更昔洛韋口腔崩解片的研制及臨床效用評(píng)價(jià)

趙夢(mèng)遐，柯桂蓉，賀盛亮

更昔洛韋口腔崩解片的研制及臨床效用評(píng)價(jià)

趙夢(mèng)遐1，柯桂蓉2，賀盛亮3*

（1.湖北科技學(xué)院護(hù)理學(xué)院，湖北咸寧437000；2.枝江石化醫(yī)院，湖北宜昌443200；3.咸寧市咸安區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局馬橋食品藥品監(jiān)管所，湖北咸寧437020）

目的研制更昔洛韋口腔崩解片并運(yùn)用于臨床進(jìn)行效用評(píng)價(jià)。方法以更昔洛韋為原料藥制備成口腔崩解片，采用紫外分光光度法和反相高效液相色譜法控制其質(zhì)量。并配合運(yùn)用于艾滋病合并巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎患者的治療。結(jié)果性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定等考察指標(biāo)符合質(zhì)量控制的要求，運(yùn)用治療艾滋病合并巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎的治愈有效率為85.71%。結(jié)論研制的更昔洛韋口腔崩解片質(zhì)量穩(wěn)定，質(zhì)量分析方法可行性強(qiáng)。臨床輔助用于艾滋病合并巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎的治療效果顯著。

更昔洛韋；口腔崩解片；臨床運(yùn)用

更昔洛韋是一種治療免疫損傷引起巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染的開(kāi)環(huán)核苷類抗病毒藥物，該藥物在病毒和細(xì)胞蛋白激酶作用下轉(zhuǎn)化為三磷酸鹽，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒DNA聚合酶，并可替換dGPT摻入新合成病毒的DNA鏈而終止其延長(zhǎng)，從而達(dá)到抗病毒作用；治療效果顯著，是目前臨床抗HCMV的首選藥物。

目前市場(chǎng)上常用的口服劑型有普通片劑和膠囊劑，但這些劑型都需較多溫水存在的情況下才能吞服，且口感差、胃腸道反應(yīng)大，不適合于有吞咽困難的這一類患者。本課題組通過(guò)試驗(yàn)研究將更昔洛韋制成口腔崩解片后，藥物在到達(dá)胃腸道之前就能迅速崩解并分散成細(xì)微的顆粒狀，減輕了對(duì)胃腸道的局部刺激，提高了吸收速度，生物利用度高。

1 更昔洛韋口腔崩解片的研制

1.1 儀器與試藥

DP30單沖壓片機(jī)，CP225D電子天平，ZRS-12G智能溶出試驗(yàn)儀，島津UV3101紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)，島津高效液相色譜儀，包括LC-10ATvp泵，SPD-10Avp檢測(cè)器。

更昔洛韋原料藥（湖北科益藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：100501），更昔洛韋對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：100380-201103），更昔洛韋口腔崩解片（批號(hào)20120501、20120601、20120602，每粒200 mg，自制），甲醇為色譜純，水為純化水。

1.2 處方與制備

取處方量的更昔洛韋原料藥、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、甘露醇、阿斯巴甜、微粉硅膠、檸檬酸，均過(guò)100目篩，以等量遞加法則進(jìn)行混合，之后加入潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂混合均勻。以8 mm圓形沖模，采用粉末直接壓片法壓片得到重量約為200mg的口腔崩解片。

1.3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定［1-4］

1.3.1 性狀本品為白色片，味甜，在口腔內(nèi)迅速崩解，無(wú)砂礫感。

1.3.2 鑒別

（1）HPLC法：在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。

（2）鈉鹽反應(yīng)：本品的水溶液顯鈉鹽的鑒別反應(yīng)。

1.3.3 檢查

（1）重量差異：按照藥典附錄附錄I A《片劑》重量差異項(xiàng)下檢查法規(guī)定，取供試品20片，精密稱定總重量，求得平均片重后，再分別精密稱定每片的重量，每片重量與平均重量相比較，限度差異為2.6%。（≤±7.5%）。

（2）崩解時(shí)限：參考《中國(guó)藥典》及《口腔崩解片的劑型特點(diǎn)和質(zhì)量控制會(huì)議紀(jì)要》，取批號(hào)為20120601的供試品6片，分別置于盛有2 mL（37±1）℃純化水的小燒杯中，立即計(jì)時(shí)，靜態(tài)狀態(tài)時(shí)觀察崩解情況。以崩解片能夠完全崩解且能通過(guò)2號(hào)篩網(wǎng)時(shí)間為準(zhǔn)。平均崩解時(shí)間為48 s（≤1 min）。

（3）體外藥物釋放度：根據(jù)藥典附錄XIX D《緩釋、控釋和遲釋制劑指導(dǎo)原則》及參考文獻(xiàn)［5］，確定的釋放度測(cè)定法為第一法。以（37±0.5）℃的純化水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75 r/min，測(cè)定波長(zhǎng)為252 nm。依法操作，分別經(jīng)2、5、10、15、20 min時(shí)取樣5 mL，并及時(shí)補(bǔ)充相同體積介質(zhì)，用0.45 μm濾膜過(guò)濾。按紫外分光光度法規(guī)定測(cè)定批號(hào)20120501、20120601、20120602的累積釋放度分別為102%、101%、99%（≥90%）,見(jiàn)圖1。

圖1 累積釋放曲線Fig.1Accumulative releasing curve

1.3.4含量測(cè)定參照藥典附錄XIX A《藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》方法，課題組進(jìn)行了線性關(guān)系、精密度、穩(wěn)定性、加樣回收率、樣品含量測(cè)定等試驗(yàn)，確定了最為合理的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法［6］。結(jié)果顯示3批供試品的含量分別為100.2%、99.7%、99.8%。

2 臨床運(yùn)用［7-9］

2.1 病例選擇

選取2012年4月至2013年3月在深圳市南山區(qū)人民醫(yī)院確診的艾滋病合并巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎的患者共41例（82眼，剔出單眼患者），其中男性27例，女性14例；年齡分布在19～64歲，平均42.8歲。臨床表征為機(jī)體免疫功能缺陷性并發(fā)癥且視物模糊、眼前黑影飄動(dòng)、不可逆轉(zhuǎn)性視力下降等。

2.2 治療方法

將所選患者隨機(jī)分成兩組，治療組21例（42眼），對(duì)照組20例（40眼）。兩組均按照規(guī)定進(jìn)行注射用更昔洛韋、膦甲酸鈉氯化鈉注射液靜脈滴注對(duì)癥治療，治療組給予口服更昔洛韋口腔崩解片200 mg，1次/d，連續(xù)用藥3～6個(gè)月輔助治療。

2.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)為：痊愈為視力提高2行或到達(dá)到1.0；顯效為視力提高4行或到達(dá)到0.8以上；有效為視力提高1～2行；無(wú)效為視力提高不到1行或無(wú)改變。有效率是以痊愈例數(shù)加顯效例數(shù)除以總病例數(shù)的百分率計(jì)算。

2.4 結(jié)果

本研究將兩組診斷確切的艾滋病合并巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎患者進(jìn)行了臨床治療分組觀察，兩組共治愈26例（52眼），顯效6例（12眼），有效好轉(zhuǎn)7例（13眼），無(wú)治療效果2例。其對(duì)照組有效性判定中有1例患者雙眼中的左眼略有好轉(zhuǎn)，治療效果一般，診治中排除原因是治療期間不清潔衛(wèi)生習(xí)慣揉眼所致；治療組無(wú)效性判定中有2例延誤治療導(dǎo)致眼睛失明。治療有效率為85.71%,高于未服用更昔洛韋口腔崩解片的對(duì)照組，見(jiàn)表1。

表1 治療后兩組臨床療效對(duì)比Tab.1 Clinical effect contrast after treatment of two groups

3 討論

口腔崩解片制備方法有冷凍干燥法、噴霧干燥法、模制法、直接壓片法、濕法制粒法［10］、固態(tài)溶液法等。目前國(guó)內(nèi)申報(bào)的口腔崩解片大多為直接壓片法制備,直接壓片法優(yōu)點(diǎn)是可承載高劑量藥物、生產(chǎn)成本低、工藝簡(jiǎn)單易制備。

將更昔洛韋制備成口腔崩解片關(guān)鍵技術(shù)點(diǎn)為吞服口感與崩解時(shí)限問(wèn)題。吞服口感是患者用藥的第一感受，我們選用風(fēng)味好、甜度高、安全可靠的阿斯巴甜，加入檸檬酸調(diào)味劑，便于患者服用，依從性好；崩解時(shí)限是口腔崩解片另一關(guān)鍵點(diǎn)，試驗(yàn)小組采用采用三批濕法制粒預(yù)實(shí)驗(yàn)壓片后硬度較大，崩解時(shí)限不能達(dá)到《口腔崩解片的劑型特點(diǎn)和質(zhì)量控制會(huì)議紀(jì)要》中規(guī)定要求，采用粉末直接壓片則可以很好地解決口腔崩解片本身硬度偏大的問(wèn)題，崩解速度明顯加快，平均崩解時(shí)間為48 s（≤1 min），符合規(guī)定。

更昔洛韋口腔崩解片配合運(yùn)用于臨床艾滋病合并巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎的診治中治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組，通過(guò)臨床數(shù)據(jù)可見(jiàn)在治療艾滋病合并巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎中若輔助更昔洛韋口腔崩解片共同治療，治愈有效率將得到提高，患者生活質(zhì)量得以明顯改善。

（References）

［1］吳學(xué)軍，金鵬飛，朱峰，等.高效液相色譜法快速測(cè)定鹽酸氨基葡萄糖膠囊的含量［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，30（8）：1085-1087.

［2］劉茜，鄧琳琳，趙輝.更昔洛韋分散片和膠囊在健康人體中的生物等效性［J］.中國(guó)新藥與臨床雜志，2011，30（3）：226-229.

［3］國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典：2010版.二部［S］.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010.

［4］賀盛亮，張帆，陳銳，等.HPLC法測(cè)定更昔洛韋膠囊的含量［J］.中國(guó)藥師，2011，14（10）：1541-1542.

［5］賀盛亮.更昔洛韋膠囊體外溶出度方法考察［J］.湖北科技學(xué)院學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2012，26（5）：392-394.

［6］羅輝，趙夢(mèng)遐，成志敏，等.RP-HPLC法測(cè)定更昔洛韋口腔崩解片的含量［J］.海峽藥學(xué)，2014，26（3）：78-79.

［7］趙夢(mèng)遐，王惠連，朱利敏.我國(guó)護(hù)理期刊有關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的論文書(shū)寫質(zhì)量評(píng)價(jià)［J］.護(hù)理學(xué)報(bào)，2011，18（9A）：8-12.

［8］朱翠萍.艾滋病合并巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎的診斷與治療［J］.中國(guó)醫(yī)療前沿，2011，6（2）：59-60.

［9］胡艷霞.艾滋病并發(fā)巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎54例臨床觀察［J］.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2013，7（14）：78-79.

［10］王新宇.更昔洛維口腔崩解片的研制及藥物動(dòng)力學(xué)研究[D].河北：河北醫(yī)科大學(xué)，2008.

（責(zé)任編輯：范建鳳）

Development and Evaluation of Clinical Effect of Ganciclovir Oral Disintegrating Tablet

ZHAO Mengxia1,KE Guirong2，HE Shengliang3*
（1.Nursing College,Hubei University of Science and Technology，Xianning 437000，Hubei，China；2.Zhijiang Sinopec Hospital，Yichang 443200，Hubei，China；3.Maqiao Food and Drug Supervision Station of Supervision and Management Bureau in Xian′an District，Xianning 437020，Hubei，China）

ObjectiveTo develop the ganciclovir oral disintegrating tablet and evaluate the clinical utility.MethodsUsing ganciclovir as raw material medicine to develop orally disintegrating tablet，controlling the quality with ultraviolet spectrophotometric method and HPLC method，applying for the treatment of AIDS patients complicated with cytomegalovirus retinitis.ResultsThe characters，identification，inspection，content determination indexes meet the quality control requirement，the effective rate for the curative treatment of AIDS patients with cytomegalovirus retinitis was 85.71%.ConclusionThe ganciclovir oral disintegrating tablet developed had stable quality，and the quality analysis method is feasible.The adjuvant treatment of AIDS complicated with cytomegalovirus retini?tis has obvious effect.

ganciclovir；oral disintegrating tablet；clinical application

R978.7

A

1673-0143（2014）06-0071-04

2014-09-18

咸寧市咸安區(qū)科技立項(xiàng)（2014（14））

趙夢(mèng)遐（1987—），女，助教，碩士，研究方向：護(hù)理教學(xué)與管理。

*通訊作者：賀盛亮（1986—），男，醫(yī)藥工程師，研究方向：藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與藥品監(jiān)督管理。E-mail：hsl-701@163.com