)硬區(qū)對(duì)側(cè)剖開(kāi)，用大頭針固定于木板上，放置于10%的中性福爾馬林固定24～48h，腫物或質(zhì)硬區(qū)及上下0.5cm連續(xù)取材（約0.3cm厚，垂直長(zhǎng)軸）。常規(guī)檢查食管周?chē)①S門(mén)旁及另送各組淋巴結(jié)，>0.5cm淋巴結(jié)一分為二全部取材，常規(guī)病理檢查。

1.3.2 食管腫瘤病理分級(jí)方案 新輔助放化療后，按Lee等[5]的標(biāo)準(zhǔn)分為完全病理緩解（pCR）和非完全病理緩解（非pCR）兩類(lèi)。pCR指腫瘤原發(fā)灶及淋巴結(jié)均未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞；非pCR指腫瘤原發(fā)灶有腫瘤細(xì)胞殘存或出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。若食管中無(wú)明確腫瘤細(xì)胞，僅見(jiàn)角化細(xì)胞或角化物，則根據(jù)傅劍華課題組的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)判斷是否診斷為pCR[6]。如于食管肌層中僅見(jiàn)少許散在角化物，其中無(wú)細(xì)胞結(jié)構(gòu)，細(xì)胞核消失，形成均勻性嗜伊紅染色的物質(zhì)或于食管肌層中僅見(jiàn)到退變的角化細(xì)胞，即其染色質(zhì)固縮，細(xì)胞核膜消失，應(yīng)診斷為原發(fā)腫瘤pCR。如于食管肌層中見(jiàn)到角化細(xì)胞，其具有細(xì)胞結(jié)構(gòu)，細(xì)胞核完整，無(wú)退變，不屬于pCR，應(yīng)診斷為癌殘留。

食管腫瘤的病理分級(jí)常采用兩種方案，方案一按照TNM分級(jí)，主要考慮食管腫瘤的浸潤(rùn)深度；方案二按照G分級(jí)，主要考慮腫瘤細(xì)胞減少的程度，具體參考Owaki等的標(biāo)準(zhǔn)[7]，簡(jiǎn)述如下。

G-Ⅰ：放化療效果較差，瘤體變化不明顯（壞死或腫瘤消失區(qū)不超過(guò)2/3）；G-Ⅱ：放化療效果較好，瘤體變化較明顯（壞死或腫瘤消失區(qū)超過(guò)2/3），但仍有少量癌組織殘存；G-Ⅲ：病理客觀緩解，肉眼及鏡下癌組織完全消失，伴或不伴肉芽組織的存在。

1.3隨訪情況

本組采用統(tǒng)一隨訪信息表門(mén)診及專(zhuān)人電話隨訪，隨訪頻度為出院1周以及1個(gè)月門(mén)診隨訪1次，以后每3個(gè)月1次。隨訪內(nèi)容包括完整病史，必要時(shí)查胸部CT、上消化道造影、胃鏡。

2 結(jié)果

2.1 食管鱗癌放化療加手術(shù)后病理檢查結(jié)果endprint

2011年6月～2013年6月 共完成新輔助放化療及手術(shù)病例22例，隨訪時(shí)間8 ～24個(gè)月。其中7例達(dá)到pCR（31.8%），15例為非pCR（61.2%）。7例pCR患者中，5例食管腫瘤完全消失，黏膜下層、肌層或外膜層纖維組織增生，極向紊亂，局部散在多核巨細(xì)胞反應(yīng)。2例患者黏膜下層、肌層、外膜層內(nèi)有少許角化物，周邊大量多核巨細(xì)胞反應(yīng)，但未見(jiàn)明確腫瘤細(xì)胞或角化細(xì)胞（封三圖5）。

15例非pCR患者中，按食管鱗癌腫瘤細(xì)胞減少程度，2例食管腫瘤完全消失；9例食管腫瘤細(xì)胞明顯減少，為原腫瘤的1/3，腫瘤浸潤(rùn)至黏膜層、黏膜下層、肌層或外膜層，其中2例僅見(jiàn)角化細(xì)胞（封三圖6）；4例腫瘤細(xì)胞無(wú)明顯減少，腫瘤浸潤(rùn)至外膜層，但環(huán)周切緣及鄰近器官陰性。9例患者無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N0）；6例有1個(gè)或多個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N1）。詳見(jiàn)表1。

表1 按食管鱗癌腫瘤細(xì)胞減少程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分級(jí)

按食管鱗癌腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)深度，15例非pCR患者中，2例食管未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞殘留。5例局限于黏膜層或黏膜下層；2例浸潤(rùn)至固有肌層；6例浸潤(rùn)至外膜層。綜合淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，分級(jí)情況如表2所述。

表2 按食管鱗癌腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分級(jí)

2.2 隨訪結(jié)果

隨訪7～28個(gè)月，pCR7例患者均無(wú)復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。非pCR患者15例，死亡2例，其余13例均無(wú)復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。死亡的1例患者食管黏膜層有小灶癌細(xì)胞，屬于G-II N1 （1/15）或T1N1，術(shù)后4個(gè)月后肺轉(zhuǎn)移，化療1個(gè)療程后死亡。另1例死亡的患者食管全層見(jiàn)較多腫瘤組織殘留，屬于G-IN1 （7/29）或T3N1，術(shù)后化療2個(gè)療程，肝臟轉(zhuǎn)移，患者情況惡化，死亡。

3 討論

我國(guó)是食管癌的高發(fā)國(guó)家，鱗狀細(xì)胞癌占絕大多數(shù)。對(duì)于局限性中晚期食管鱗癌單純手術(shù)治療效果不佳。新輔助放化療加手術(shù)治療是食管鱗癌最有效的治療措施。因?yàn)轺[狀細(xì)胞癌對(duì)放化療敏感，經(jīng)過(guò)放化療后腫瘤灶顯著減少，甚至消失，若按常規(guī)取材，往往會(huì)漏診，因此探索細(xì)致有效的取材方法和病理分析方法，對(duì)評(píng)價(jià)治療效果、發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的高危因素有重要意義。

食管癌腫瘤床大小不一，但常較周邊食管不同程度增厚或質(zhì)韌。我們采用垂直食管長(zhǎng)軸連續(xù)取材，可通過(guò)較少的組織塊，將腫瘤全部取材（10～25塊）。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中13例有腫瘤殘存的病例，腫瘤灶兩側(cè)均可見(jiàn)多塊相對(duì)正常的食管壁組織。新輔助放化療后，食管腫瘤的評(píng)價(jià)多采用TNM分期或G分期。TNM分期因不需要考慮與原腫瘤的比例，只考慮腫瘤的浸潤(rùn)深度，因此客觀易行。G分期可與術(shù)前食管內(nèi)B超、CT、PET-CT等的診斷結(jié)果有較好的相關(guān)性，因此也有很高的應(yīng)用價(jià)值，兩者對(duì)判斷患者的預(yù)后均較敏感。但T分期與G分期在殘留腫瘤細(xì)胞較少時(shí)并不一致。本研究中，根據(jù)腫瘤殘余量，屬于G-Ⅱ的9例患者中 根據(jù)腫瘤的浸潤(rùn)深度，5例T1， 2例T2，2例T3。

獲得pCR的患者預(yù)后顯著好于非pCR的患者。Chen等的研究表明，pCR患者的5年無(wú)病生存率達(dá)到85%，而非pCR的患者5年無(wú)病生存率僅5%。5氟尿嘧啶與順鉑是食管癌化療敏感藥物，在以往的研究中，pCR率約15%～51%。在多項(xiàng)研究中，通過(guò)調(diào)整化療藥物組合或放射劑量，均不能進(jìn)一步提高pCR率[8，9]。本實(shí)驗(yàn)采用化療敏感的5氟尿嘧啶與順鉑方案，同時(shí)進(jìn)行40Gy的較低放射量，pCR率達(dá)到31.8%（7/22例），效果令人滿意。手術(shù)后pCR的患者不推薦進(jìn)一步的輔助治療，但仍有約30%的患者復(fù)發(fā)。多因素分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前治療的T分期是獲得pCR患者最重要的預(yù)后不良因素，術(shù)前T3、T4患者獲得pCR后其5年無(wú)病生存率為45%，而T1、T2患者獲得pCR的5年無(wú)病生存率為85%，因此對(duì)T3、T4的患者即使達(dá)到pCR，仍需要更密切地隨訪[9]。

本研究中15例患者未獲得pCR，13例患者食管有腫瘤細(xì)胞殘留，6例患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中4例患者既有食管腫瘤殘存也有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2例術(shù)后短期內(nèi)死亡的患者均發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，同時(shí)食管有腫瘤殘留且有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此，食管腫瘤殘留或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)度增高，提示預(yù)后不良。雖然有的作者主張對(duì)T3或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者術(shù)后進(jìn)行預(yù)防性放化療[10]，但NCCN指南認(rèn)為術(shù)后放化療不能使Ro的患者獲益，建議對(duì)Ro的患者僅需要觀察，因此單純發(fā)現(xiàn)食管腫瘤殘存或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不能為患者進(jìn)一步治療提供充分的依據(jù)。因此進(jìn)一步研究腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機(jī)制，尋找遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移更特異的分子生物學(xué)標(biāo)志物，在形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移前進(jìn)行預(yù)防性治療，可能有助于延長(zhǎng)患者的生存期。

對(duì)放化療敏感的患者是否應(yīng)該進(jìn)行手術(shù)治療一直存在爭(zhēng)議。我們?cè)谥委熯^(guò)程中，也有很多患者因新輔助治療效果好不接受進(jìn)一步的手術(shù)治療。食管腫瘤的大小或浸潤(rùn)深度在放化療前，食管內(nèi)超聲或PET-CT均有較高的特異性及敏感性，但放化療后，因間質(zhì)纖維化、炎細(xì)胞浸潤(rùn)、肉芽腫反應(yīng)，食管內(nèi)超聲僅能區(qū)分殘留較多腫瘤細(xì)胞的G-Ⅰ與殘留較少或無(wú)腫瘤細(xì)胞的G-Ⅱ或G-Ⅲ， 不能區(qū)別較少腫瘤細(xì)胞的G-Ⅱ與無(wú)腫瘤細(xì)胞的G-Ⅲ，導(dǎo)致其敏感性不夠[5，11]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是食管鱗癌的危險(xiǎn)因素，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性增高，預(yù)后不好，但目前的影像學(xué)方法，均對(duì)小的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不夠敏感[5，11]。手術(shù)后通過(guò)仔細(xì)的病理學(xué)分析，對(duì)食管殘存腫瘤的診斷和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均可達(dá)到非常高的準(zhǔn)確性。而且通過(guò)手術(shù)可以去除食管或淋巴結(jié)內(nèi)對(duì)放化療耐受的腫瘤細(xì)胞，對(duì)減少?gòu)?fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高生存率可能有一定的效果。因活檢的標(biāo)本量較少，手術(shù)得到的腫瘤標(biāo)本也可為腫瘤性質(zhì)的判斷提供寶貴的研究材料。

目前，食管鱗癌的治療最有效的處理方式是新輔助放化療加手術(shù)治療，但放化療毒副作用很大，一些新的治療方法，如分子靶向治療或粒子束治療可能獲得較好的預(yù)后[12]。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是食管鱗癌的終末階段，尋找有效的預(yù)測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的指標(biāo)，在形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移前進(jìn)行積極有效的干預(yù)，可顯著提高食管癌的治療效果。根治性放化療因可能遺漏較少的腫瘤或不能清除已經(jīng)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，可能對(duì)患者的預(yù)后造成不良影響。endprint

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（收稿日期：2013-11-15）endprint

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（收稿日期：2013-11-15）endprint

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（收稿日期：2013-11-15）endprint