吸煙對(duì)利培酮藥代動(dòng)力學(xué)及療效的影響

曹民佑

（中山市第三人民醫(yī)院康復(fù)科，廣東 中山 528451）

利培酮是目前應(yīng)用最廣泛的非典型抗精神病藥物之一［1］。9-羥利培酮為利培酮在體內(nèi)具有藥理活性的代謝產(chǎn)物，且二者的藥代動(dòng)力學(xué)均具有較大的個(gè)體差異性［2］。本研究旨在通過(guò)對(duì)利培酮及9-羥利培酮進(jìn)行血藥濃度測(cè)定，研究利培酮藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，探討吸煙對(duì)其穩(wěn)態(tài)濃度的影響及血藥濃度與臨床療效之間的關(guān)系，為臨床合理用藥提供參考和依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

符合中國(guó)精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版（CCMD-3）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的中山市第三人民醫(yī)院2011年7月至2012年12月90例住院患者。入選及排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前6周內(nèi)未服用長(zhǎng)效抗精神病藥物；入組前1周內(nèi)未接受過(guò)抗精神病藥物治療或服用影響利培酮血藥濃度的抑制劑或誘導(dǎo)劑；吸煙者符合煙齡大于1年且每日吸煙量不少于10支的要求；排除嚴(yán)重的軀體疾病及實(shí)驗(yàn)室檢查有明顯異?；颊?。取得被試者知情同意。

對(duì)30例患者進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究（藥代動(dòng)力學(xué)研究組）：患者年齡20～50歲，平均29.16歲，其中男性20例（男性組），包括吸煙者10例（吸煙男性組），非吸煙者 10例（非吸煙男性組）；女性 10例（均為非吸煙者，非吸煙女性組）。對(duì)60例患者進(jìn)行血藥濃度測(cè)定及臨床療效研究：患者年齡16～53歲，平均28.17歲，其中男性42例（非吸煙者20例），女性18例（均為非吸煙者）。

1.2 給藥方案

給予利培酮片（商品名：維思通，西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：110412555，規(guī)格：1 mg·片－1）單藥治療，2周內(nèi)逐漸加至固定常規(guī)劑量4 mg·d－1，于早晨7時(shí)和下午5時(shí)分別服用，連服8周。治療過(guò)程中可合并小劑量苯二氮卓類藥物改善睡眠，同時(shí)視情況給予適量苯海索或普萘洛爾對(duì)抗不良反應(yīng)。

1.3 血樣采集及血藥濃度測(cè)定

所有患者均于治療前及治療后第2、4、6、8周末晨7時(shí)前分別抽取靜脈血5 mL。藥代動(dòng)力學(xué)研究組患者于服藥第2、4、6、8周末晨7時(shí)服藥前和服藥后第 3、5、7、9、14 h 分別抽靜脈血 5 mL。

采用反相高效液相色譜法測(cè)定利培酮及9-羥利培酮血藥濃度［3］［利培酮在 3.0～96.0 μg·L－1濃度范圍內(nèi)，9-羥利培酮在 5.0～160.0 μg·L－1濃度范圍內(nèi)，均具有良好的線性關(guān)系（r＞0.99）］。

1.4 臨床療效和藥物不良反應(yīng)評(píng)定

分別采用簡(jiǎn)明精神病癥狀評(píng)定量表（BPRS）、陽(yáng)性和陰性癥狀量表（SAPS、SANS）和副反應(yīng)量表（TESS），于治療后第2、4、6、8周評(píng)定患者的臨床療效和藥物不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，治療前后療效評(píng)分的比較以及血藥濃度與臨床療效的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 吸煙對(duì)利培酮和9-羥利培酮藥代動(dòng)力學(xué)、穩(wěn)態(tài)濃度的影響

1）吸煙男性組的利培酮和9-羥利培酮的消除速率較非吸煙者快［消除速率常數(shù)（K）更高］，且其消除半衰期（T1/2）較短，達(dá)峰濃度（Cmax）和第 2周末穩(wěn)態(tài)濃度谷值均較低（P＜0.05 或 P＜0.01）。 2）非吸煙女性組利培酮和9-羥利培酮的Cmax及第2周末穩(wěn)態(tài)濃度谷值稍高于非吸煙男性組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見(jiàn)表 1。

表1 利培酮、9-羥利培酮藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、第2周末穩(wěn)態(tài)濃度谷值的比較 x±s

2.2 血藥濃度與臨床療效及不良反應(yīng)的關(guān)系

60 例患者第 2、4、6、8 周末的利培酮、9-羥利培酮血藥濃度及利培酮+9-羥利培酮的總濃度，與BPRS、SANS和SAPS的減分率無(wú)明顯相關(guān)性（P＞0.05）。以治療8周BPRS總分減分率≥25%為界，劃分有效組和無(wú)效組進(jìn)行血藥濃度比較，結(jié)果見(jiàn)表2。無(wú)效組占樣本的20%（12例）,其利培酮及利培酮+9-羥利培酮血藥濃度低于有效組（P＜0.05），無(wú)效組中吸煙者占半數(shù)（6例）。第4、6、8周末的利培酮血藥濃度及利培酮＋9-羥利培酮總濃度與 TESS增分值呈正相關(guān)（r=0.42～0.62，均 P＜0.01）。 利培酮血藥濃度＞20 μg·L－1及利培酮＋9-羥利培酮總濃度＞60 μg·L－1患者的 TESS 評(píng)分為（6.38±1.25）分，顯著高于利培酮血藥濃度＜20μg·L－1及利培酮+9-羥利培酮＜60 μg·L－1患者的評(píng)分［（5.27±0.72）分］。

表2 有效組與無(wú)效組治療第8周末的血藥濃度比較,ρ/（μg·L-1）

表2 有效組與無(wú)效組治療第8周末的血藥濃度比較,ρ/（μg·L-1）

組別 n 利培酮 9-羥利培酮 利培酮+9-羥利培酮有效組 48 5.80±2.38 36.0±14.2 31.8±6.58無(wú)效組 12 1.89±0.32 12.6±9.4 13.49±3.72 P＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

本研究結(jié)果顯示，在相同給藥劑量下，非吸煙者男、女之間的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但非吸煙者與吸煙者在藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)K、T1/2、Cmax和穩(wěn)態(tài)濃度間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，吸煙者體內(nèi)藥物消除速率高于非吸煙者，導(dǎo)致其體內(nèi)利培酮血藥濃度降低。這與Haring等［4］報(bào)道的吸煙者體內(nèi)利培酮血濃度下降相一致。利培酮在體內(nèi)經(jīng)過(guò)CYP2D6、CYP3A4氧化代謝，其中 CYP2D6為其代謝主要參與酶［5］，煙草中含有的芳烴化合物及尼古丁為較強(qiáng)的CYP2D6和CYP1A2酶誘導(dǎo)劑［6］，因此吸煙加速了利培酮在體內(nèi)的代謝。有研究［6-7］已證實(shí)，吸煙致使一些抗精神病藥如氯丙嗪、氟哌啶醇的代謝加快。吸煙與否對(duì)患者的療效和治療費(fèi)用將產(chǎn)生一定影響，是精神分裂癥患者在治療過(guò)程中應(yīng)納入考慮的一項(xiàng)重要因素。

另外，本研究結(jié)果還顯示，當(dāng)利培酮血藥濃度在 20～60 μg·L－1時(shí)，血藥濃度與其不良反應(yīng)呈正相關(guān)性，而當(dāng)血藥濃度＞60 μg·L－1時(shí)，利培酮的療效并不增加，但不良反應(yīng)加重。提示利培酮在臨床使用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其血藥濃度，且以在 20～60 μg·L－1范圍內(nèi)為宜，以降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

［1］ 楊鴿，李文強(qiáng)，張紅星，等.細(xì)胞色素P450 2D6及多巴胺D2受體基因多態(tài)性與利培酮療效的關(guān)聯(lián)［J］.中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2012，38（10）：608-611.

［2］ 周志凌，李新，謝永標(biāo)，等.利培酮及其活性代謝產(chǎn)物的藥動(dòng)學(xué)研究［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2008，43（15）：1174-1176.

［3］ 付崇銘，王登勤，郭瑞臣，等.反相高效液相色譜法測(cè)定人血中利培酮及9-羥利培酮及其臨床應(yīng)用［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2001，17（2）：121-124.

［4］ Haring C,Fleischhacker W W,Schett P,et al.Influence of patient-related variables on clozapine plasma levels［J］.Am J Psychiatry,1990,147（11）:1471-1475.

［5］ 賈秋梅.利福平對(duì)利培酮血藥濃度影響的對(duì)照研究［J］.中國(guó)醫(yī)療前沿，2010，5（6）：82-83.

［6］ 張明廉，袁國(guó)楨，姚建軍，等.吸煙對(duì)奧氮平治療精神分裂癥療效及不良反應(yīng)的影響［J］.中國(guó)行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，2007，16（9）：816-817.

［7］ 甘景梨,張萬(wàn)恒.吸煙對(duì)氯丙嗪治療劑量、療效、副反應(yīng)的影響［J］.中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志,1996,22（2）:118-119.