血糖波動(dòng)對(duì)糖尿病的影響及臨床意義的研究

吳丹婷 李?yuàn)檴? 楊繼紅

[摘要] 一直以來糖尿病患者血糖控制的監(jiān)控指標(biāo)主要為空腹血糖、餐后血糖以及糖化血紅蛋白，但國(guó)內(nèi)外越來越多的研究證明，血糖波動(dòng)與糖尿病的血糖控制及其慢性并發(fā)癥也密切相關(guān)，且其作用獨(dú)立于糖化血紅蛋白存在。因此，糖尿病患者血糖波動(dòng)的研究及管理已逐漸成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)。

[關(guān)鍵詞] 糖尿?。谎遣▌?dòng)；動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)；血糖控制

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）13-0157-04

糖尿病（diabetes mellitus， DM）是一種常見的以血漿葡萄糖水平增高為特征的代謝內(nèi)分泌疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)，全球目前有超過1.5億的DM患者，DM已成為威脅人類健康的重大疾病之一。一直以來DM患者血糖控制的監(jiān)控指標(biāo)主要為空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、餐后血糖以及糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c），糖尿病并發(fā)癥與控制試驗(yàn)（DCCT）尤其將HbA1c作為評(píng)價(jià)血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)。但國(guó)內(nèi)外越來越多的研究顯示DM血糖控制及糖尿病慢性并發(fā)癥（diabetic chronic complications，DCC）的發(fā)生發(fā)展不僅與血糖整體水平有關(guān)，與血糖波動(dòng)幅度及頻率也顯著相關(guān)，且血糖波動(dòng)能更全面、真實(shí)地反映人體體內(nèi)血糖的情況，成為獨(dú)立于HbA1c的另一重要影響因素[1]。本文就血糖波動(dòng)對(duì)DM的影響及臨床意義做一綜述。

1 動(dòng)態(tài)血糖的監(jiān)測(cè)方法

血糖波動(dòng)監(jiān)測(cè)的常見方法有24 h血糖譜監(jiān)測(cè)動(dòng)態(tài)血糖以及近幾年逐漸得到推廣的動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（continuous glucose monitoring system，CGMS）監(jiān)測(cè)動(dòng)態(tài)血糖[2，3]。CGMS比24 h血糖譜能更好地提供進(jìn)餐相關(guān)的血糖波動(dòng)和血糖水平的變化趨勢(shì)。

1.1 24 h血糖譜

24 h血糖譜又稱全日血糖譜，是指血糖監(jiān)測(cè)時(shí)間安排中較為理想的檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)，可以使用大型生化儀測(cè)定靜脈血清或血漿血糖，也可使用便攜式血糖儀測(cè)定末梢血，但要注意兩者數(shù)據(jù)存在一定的差異。常用的有四點(diǎn)法、五點(diǎn)法，也有建議采用七點(diǎn)法[4]。全日血糖譜能比較全面地了解患者全天血糖控制情況，也可以一定程度上準(zhǔn)確地評(píng)估DM患者血糖的波動(dòng)變化。操作便利，易于普及，但存在監(jiān)測(cè)的“盲區(qū)”，監(jiān)測(cè)的血糖信息不夠全面。

1.1.1 四點(diǎn)法 監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)包括三餐前血糖、睡前血糖。

1.1.2 五點(diǎn)法 監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)包括空腹血糖、三餐后2h血糖、睡前血糖。

1.1.3 七點(diǎn)法 監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)包括三餐前血糖、三餐后2h血糖、睡前血糖。睡前血糖的監(jiān)測(cè)對(duì)預(yù)防睡前低血糖很有價(jià)值。若睡前血糖<6mmol/L，建議少量加餐，尤其是注射胰島素的患者。

1.2 動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)

CGMS是借助助針器植入DM患者皮下，與皮下組織間液葡萄糖發(fā)生反應(yīng)，平均每5分鐘儲(chǔ)存一個(gè)血糖值，一天可記錄288個(gè)血糖值，能夠更加全面、準(zhǔn)確地顯示1 d內(nèi)的血糖變化狀況，并發(fā)現(xiàn)不易被傳統(tǒng)監(jiān)測(cè)方法檢測(cè)出的餐后高血糖、夜間低血糖、黎明現(xiàn)象、Somogyi現(xiàn)象等，進(jìn)而優(yōu)化降糖方案，改善血糖控制水平。但由于CGMS測(cè)定的是皮下組織間液的葡萄糖濃度，其葡萄糖水平相比血漿葡萄糖水平滯后4～10 min，尤其在血糖發(fā)生急劇變化時(shí)需要注意。所以將動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)和傳統(tǒng)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)合使用才是最佳方法[5，6]。

2 血糖波動(dòng)的評(píng)估

對(duì)血糖波動(dòng)情況的評(píng)估通常從以下4個(gè)方面進(jìn)行[7]：日內(nèi)血糖波動(dòng)；日間血糖波動(dòng)；進(jìn)餐相關(guān)性血糖波動(dòng)；嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

2.1 日內(nèi)血糖波動(dòng)

評(píng)價(jià)日內(nèi)血糖波動(dòng)的常用指標(biāo)有全天血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of blood glucose，SDBG）、平均血糖波動(dòng)幅度（mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）、最大血糖波動(dòng)幅度等。其中SDBG和MAGE為日內(nèi)血糖波動(dòng)的簡(jiǎn)易評(píng)估參數(shù)和精確評(píng)估參數(shù)，且無論是SDBG還是MAGE，與糖尿病患者HbA1c水平均無相關(guān)性[8，9]。

2.1.1 全天血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差 SDBG是由24h各點(diǎn)血糖值計(jì)算得出的，它反映的是1 d內(nèi)各血糖值之間的離散程度，是評(píng)估血糖波動(dòng)性的簡(jiǎn)易參數(shù)。但是SDBG不能區(qū)分血糖波動(dòng)幅度的大小，也不能計(jì)算出血糖波動(dòng)的次數(shù)。SDBG正常參考值<1.4mmol/L[10]。

2.1.2 平均血糖波動(dòng)幅度 MAGE的計(jì)算方法相對(duì)比較繁瑣，首先要根據(jù)DM患者24h各點(diǎn)血糖值計(jì)算出SDBG，然后計(jì)算出1 d內(nèi)每個(gè)波峰至波谷（或波谷至波峰）的差值，只有當(dāng)這個(gè)差值大于1個(gè)SDBG時(shí)，才能記作1次有效的血糖波動(dòng)。以第1個(gè)有效血糖波動(dòng)的方向?yàn)闇?zhǔn)，計(jì)算出24h內(nèi)所有有效血糖波動(dòng)值，最后得出這些值的均值，即為MAGE[11]。由此我們可以看出MAGE的計(jì)算過程“濾過”了所有幅度低于一定值域的小波動(dòng)，真正反映血糖波動(dòng)程度而不僅僅是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的離散特征。MAGE目前被認(rèn)為是評(píng)估血糖波動(dòng)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。正常參考值<3.9mmol/L[10]。

2.1.3 最大血糖波動(dòng)幅度 最大血糖波動(dòng)幅度為1 d內(nèi)最大血糖與最小血糖值的差值，僅能反映24 h內(nèi)血糖的最大幅度差。

2.2 日間血糖波動(dòng)

評(píng)價(jià)日間血糖波動(dòng)的常用指標(biāo)有空腹血糖變異系數(shù)（fasting plasma glucose coefficient variation，F(xiàn)PG-CV）、日間血糖平均絕對(duì)差（absolute means of daily differences，MODD）。

2.2.1 空腹血糖變異系數(shù) FPG-CV反映日間各點(diǎn)FPG值的離散程度，但可受到FPG平均水平的影響，與夜間低血糖有相關(guān)性，可作為檢測(cè)夜間低血糖的指標(biāo)[12]。

2.2.2 日間血糖平均絕對(duì)差 MODD的計(jì)算首先要用第2天某一時(shí)間點(diǎn)的血糖值減去前一天同一時(shí)間點(diǎn)的血糖值得出其差值，相同的方法計(jì)算出2 d內(nèi)所有時(shí)間點(diǎn)的血糖的差值，用這些差值的絕對(duì)值計(jì)算出均值。MODD可以精確地評(píng)估日間血糖波動(dòng)。

2.3 進(jìn)餐相關(guān)性血糖波動(dòng)

評(píng)價(jià)進(jìn)食相關(guān)性血糖波動(dòng)的常用指標(biāo)有餐后血糖曲線下面積（area under curve，AUC）、進(jìn)餐前后血糖波動(dòng)幅度（postprandial glycemic excursions，PPEG）。其中PPEG為餐后血糖峰值與餐前血糖的差值，而AUC反映整個(gè)時(shí)間過程的糖代謝狀況，與單個(gè)點(diǎn)的血糖值比較，更具綜合評(píng)價(jià)意義。

2.4 嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)

評(píng)價(jià)嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)的常用指標(biāo)有最低血糖值及低血糖指數(shù)等。有研究發(fā)現(xiàn)老年DM患者使用磺胺類降糖藥物容易誘發(fā)嚴(yán)重低血糖（severe hypoglycemia，SH），即由于血糖過低而出現(xiàn)昏迷、意識(shí)模糊甚至引起癲癇樣發(fā)作。

3 糖尿病患者血糖波動(dòng)的特點(diǎn)

正常情況下，人體血糖在空腹和餐后波動(dòng)在（60～160） mg/dL范圍之內(nèi)，用餐后10 min左右血糖值開始上升，餐后1 h左右血糖達(dá)到高峰，餐后2～3 h內(nèi)恢復(fù)至餐前水平，但波動(dòng)范圍很少超出上述范圍，這被稱為血糖內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性[13]。但DM患者由于出現(xiàn)胰島素IR或胰島β細(xì)胞的缺少或功能缺陷，導(dǎo)致胰島素分泌出現(xiàn)異常，使糖代謝途徑受損，機(jī)體對(duì)葡萄糖耐受能力降低，引起了血糖的異常波動(dòng)。研究顯示，將正常一級(jí)親屬與2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的一級(jí)親屬中的血糖波動(dòng)情況相比較，在兩組人群血糖均正常的情況下（均無DM），發(fā)現(xiàn)T2DM一級(jí)親屬組的血糖波動(dòng)已出現(xiàn)異常[14]。

DM血糖異常波動(dòng)主要表現(xiàn)為全天各時(shí)段血糖的整體水平均升高，且餐后血糖升高較正常人明顯、餐后血糖達(dá)峰時(shí)間較正常人延遲；日內(nèi)血糖波動(dòng)幅度可升高至正常人的3倍，日間血糖波動(dòng)可達(dá)正常人群2～5倍；DM患者胰島β細(xì)胞功能受損，胰島素分泌峰值延遲，又可導(dǎo)致餐后低血糖的發(fā)生[13]。造成DM患者血糖波動(dòng)異常的最常見原因[4]有情緒的不穩(wěn)定引起的血糖升高、不合理飲食導(dǎo)致的餐后高血糖、運(yùn)動(dòng)過度引起的高血糖、降糖藥物使用不合理等多種原因造成的低血糖。

4 血糖波動(dòng)對(duì)糖尿病的影響

隨著近年來對(duì)DM研究的加深發(fā)現(xiàn)，有相同HbA1c水平的DM患者發(fā)生DCC的情況卻不同，有較大的差異。一些研究逐步顯示DCC不僅與患者本身血糖整體的水平升高有關(guān)，且與患者血糖波動(dòng)性也有很大的關(guān)聯(lián)性，DM患者的每日血糖波動(dòng)性越大，該患者出現(xiàn)DCC的時(shí)間越早，并發(fā)癥發(fā)生率越高。

4.1 血糖波動(dòng)對(duì)胰島細(xì)胞的影響

胰島素主要由胰島β細(xì)胞受刺激后而分泌，是機(jī)體內(nèi)唯一可以使血糖降低的激素，所以當(dāng)胰島β細(xì)胞缺少或功能缺陷會(huì)導(dǎo)致DM病情的惡化。Hye等[15]的研究中，將胰島β細(xì)胞株INS-1分別置于恒定高葡萄糖培養(yǎng)基、波動(dòng)性高葡萄糖培養(yǎng)基以及正常濃度葡萄糖培養(yǎng)基中進(jìn)行5 d的培養(yǎng)，結(jié)果表明與正常濃度葡萄糖比較，恒定高糖與波動(dòng)性高糖中INS-1凋亡率增高、胰島素分泌功能減弱，且在恒定高糖與波動(dòng)性高糖中，后者INS-1凋亡及胰島素分泌下降表現(xiàn)更顯著。實(shí)驗(yàn)還指出這一過程可能與抗氧化酶Mn-SOD及抗細(xì)胞凋亡信號(hào)Bcl-2有密切相關(guān)。Shi等[16]進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究中將胰島β細(xì)胞株INS-1分別置于恒定高葡萄糖培養(yǎng)基、波動(dòng)性高葡萄糖培養(yǎng)基以及正常濃度葡萄糖培養(yǎng)基中培養(yǎng)72h，同樣發(fā)現(xiàn)波動(dòng)性高糖相比較恒定高糖對(duì)INS-1凋亡率及相關(guān)氧化應(yīng)激等指標(biāo)的影響更顯著。這些研究結(jié)果表明，與恒定高血糖比較，波動(dòng)性高血糖針對(duì)胰島β細(xì)胞造成的損傷更大，使得β細(xì)胞功能受損更嚴(yán)重，胰島素分泌能力下降更明顯，這可能與波動(dòng)性高糖增加胰島β細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平密切相關(guān)[17]。從臨床的角度來說，血糖波動(dòng)可能是機(jī)體對(duì)胰島β細(xì)胞產(chǎn)生葡萄糖毒性的重要原因，可能由于在恒定高葡萄糖狀態(tài)下，β細(xì)胞可以通過自身調(diào)節(jié)逐漸適應(yīng)高血糖的環(huán)境，并可對(duì)機(jī)體進(jìn)行高分泌反饋調(diào)節(jié)，從而對(duì)糖毒性起到一定程度的拮抗作用，而波動(dòng)性高葡萄糖狀態(tài)時(shí)，該適應(yīng)性調(diào)節(jié)作用減弱，葡萄糖毒性對(duì)胰島β細(xì)胞的損傷增強(qiáng)。

4.2 血糖波動(dòng)對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥的影響

DCC主要包括大血管病變、微血管病變以及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。血糖波動(dòng)性對(duì)DCC形成是短暫的葡萄糖高峰與反復(fù)的血糖波動(dòng)對(duì)機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)和動(dòng)脈壁造成的較為嚴(yán)重的急性損害，其致病機(jī)制主要包括血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、氧化應(yīng)激等炎癥反應(yīng)等。研究發(fā)現(xiàn)波動(dòng)性高糖比恒定高糖更易使內(nèi)皮細(xì)胞受損，因?yàn)楹愣ǜ咛菭顟B(tài)下細(xì)胞可通過對(duì)自身的調(diào)節(jié)反饋來中和及拮抗一定程度的糖毒性作用，但波動(dòng)性高糖環(huán)境打破了細(xì)胞這種“自我保護(hù)”的反饋調(diào)節(jié)，使內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷[18]；還會(huì)使機(jī)體抗氧化能力以及清除氧化自由基的能力減弱，這種現(xiàn)象在波動(dòng)性高血糖環(huán)境下表現(xiàn)得更加明顯，因而波動(dòng)性高血糖氧化應(yīng)激水平明顯增高，加速了內(nèi)皮細(xì)胞的受損[19-21]；反復(fù)的餐后血糖波動(dòng)還會(huì)加劇單核細(xì)胞粘附到主動(dòng)脈血管內(nèi)皮以及通過增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞的成熟分化促進(jìn)血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，比持續(xù)性高血糖更嚴(yán)重[22]。

4.2.1 血糖波動(dòng)與大血管病變 DM大血管病變最常見為心、腦血管動(dòng)脈粥樣硬化，是DM患者死亡的主要原因。內(nèi)皮功能損害是T2DM大血管并發(fā)癥的基礎(chǔ)，高血糖可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂[23]。國(guó)內(nèi)外很多實(shí)驗(yàn)研究都發(fā)現(xiàn)，在同一范圍的HbA1c中，強(qiáng)化治療的DM患者與常規(guī)治療的DM患者比較，強(qiáng)化組患者大血管病變發(fā)生率較低，這可能因?yàn)閺?qiáng)化組有嚴(yán)格的血糖控制及治療，血糖波動(dòng)相對(duì)常規(guī)組較少。

4.2.2 血糖波動(dòng)與微血管病變 DM微血管病變常見為糖尿病腎?。╠iabeticnephropathy， DN）及糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy， DR）。國(guó)內(nèi)有研究根據(jù)微血管病變數(shù)量分組為無微血管病變組、1種微血管病變組、2種微血管病變組及3種微血管病變組，依據(jù)微血管病變數(shù)量、不同時(shí)間血糖曲線下面積分析T2DM患者血糖波動(dòng)與微血管病變之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著微血管病變數(shù)目的增多，血糖波動(dòng)幅度越明顯[24]。DCCT研究組長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，同一水平的HbA1c患者強(qiáng)化降糖組的DR發(fā)病率低于常規(guī)治療組，認(rèn)為血糖波動(dòng)較大者發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)更大。

4.2.3 血糖波動(dòng)與神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥 機(jī)體神經(jīng)元能量的獲得依賴于葡萄糖，所以糖代謝對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)來說非常重要，DM出現(xiàn)的糖代謝異常不可避免會(huì)影響神經(jīng)系統(tǒng)。研究顯示血糖波動(dòng)參與該類并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。國(guó)內(nèi)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠的血清中神經(jīng)酰胺的含量較正常對(duì)照組升高，且血糖波動(dòng)性越大，神經(jīng)酰胺升高越明顯[25]。楊艷輝[26]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血糖波動(dòng)與糖尿病周圍神經(jīng)病變明顯相關(guān)，且MAGE是影響周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這些研究顯示波動(dòng)性高糖對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)病變有很大的影響。

5 血糖波動(dòng)的控制

導(dǎo)致DM患者血糖波動(dòng)的主要原因有情緒、飲食、運(yùn)動(dòng)及降糖藥的使用四個(gè)方面。不穩(wěn)定的情緒及應(yīng)激狀態(tài)可引起胰島素拮抗激素分泌增多，從而導(dǎo)致血糖的升高；不合理的飲食會(huì)增高葡萄糖的攝入，但DM患者糖代謝途徑受損，并不能很好地將葡萄糖轉(zhuǎn)化儲(chǔ)存于肝內(nèi)，導(dǎo)致出現(xiàn)餐后血糖異常升高；適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)可提高DM患者的胰島素敏感性，有助于血糖的控制，但過度的劇烈運(yùn)動(dòng)容易引起發(fā)作性低血糖；DM患者降糖藥物的使用不當(dāng)是引起DM低血糖的另一種常見原因，胰島素治療患者尤其要注意長(zhǎng)效胰島素過多引起的夜間及清晨低血糖，或短效胰島素過多引起的餐后低血糖。所以為了更好地對(duì)DM患者血糖水平進(jìn)行干預(yù)控制，不但要注意血糖整體水平，控制好FPG、餐后血糖及HbA1c等重要指標(biāo)，也要注意上述幾點(diǎn)影響因素，控制好血糖波動(dòng)的幅度與頻率，即要兼顧HbA1c、FPG、餐后血糖及血糖波動(dòng)的“四位一體”的概念[27]。

6 總結(jié)與展望

DM的治療目標(biāo)是通過控制血糖來減緩DCC的發(fā)生。目前越來越多的證據(jù)顯示血糖波動(dòng)是獨(dú)立于HbA1c與DCC顯著相關(guān)的另一重要因素，DM患者的每日血糖波動(dòng)性越大，出現(xiàn)DCC的時(shí)間越早，并發(fā)癥發(fā)生率越高。因此，只有綜合考慮控制血糖水平（HbA1c、FPG、餐后血糖）和降低血糖波動(dòng)幅度兩個(gè)方面，才能更好地對(duì)血糖進(jìn)行控制干預(yù)，從而預(yù)防DCC的發(fā)生及發(fā)展。但目前血糖波動(dòng)在關(guān)于DM血糖控制及DCC發(fā)生發(fā)展的研究中還有許多方面尚未涉足，有待更深一步的鉆研與探索。

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（收稿日期：2014-02-19）