妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療進(jìn)展

徐瑋瑋楊璐

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療進(jìn)展

徐瑋瑋①楊璐②

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是孕婦特有的一種疾病，目前病因不明。對(duì)孕婦一般無(wú)不良影響，對(duì)胎兒有一定的危害，可引起早產(chǎn)﹑胎兒窘迫﹑羊水胎糞污染﹑死胎等。尚無(wú)特效藥治療，主要是以減輕孕婦癥狀，改善新生兒預(yù)后為主。本文主要對(duì)藥物的治療做一下闡述。

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥； 危害； 藥物治療

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy， ICP）顧名思義是發(fā)生在妊娠期，是妊娠期婦女特有的疾病，也稱為產(chǎn)科膽汁淤積癥（Obstetric Cholestasis），一般發(fā)生于妊娠中晚期，多見于28周以后，極少數(shù)也可發(fā)生在妊娠早期。其主要特征是肝功能生化指標(biāo)異常，伴或不伴皮膚瘙癢﹑黃疸。一般患者預(yù)后良好，但對(duì)圍生兒有一定的危害，主要危害有導(dǎo)致早產(chǎn)﹑胎兒窘迫﹑羊水胎糞污染﹑死胎等[1-2]。致使圍生期剖宮產(chǎn)率大大增高。目前該病的病因尚不明確，針對(duì)病因治療較困難，主要是以減輕孕婦癥狀，改善新生兒預(yù)后為主，其有效藥物及治療手段正處在研究階段。

1 病因

只有明確了病因才能針對(duì)病因進(jìn)行有效治療，但目前對(duì)病因的研究還在探索階段，可能存在如下方面的因素：（1）激素：目前學(xué)者比較公認(rèn)的是與性激素有關(guān)，臨床上很多表現(xiàn)均提示雌激素過(guò)高可能是誘發(fā)ICP的病因。有研究發(fā)現(xiàn)孕激素和雌激素的部分代謝產(chǎn)物能夠抑制膽鹽輸出泵的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，從而導(dǎo)致膽汁酸蓄積并產(chǎn)生毒性[3]?？诜茉兴幨返脑袐D再次妊娠時(shí)ICP復(fù)發(fā)率比一般孕婦高得多[4]。（2）遺傳因素：ICP有復(fù)發(fā)性及家族傾向性，其妊娠時(shí)復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～60%，家族中常在母女﹑姐妹間發(fā)病。有研究表明ICP與多個(gè)基因有關(guān)。Savander等[5]通過(guò)對(duì)69 例ICP患者進(jìn)行家族分析，對(duì)比有家族史和無(wú)家族史患者的臨床特征，發(fā)現(xiàn)16%的ICP 患者家族結(jié)構(gòu)顯示顯性遺傳特征。（3）種族及環(huán)境因素：在我國(guó)南方和北方發(fā)病率有明顯不同，世界各國(guó)的ICP發(fā)生率也有很大差異。有報(bào)道顯示，部分地區(qū)ICP發(fā)生率可高達(dá)13%[6]。還可能與微量元素，免疫因素，瘦素及甲狀腺素等有關(guān)。另有報(bào)道，丙型肝炎也是ICP發(fā)病的高危因素[7]。

2 臨床表現(xiàn)

瘙癢常是ICP患者的首發(fā)和主要癥狀，多在妊娠晚期28～32周出現(xiàn)，也有妊娠早期就出現(xiàn)瘙癢者，可早至12周左右。瘙癢程度不一，初起為手掌心﹑腳掌心，逐漸加劇而延及四肢﹑軀干，以夜間為重，同時(shí)伴有皮膚燒灼感，部分患者無(wú)法入睡而需終止妊娠，甚至?xí)霈F(xiàn)抑郁癥而出現(xiàn)自殺。但瘙癢癥狀與病情不成正比，產(chǎn)后癥狀右迅速消失[8]，多在分娩后1～2 d消失，少數(shù)1周左右消失，再次妊娠可復(fù)發(fā)。瘙癢的原因可能是膽汁淤積，膽鹽刺激感覺神經(jīng)末梢所致。

黃疸多在瘙癢發(fā)生后的10 d左右出現(xiàn)，發(fā)生率15%～60%，一般程度較輕，有時(shí)僅表現(xiàn)為鞏膜輕度黃染，極少數(shù)患者可以出現(xiàn)全身皮膚黃染，分娩后3～5 d內(nèi)消失，極少數(shù)可持續(xù)至產(chǎn)后1個(gè)月。同樣黃疸程度與病情不成正比。

極少數(shù)患者可發(fā)生食欲不振﹑惡心﹑乏力，脂肪瀉，失眠等癥狀，可能是由于脂溶性物質(zhì)吸收障礙引起，部分患者在出現(xiàn)鞏膜黃染前可因高膽紅素血癥而出現(xiàn)尿色變深。少數(shù)患者可有尿道灼熱感，還可能發(fā)生尿路感染。

3 ICP的治療

3.1 一般治療 （1）生活規(guī)律，注意休息。充足的睡眠是非常重要的。不要熬夜，每天定時(shí)休息，保持充足睡眠，不宜過(guò)于勞累，避免做劇烈運(yùn)動(dòng)，盡量減少做家務(wù)活。囑患者左側(cè)臥位休息，改善子宮胎盤血供。（2）適量運(yùn)動(dòng)，增強(qiáng)抵抗力。孕婦不可以長(zhǎng)時(shí)間靜坐或久站，要經(jīng)常在戶外散步，有計(jì)劃安排好護(hù)理活動(dòng)，多聽聽輕松的音樂。間歇小流量吸氧，1～2次/d，30 min/次，可增加胎盤血供。（3）提高孕期檢查質(zhì)量。定期做產(chǎn)前檢查，每次檢查，都為孕婦測(cè)血壓，體重及尿常規(guī)﹑血常規(guī)，一旦孕婦出現(xiàn)皮膚瘙癢，立即測(cè)血中膽汁酸，轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素水平。血清膽汁酸與病情程度密切相關(guān)[9-10]。并做好相關(guān)記錄。（4）合理飲食，控制總能量，增加營(yíng)養(yǎng)，給予低脂肪﹑充足蛋白質(zhì)﹑孕婦多吃粗纖維食物，多吃新鮮蔬菜﹑水果，補(bǔ)充各種維生素及微量元素，禁食辛辣刺激性食物及蛋白含量高的食物，盡量只吃植物油。（5）避免搔抓加重皮膚損傷。床單﹑被褥要勤洗曬，指導(dǎo)孕婦選擇寬松﹑舒適透氣性及吸水性良好的純棉內(nèi)衣，保持皮膚清潔，養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習(xí)慣，禁用過(guò)熱和過(guò)冷的水沐浴，也不可使用堿性肥皂擦洗。

3.2 心理治療 醫(yī)生，護(hù)士要經(jīng)常與孕婦溝通交流，耐心聽取患者的訴說(shuō)，及時(shí)了解她們的心理狀況，根據(jù)不同患者的心理特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)的心理疏導(dǎo)。多鼓勵(lì)患者，多給她們信心，用最親近的人陪護(hù)，用親情和耐心輔以藥物治療。ICP孕婦及家屬常擔(dān)心胎兒發(fā)育是否正常，以及瘙癢致睡眠質(zhì)量差，會(huì)產(chǎn)生焦慮﹑恐懼﹑緊張，甚至自殺等心理問題。我們應(yīng)做好孕婦及家屬的健康宣教工作，耐心介紹病情及預(yù)后，既要引起患者對(duì)疾病的重視，又要注意緩解患者的焦慮。幫助其正確認(rèn)識(shí)和對(duì)待ICP，減輕自責(zé)和自卑的心理，使其積極配合治療，在健康愉悅的心情中度過(guò)孕期直至分娩。

3.3 藥物治療

3.3.1 熊去氧膽酸（UDCA） 是一種親水﹑非細(xì)胞毒性二羥膽酸，于1992年由Palma等[11]首先報(bào)道用于治療ICP，經(jīng)過(guò)多年的臨床驗(yàn)證為治療ICP的一線推薦藥物。但多數(shù)學(xué)者建議25周后使用安全性較好。UDCA的作用機(jī)制有：拮抗疏水性膽汁酸的細(xì)胞毒性作用，保護(hù)細(xì)胞和細(xì)胞膜；能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制毒性內(nèi)源性膽酸在回腸的吸收，促進(jìn)肝內(nèi)膽管的分泌作用，防止膽汁淤積，降低血清膽紅素；減少因拮抗膽汁酸所誘發(fā)的肝細(xì)胞凋亡；抑制肝細(xì)胞線粒體膜的滲透通透性，增加其主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的能力[12]，糾正內(nèi)源性膽鹽的腸肝循環(huán)紊亂，可以抑制腸道對(duì)疏水性膽酸的重吸收，大大降低血清膽汁酸。減輕胎盤絨毛膽汁淤積狀態(tài)，有效改善胎兒環(huán)境從而延長(zhǎng)胎齡[13]。目前尚未見公開發(fā)表的有關(guān)UDCA對(duì)胎兒不良反應(yīng)的報(bào)道，UDCA的商品名為優(yōu)思弗，常用治療劑量是15 mg/（kg·d），分3次口服，重癥者如果沒有明顯副作用可加大劑量至每天1.5～2.0 g[14]。

3.3.2 S-腺苷蛋氨酸（SAMe） 是一種天然分子，在人體所有組織和體液中都存在，參與了轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基的作用，參與了體內(nèi)重要生化反應(yīng)，主要在肝臟內(nèi)通過(guò)使質(zhì)膜磷脂甲基化而調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞膜的流動(dòng)性，加速滅活雌激素的代謝產(chǎn)物，并且通過(guò)轉(zhuǎn)硫基作用促進(jìn)解毒過(guò)程中硫化產(chǎn)物的合成，有助于減輕肝內(nèi)膽汁淤積狀態(tài)并使受損肝細(xì)胞功能恢復(fù)[15]。Freeza等[16]首先用SAMe（商品名：思美泰）進(jìn)行單盲安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)治療ICP，發(fā)現(xiàn)該藥能顯著減輕瘙癢，降低血清結(jié)合膽紅素﹑膽酸和轉(zhuǎn)氨酶水平。思美泰的主要成分為腺苷蛋氨酸，它是肝臟代謝過(guò)程中產(chǎn)生的一個(gè)重要的中間產(chǎn)物，作為甲基供體和生理性巰基化合物的前體參與體內(nèi)重要的代謝反應(yīng)，該藥主要通過(guò)甲基化對(duì)雌激素代謝物起滅活作用，克服轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)障礙，刺激膜磷脂生存而恢復(fù)生物膜的流動(dòng)性，使膽汁分泌和流動(dòng)增強(qiáng)；通過(guò)調(diào)節(jié)Na+-K+-ATP酶的活性，增加膜的通透性，防止雌激素升高引起的膽汁淤積，保護(hù)雌激素敏感者的肝臟；促進(jìn)了內(nèi)源性解毒過(guò)程中硫基的合成。生成谷胱甘肽﹑胱氨酸等活性物質(zhì)，增強(qiáng)肝臟的解毒能力，改善膽汁淤積所引起的肝損傷[17]。王濤等研究認(rèn)為SAMe治療ICP可降低剖宮產(chǎn)率﹑延長(zhǎng)孕周﹑增加新生兒體重，但對(duì)改善胎兒宮內(nèi)缺氧并無(wú)優(yōu)勢(shì)，已成為治療ICP的首選藥物。常規(guī)用法為靜脈滴注每天1 g，療程12～14 d，以后口服500 mg，每天2次，口服時(shí)建議在二餐之間吸收效果更佳，因其治療效果不如UDCA顯著，一般與UDCA聯(lián)合用藥。對(duì)重癥患者，推薦使用靜脈滴注每日2 g的治療方案。

3.3.3 地塞米松 是糖皮質(zhì)類激素，能通過(guò)胎盤減少胎兒腎上腺脫氫表雄酮的分泌，降低雌激素水平，減輕膽汁淤積，最大作用是可以促進(jìn)胎肺的成熟，避免早產(chǎn)兒發(fā)生呼吸窘迫綜合征，必要時(shí)可人為早產(chǎn)，還可以緩解及消除瘙癢癥狀；解除小血管痙攣，從而降低周圍血管阻力，加強(qiáng)心肌收縮力，改善母體循環(huán)，非特異性降低膽紅素，因其副作用較多，可增加胎盤功能不全，可誘發(fā)感染或加重感染，可增加死胎的發(fā)生率。所以現(xiàn)主要應(yīng)用在妊娠34周后，或在1周內(nèi)可能出現(xiàn)早產(chǎn)的ICP患者。推薦用量為6 mg，肌內(nèi)注射，每12小時(shí)1次，共4次，口服也極易自消化道吸收，口服1天0.75～6 mg，分2～4次服用。

3.3.4 考來(lái)烯胺 考來(lái)烯胺可阻斷膽酸的腸肝循環(huán)，降低血漿總膽固醇和低密度脂蛋白濃度，改善瘙癢癥狀，但影響脂溶性維生素A﹑D﹑K及脂肪的吸收，劑量過(guò)大時(shí)腹或胃部不適，時(shí)常會(huì)引起脂肪瀉，使凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，易發(fā)生產(chǎn)后出血和新生兒顱內(nèi)出血，目前已不推薦使用。還可產(chǎn)生一定程度的骨質(zhì)疏松或骨軟化?？紒?lái)烯胺和熊去氧膽酸可以腸內(nèi)結(jié)合，從而阻礙吸收，影響療效，故不可與熊去氧膽酸聯(lián)合用藥。

3.3.5 肝素 是一種抗凝劑，是一種氨基葡聚糖的多聚體，帶有強(qiáng)負(fù)電荷，能干擾凝血過(guò)程的許多環(huán)節(jié)，在體內(nèi)外都有很強(qiáng)的抗凝血作用?？膳c體內(nèi)細(xì)胞因子﹑激素等生物大分子可逆性結(jié)合，減弱這些生物大分子的生物活性，阻止其與肝細(xì)胞結(jié)合，加速代謝與排泄。同時(shí)肝素的抗凝作用可改善孕婦血液高凝狀態(tài)，有效疏通胎盤絨毛微循環(huán)，改善胎盤血供[18-19]。因ICP可能是由胚胎細(xì)胞進(jìn)入母體的慢性移植物抗宿主反應(yīng)所造成的免疫性疾病，肝素可能對(duì)這種致病因素有封閉或阻斷作用，其帶有的負(fù)電荷極易吸附式地與免疫物質(zhì)結(jié)合，從而阻斷抗原抗體反應(yīng)。肝素包含未分段肝素和低分子肝素兩種，低分子肝素的特點(diǎn)與肝素一樣，都是葡萄糖胺和糖醛酸雙糖單位鏈組成的葡糖胺聚糖，是由不同相對(duì)分子質(zhì)量硫酸糖胺聚糖組成的混合物，具有半衰期長(zhǎng)，生物利用度高，有效性和安全性均優(yōu)于普通肝素等優(yōu)點(diǎn)而應(yīng)用較多，但治療ICP的研究還處于起步階段，有待進(jìn)一步明確治療機(jī)制。

3.3.6 易善復(fù) 易善復(fù)可使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常，其有效成分為多烯磷脂膽堿，以完整的分子與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器相結(jié)合，可分泌入膽汁，將中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化成容易代謝的形式，促進(jìn)膽汁分泌。調(diào)節(jié)肝臟的能量平衡，穩(wěn)定膽汁。易善復(fù)和思美泰兩者的作用機(jī)制不同，功能互補(bǔ)，聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)療效，易善復(fù)口服給藥極易在腸道內(nèi)吸收，通過(guò)多種途徑阻斷膽汁淤積對(duì)肝臟的損傷，從而達(dá)到治療ICP的目的。因本品含有苯甲醇，故不作為一線用藥。

3.3.7 能量合劑 含輔酶A50 U﹑三磷酸腺苷（ATP）20 mg及胰島素4 U。靜脈滴注能量合劑和葡萄糖，維生素C可保護(hù)肝臟﹑改善肝功能﹑促進(jìn)糖代謝，有助于病變器官功能的改善，加速蛋白質(zhì)合成﹑增加膽汁酸代謝過(guò)程中部分酶活性﹑活化丙酮酸氧化酶類，促使膽汁自毛細(xì)血管中排出及加快膽汁酸轉(zhuǎn)化，從而緩解瘙癢癥狀，延長(zhǎng)胎齡，降低胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率，但不宜空腹使用。

3.3.8 中藥治療 中成藥丹參注射液是中藥丹參的制劑，活血通經(jīng)﹑排膿生肌，近年來(lái)被廣泛用于治療冠心病等疾病，并取得較好的療效。其具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，解除小動(dòng)脈痙攣，抑制血小板聚集，降低血漿黏度，加速紅細(xì)胞流速的作用，對(duì)糖尿病也有一定的治療效果。從而有利于改善微循環(huán)和預(yù)防血栓的形成。治療慢性肝臟疾病方面具有良好的降低轉(zhuǎn)氨酶﹑膽紅素及迅速促進(jìn)肝細(xì)胞再生﹑炎癥消退﹑壞死組織吸收等作用。國(guó)內(nèi)外現(xiàn)已有丹參運(yùn)用于ICP治療的報(bào)道，其可增加胎盤血流量，改善因胎盤缺血而引起的胎兒缺氧，改善胎兒宮內(nèi)窒息。劉小莉等采用中藥顆粒劑（主要成分：生川斷﹑炒黃芩﹑炒白術(shù)﹑徐長(zhǎng)卿﹑生地黃﹑金錢草﹑垂盆草﹑白蘚皮﹑茵陳）治療ICP，在改善癥狀臨床癥狀及肝功能上收到較好的效果。另外還有一些中藥合劑如涼肝解毒湯，清肝健脾ICP方，清肝退黃飲等對(duì)治療ICP也有效果。

目前對(duì)ICP的治療仍無(wú)特效藥，對(duì)ICP多采取聯(lián)合治療。臨床治療以緩解患者瘙癢癥狀，改善肝功能，降低由于高膽酸血癥所引起的胎兒窘迫﹑死胎及預(yù)防產(chǎn)后出血為主要原則[20]。因此ICP早發(fā)現(xiàn)﹑早診斷﹑早治療，密切監(jiān)護(hù)并適時(shí)終止妊娠尤為重要[21-22]。臨床上經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)過(guò)度治療，而輕度ICP是可觀察至妊娠足月，在密切監(jiān)護(hù)下行陰道試產(chǎn)的[23]。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展ICP的治療將會(huì)不斷完善。

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10.3969/j.issn.1674-4985.2014.16.045

2014-02-20） （本文編輯：王宇）

①湖北省黃岡市第二人民醫(yī)院 湖北 黃岡 435300

②湖北省咸寧市中心醫(yī)院

徐瑋瑋