兩親性聚合物分子自組裝的研究進(jìn)展

李雪梅，賀繼東

（青島科技大學(xué)橡塑材料與工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東省橡塑材料與工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 青島 266042）

進(jìn)展與述評

兩親性聚合物分子自組裝的研究進(jìn)展

李雪梅，賀繼東

（青島科技大學(xué)橡塑材料與工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東省橡塑材料與工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 青島 266042）

兩親性聚合物以其同時(shí)具有親水和疏水鏈段的獨(dú)特結(jié)構(gòu)，在生物醫(yī)藥、納米技術(shù)等領(lǐng)域有廣泛的用途。本文主要介紹了兩親性聚合物通過分子自組裝形成聚集體的研究進(jìn)展，詳細(xì)論述了幾種分子自組裝聚集體的制備，包括結(jié)構(gòu)、組成、分子量控制的簡單聚集體、半結(jié)晶聚集體、交聯(lián)聚集體以及具有刺激響應(yīng)性（pH值響應(yīng)性、溫度響應(yīng)性、pH值/溫度雙重響應(yīng)性、氧化還原響應(yīng)性、溶劑極性響應(yīng)性等）的智能型聚集體，兩親性聚合物結(jié)構(gòu)的可控性以及如何提高聚集體的穩(wěn)定性成為國內(nèi)外專家研究的重點(diǎn)，指出結(jié)晶誘導(dǎo)分子自組裝及智能型分子自組裝是未來研究的熱點(diǎn)。

兩親性聚合物；分子自組裝；聚集作用；納米粒子；形態(tài)學(xué)

兩親性聚合物是指分子鏈中同時(shí)含有親水和疏水鏈段的聚合物[1]。兩親性聚合物多為嵌段共聚物，如聚己內(nèi)酯-b-聚環(huán)氧乙烷（PCL-b-PEO）[2]、聚乙二醇單甲醚-b-聚乳酸（mPEG-b-PLA）[3-4]等；此外還有均聚物[5]、接枝共聚物[6-8]以及更加復(fù)雜的聚合物[9]。兩親性聚合物因其結(jié)構(gòu)的特殊性，也展現(xiàn)出不同的形態(tài)，如線形[2]、牙刷形[10]、梳形[6，10-12]、星形[13-15]、H形[9]、樹突狀[16]、蝌蚪狀[17]等。兩親性聚合物的親水-疏水的特殊結(jié)構(gòu)使其在選擇性溶劑中可以通過自組裝，形成以不溶性鏈段為核、可溶性鏈段為殼的具有“核-殼”結(jié)構(gòu)的特殊聚集體，包括膠束[2，14]、囊泡[12，18-19]、納米微球[20-21]、納米粒子[22]、多艙微囊[13]等，它們具有有趣的形態(tài)，比如球形[2，22-23]、圓柱形[2]、棒狀[23]、圓盤狀[23]、六角形[24]、洋蔥頭狀[6，12]、蠕蟲狀[25]等。因其在選擇性溶劑中的特殊聚集形態(tài)以及在生物醫(yī)藥、納米技術(shù)等領(lǐng)域中的潛在應(yīng)用而引起人們的廣泛關(guān)注。兩親性聚合物的分子自組裝可以是簡單的分子自組裝形成無定形的聚集體，也可以通過聚合物的結(jié)晶誘導(dǎo)分子自組裝形成半結(jié)晶聚集體，還可以是“智能型”的分子自組裝形成具有特殊響應(yīng)（如pH值響應(yīng)、溫度響應(yīng)、pH值與溫度雙重響應(yīng)、溶劑極性響應(yīng)）的聚集體。

1 聚合物結(jié)構(gòu)、組成、分子量控制的分子自組裝

兩親性聚合物在選擇性溶劑中的自組裝行為與多種因素有關(guān)，其中最基本的是聚合物的結(jié)構(gòu)、組成以及分子量。

Wu等[26]通過直接溶解含有高PEG含量的PLA/PEG嵌段共聚物的方法制備了各向異性的自組裝大膠束，發(fā)現(xiàn)膠束的形態(tài)強(qiáng)烈依賴于PEG的含量。其形態(tài)異于傳統(tǒng)的球形，而是橢圓形、圓柱形、針狀；其長度在150～500nm，寬度在30～100nm。PEG的含量、共聚物的分子量、左旋聚乳酸與右旋聚乳酸鏈段的立體絡(luò)合都能影響膠束的聚集數(shù)，進(jìn)而影響膠束的形態(tài)。PEG的含量增加，促使形成的膠束的長寬比變大；共聚物的分子量很高時(shí)，則觀察不到各向異性的膠束；左旋聚乳酸與右旋聚乳酸鏈段的立體絡(luò)合不利于各向異性膠束的形成。

1.1 聚合物結(jié)構(gòu)控制的分子自組裝

Lonsdale等[19]合成了大環(huán)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的嵌段共聚物AB、AB2、A2B[其中A表示親水的PtBA（線性的聚丙烯酸叔丁酯），B表示疏水的環(huán)狀聚苯乙烯]，并通過自組裝制備了環(huán)狀大分子的聚集體，研究了環(huán)狀結(jié)構(gòu)對自組裝行為的影響。聚合物中的PAA（聚丙烯酸，是PtBA去保護(hù)后形成的）的重復(fù)單元數(shù)為22時(shí)，聚合物形成囊泡形態(tài)；當(dāng)增加至46時(shí)，形成球狀的核殼結(jié)構(gòu)。而且相比于線性的類似物，在AB2型雜臂星形聚合物中，由于疏水性環(huán)狀聚合物PS的流體力學(xué)體積較小，導(dǎo)致核堆積得更加密集，使PAA被壓縮到殼中，并且延伸到水相中，超出了它正常的高斯鏈構(gòu)象。

Wang等[27]合成了線性結(jié)構(gòu)的PCL-b-PTFEA以及星形拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的POSS[PCL-b-PTFEA]8[PTFEA表示聚（2,2,2-丙烯酸三氟乙酯），POSS表示多面體低聚物倍半硅氧烷，是星形共聚物的核心]，并控制兩種聚合物的組成和鏈段長度相同，然后將嵌段共聚物并入到環(huán)氧樹脂熱固性材料中。這兩種不同結(jié)構(gòu)的聚合物都能夠形成球形的PTFEA納米結(jié)構(gòu)，環(huán)氧樹脂的前體作為兩親性嵌段共聚物的選擇性溶劑，其中，PCL為親環(huán)氧樹脂，PTFEA為疏環(huán)氧樹脂。但是由于兩者的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)不同，星形嵌段共聚物形成的納米相尺寸比線性嵌段共聚物形成的納米相尺寸要小，這是因?yàn)閮捎H性聚合物拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)不同，使膠束表面的親環(huán)氧樹脂的PCL鏈段的構(gòu)象不同。在線性共聚物中，PCL分層，并有一端自由地沿著PTFEA膠束的法向取向。而在星形共聚物中籠狀POSS對PCL的分層有所束縛，PCL的兩端都是不自由的，從而導(dǎo)致PTFEA納米相的尺寸降低。

1.2 聚合物組成控制的分子自組裝

兩親性聚合物中疏水性鏈段不同，會(huì)導(dǎo)致其自組裝行為的差異。Venkataraman等[23]通過含有硫脲的PEG修飾的兩親性聚合物的自組裝形成了不同的納米結(jié)構(gòu)，納米結(jié)構(gòu)不同的原因在于疏水性鏈段的不同。疏水性鏈段分別為硬脂酰、油烯基、十二烷醇聚合物分別自組裝形成的細(xì)長棒狀膠束（其直徑為15nm，長度為100nm～1μm）、球狀膠束（直徑約為15nm）、圓盤狀膠束（直徑12～20nm）。而棒狀膠束與球形膠束形成差異的原因在于后者疏水性鏈段中含有一個(gè)雙鍵，雙鍵的引入導(dǎo)致了聚集形態(tài)的改變，說明分子中疏水性鏈段的飽和性能夠支配膠束的形態(tài)。改變疏水性鏈段的局部，即疏水性鏈段縮短并引入端羥基，聚合物會(huì)形成圓盤狀的膠束，而圓盤狀膠束中的薄核很可能是由于十二烷醇中的羥基端基與硫脲形成了氫鍵，導(dǎo)致疏水性部分的交錯(cuò)。

類似地，Hao等[28]合成了含有親水性的聚{γ-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基-ε-己內(nèi)脂}以及疏水性的聚（γ-烷氧基-ε-己內(nèi)脂）的二嵌段共聚物，其中五種γ-烷氧基分別為辛氧基、乙基己氧基、乙氧基、芐氧基、環(huán)己基甲氧基，所形成的聚合物分別標(biāo)記為P1、P2、P3、P4、P5。五種聚合物都表現(xiàn)出低臨界溶解溫度（LCST，36～39℃）。由于γ-取代基的不同，聚合物自組裝形成的球形膠束性能也有所不同。P1、P5由于取代基比較大，形成的膠束尺寸最大，且膠束的尺寸分布也最寬；P3由于取代基較小，形成的膠束尺寸最小。而P2、P4由于取代基的支化結(jié)構(gòu)， 形成的膠束尺寸則處于中間水平。另外，五種聚合物的載藥（DOX阿霉素）性能也有所差異，P1、P4載藥量相比于P2、P3、P5更高。

改變親水性鏈段與疏水性鏈段的長度比例也能夠影響聚合物的分子自組裝過程。Sun等[29]合成了二嵌段共聚物左旋聚乳酸-b-聚四氫呋喃丙烯酸酯（PLLA-b-PTHPA），在65℃的混合溶劑四氫呋喃/水（THF/H2O）中，共聚物中的嵌段PTHPA水解，同時(shí)在結(jié)晶誘導(dǎo)分子組裝作用下，聚合物形成兩親性左旋聚乳酸-b-聚丙烯酸酯（PLLA-b-PAA）圓柱形的膠束。調(diào)節(jié)親水鏈段PAA與疏水鏈段PLLA的長度比例，發(fā)現(xiàn)PLLA鏈段的長度可以控制圓柱形膠束的長度，PAA鏈段的長度可以控制圓柱形膠束的寬度。在PLLA質(zhì)量分?jǐn)?shù)不變的前提下，增加其鏈段長度，圓柱形膠束的長度逐漸降低，這是PLLA的結(jié)晶性所致，一方面PLLA鏈段越長，越容易結(jié)晶，無定形的球心形成的結(jié)晶種就越多；另一方面，含有PLLA鏈段越長的聚合物，結(jié)晶時(shí)鏈段折疊的時(shí)間就越長，容易結(jié)合到結(jié)晶種的兩個(gè)活性端。而在PLLA鏈段長度不變的前提下，增加PAA的鏈段長度，即疏水性鏈段的長度比例降低（從36.6%降為14.9%），可以形成尺寸分布較窄的平滑的圓柱形膠束；而疏水鏈段比例為63.4%時(shí)，可形成圓柱形和薄片狀粒子的混合相；當(dāng)疏水性鏈段比例僅為12.8%時(shí)，可形成球形與圓柱形膠束共存的狀態(tài)。

類似地，Yuan等[30]合成了兩親性的三嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚丙烯酸叔丁酯-b-聚(2-甲基丙烯酸羥乙酯)（PEG-b-PtBA-b-PHEMA），其中PEG和PHEMA是親水性的，PtBA是疏水性的。該共聚物能夠在水介質(zhì)中自組裝形成膠束，隨著親水性PHEMA鏈段長度的增加，其臨界膠束濃度（CMC）逐漸增大，膠束的尺寸從53.8nm增加至151.0nm。這是因?yàn)殡S著親水性鏈段長度的增加，親水性鏈段形成的殼增厚，導(dǎo)致膠束的尺寸增加。

Gou等[31]制備了藥物共軛的兩親性的A14B7雜臂星形聚合物，它采用β-環(huán)糊精作為核心，有14個(gè)PCL臂和7個(gè)PEG臂，并研究了其在水溶液中多形態(tài)的自組裝行為，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著聚合物中PEG質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加（由19.4%增至46.2%），CMC增加（由1.35mg/L增至6.46mg/L）；當(dāng)PEG質(zhì)量分?jǐn)?shù)為19.4%時(shí)，聚合物形成帶狀的聚集體；當(dāng)PEG質(zhì)量分?jǐn)?shù)為29.2%時(shí)，聚合物形成蠕蟲狀聚集體；當(dāng)PEG質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32.8%和46.2%時(shí)，聚合物形成球形膠束（平均直徑為10～20nm）。這說明親水性的PEG鏈段的組成對共聚物的自組裝行為具有很大的影響。

另外，聚合物功能化也能夠引起其自組裝行為的變化，功能化基團(tuán)的含量不同，形成的納米結(jié)構(gòu)也有所變化。Venkataraman等[32]合成了二嵌段共聚物mPEG113-b-P(MTC-Chol)n（n=4或11），其中MTC-Chol表示膽固醇功能化的脂肪族環(huán)狀碳酸酯單體。當(dāng)n為4和11時(shí)，聚合物形成的納米結(jié)構(gòu)分別為圓盤狀膠束[平均直徑為(19.2±3.1)nm]和堆疊圓盤狀的復(fù)雜膠束[平均直徑為(18.7±2.7)nm，堆疊寬度為(18.6±4.7)nm]，且臨界聚集濃度（CAC）值分別為4.0mg/L和2.1mg/L。堆疊的復(fù)雜聚集形態(tài)可能是因?yàn)槟懝檀脊δ芑氖杷枣湺文芙o堆疊的圓盤狀復(fù)雜膠束提供一個(gè)中心軸，而CAC值的降低很可能是由于膽固醇鏈段之間的相互作用造成的。

此外，聚合物混合物中的某一組分的含量對聚合物的自組裝行為也有很大的影響。Chen等[33]研究了均聚物PBLG的含量對聚丙烯酸-g-聚(γ-芐基-左旋谷氨酸)（PAA-g-PBLG）和PBLG混合體系的自組裝行為的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)單純的接枝共聚物在水中自組裝聚集形成了短棒狀膠束（平均直徑150nm，平均長度230nm）；隨著fhomo（混合物中均聚物PBLG的質(zhì)量分?jǐn)?shù)）的增加，棒狀膠束的長度和直徑增加；當(dāng)fhomo達(dá)到0.08時(shí)，棒狀膠束略有彎曲，且平均直徑在100nm左右；繼續(xù)增加fhomo至0.12，發(fā)現(xiàn)環(huán)形線圈狀膠束與彎曲的棒狀膠束共存；當(dāng)fhomo達(dá)到0.22時(shí)，只能觀察到環(huán)形線圈狀膠束；當(dāng)fhomo≥0.54時(shí)，只有沉淀生成。

1.3 聚合物分子量控制的分子自組裝

Pang等[34]制備了以β-環(huán)糊精（β-CD）為中心的、親水性的PAA為核、疏水性的PS為殼的多臂星形PAA-b-PS嵌段共聚物，并研究了其在無水二甲基甲酰胺（DMF）中的單分子膠束化行為，發(fā)現(xiàn)膠束結(jié)構(gòu)是靜態(tài)且單分散的穩(wěn)定的球狀。隨著PAA-b-PS分子量的增加，單分子膠束的尺寸也從19nm增至65nm，且PAA核的尺寸大約是單分子膠束尺寸的一半。

對于接枝共聚物來說，骨架聚合物的分子量對聚合物的自組裝行為也有一定的影響。Piyapakorn等[35]合成了兩親性無規(guī)共聚物聚(γ-谷氨酸)-g-左旋苯丙氨酸（γ-PGA-Phe），它可以形成具有藥物載體潛在應(yīng)用的球形膠束，并發(fā)現(xiàn)主鏈γ-PGA的分子量（70kDa、140kDa、220kDa）和疏水性部分的接枝度可以影響其自組裝形成的膠束的性能。當(dāng)接枝度在27%～42%時(shí)，通過直接分散聚合物（主鏈γ-PGA分子量大于140kDa）的方法，其可以自組裝形成具有核殼結(jié)構(gòu)的9～13nm的納米粒子，隨著γ-PGA分子量的降低，形成納米粒子的尺寸多分散性指數(shù)增加。而當(dāng)接枝度大于42%時(shí)，用透析的方法通過改變氯化鈉溶液的濃度可以制備聚合物的納米粒子。當(dāng)接枝度為42%時(shí)，隨著氯化鈉溶液濃度的增加，主鏈分子量低的聚合物的納米粒子的尺寸以及Nagg（聚集數(shù)量）相應(yīng)增加。

He等[36]在選擇性溶劑（H2O/THF）中制備了由AuNPs（金納米粒子）和PEO-b-PS組成的APMNs（兩親性的等離子體膠束狀納米粒子），發(fā)現(xiàn)APMNs能夠自組裝形成多種超結(jié)構(gòu)，其自組裝行為強(qiáng)烈依賴于聚合物鏈的分子量和納米粒子核的尺寸。當(dāng)采用相同尺寸的金納米粒子時(shí)，隨著嵌段聚合物鏈中PS鏈段分子量的增加（由7000到49000），共聚物自組裝形態(tài)由單分子膠束到膠束的群簇再到囊泡轉(zhuǎn)變。在這一轉(zhuǎn)變過程中，親水的PEO鏈段的活動(dòng)性起著至關(guān)重要的作用，疏水的PS鏈段的分子量越高，PEO鏈段的活動(dòng)性就越高，從而導(dǎo)致囊泡結(jié)構(gòu)的形成。

2 結(jié)晶誘導(dǎo)的分子自組裝

當(dāng)兩親性聚合物中含有結(jié)晶性的鏈段時(shí)，結(jié)晶對于分子的自組裝過程也起著重要的作用。調(diào)整聚合物鏈段的結(jié)晶性，可以調(diào)整自組裝形成聚集體的性能，從而使其具有特殊的用途，比如藥物載體等。

Schacher等[37]首次報(bào)道了星形嵌段共聚物的結(jié)晶誘導(dǎo)分子自組裝行為，他們制備了[PEO50-b-PFDMS35]4星形嵌段共聚物，其外層嵌段為半結(jié)晶的聚二茂鐵基硅烷（PFDMS,疏水性物質(zhì)），內(nèi)層嵌段為PEO。共聚物在四氫呋喃與醇類的混合溶劑中能夠形成直徑在100～200nm的球形囊泡，且在其中發(fā)現(xiàn)厚度在2～3nm的顏色較深的膠囊狀支撐物，這是不溶性的半結(jié)晶PFDMS段形成的，而PEO則作為冠狀物穩(wěn)定囊泡。PFDMS的結(jié)晶性使得這些聚集體保持囊泡狀，并且沒有塌陷的痕跡，從而保證了囊泡的穩(wěn)定性。

Gwyther等[38]制備了兩親性不對稱的結(jié)晶-線團(tuán)的P3HT-b-P2VP，其中P3HT是聚（3-己基噻吩），是結(jié)晶性的；P2VP是聚（2-乙烯基吡啶），是無定形的。并研究了共聚物在四氫呋喃與乙醇的混合溶液中的結(jié)晶誘導(dǎo)溶液自組裝行為，發(fā)現(xiàn)其可以形成以P3HT為核，P2VP為殼的纖維狀的半結(jié)晶膠束。在明場TEM照片中發(fā)現(xiàn)緊密堆積的P3HT核呈現(xiàn)明顯的黑色，通過UV/Vis、PL和WAXD證實(shí)了P3HT核的結(jié)晶性和π-共軛性。同時(shí)，共溶劑的存在以及共溶劑通過蒸發(fā)或者透析緩慢的移除可以導(dǎo)致幾個(gè)微米長的長度一致的膠束形成，這是因?yàn)镻3HT核結(jié)構(gòu)重排成熱力學(xué)上更穩(wěn)定的排列以及自成核的抑制。纖維狀膠束的寬度依賴于P3HT的長度，P3HT與P2VP的鏈段長度之比為1∶5時(shí)明顯比1∶3時(shí)形成的核結(jié)構(gòu)更規(guī)整，這很可能是因?yàn)榍罢叩腜3HT緩慢可控結(jié)晶，從而形成了規(guī)整結(jié)構(gòu)。

類似地，Zhai等[39]通過兩親性的結(jié)晶-線團(tuán)嵌段共聚物的各向異性的膠束制備了具有核殼結(jié)構(gòu)的納米纖維，聚乙烯醇（PVA）和兩親性的聚乙二醇-b-聚對二氧環(huán)己酮（PEG-b-PPDO）分別作為納米纖維的殼層和結(jié)晶性的核層。PEG-b-PPDO在PPDO的結(jié)晶誘導(dǎo)作用下可以在水溶液中自組裝先形成薄片狀的粒子，然后形成各向異性的八角形的納米聚集體；當(dāng)混入PVA后，由于疏水性的PPDO鏈段的結(jié)晶性，八角形的納米聚集體離解成各向異性的薄片狀粒子，薄片的表面有助于PPDO的片晶的復(fù)雜堆砌，也有助于無定形的PPDO混合到納米纖維的核中，從而使PPDO片晶的有序度增加，核殼相分離，使其具有明顯的核殼結(jié)構(gòu)。而對于具有八角結(jié)構(gòu)的PEG-b-PPDO粒子，由于沒有足夠的時(shí)間以及靈活性再組裝成平衡的形態(tài)，會(huì)發(fā)生微相分離的形態(tài)。具有核殼結(jié)構(gòu)的納米纖維的PPDO的有序度比具有微相分離結(jié)構(gòu)的納米纖維的PPDO有序度要高。

Glavas等[40]合成了一系列以PEG作為親水鏈段、以聚酯均聚物[PCL（聚ε-己內(nèi)酯）、PLA（聚乳酸）、PεDL（聚ε-癸內(nèi)酯）]或聚酯的無規(guī)共聚物作為疏水鏈段的兩親性聚合物，其中PCL、PLA是半結(jié)晶的，PεDL是無定形的。形成膠束核的疏水性鏈段的結(jié)晶性對聚合物的自組裝形成膠束的性能有非常顯著地影響。有無定形核的膠束的CMC比結(jié)晶性核的膠束的CMC要高很多；且隨著形成核的鏈段的分子量增加，有無定形核的膠束尺寸增加，有半結(jié)晶性核的膠束尺寸減小，即前者載藥能力提高，而后者降低。因此通過調(diào)整核的結(jié)晶性可以調(diào)整形成膠束的CMC以及尺寸，從而可以更好地應(yīng)用于藥物載體方面。

兩親性嵌段共聚物的結(jié)晶誘導(dǎo)的分子自組裝是形成圓柱形膠束或蠕蟲狀膠束的有效途徑[29]。He等[2]研究了半結(jié)晶的圓柱形PCL-b-PEO膠束的兩種生長模式，并研究了形成核的PCL的結(jié)晶性與膠束生長的關(guān)系。他們首先在不同的混合溶劑中制備了不同形態(tài)膠束的半結(jié)晶種子溶液，然后再將種子溶液置于4℃下，在形成核的PCL段的外延結(jié)晶的誘導(dǎo)下進(jìn)行膠束的生長，隨著時(shí)間的延長，圓柱形膠束的長度也隨之增加。而且發(fā)現(xiàn)了膠束生長的兩種模式：一種是單聚體在半結(jié)晶的種子溶液的活性末端直接生長；另一種是圓柱形的半結(jié)晶種子膠束通過尾尾耦合生長。

3 交聯(lián)控制的分子自組裝

Wang等[41]首次制備了三甲氧基硅烷（TMS）終止的、—S—S—（二硫鍵）連接的嵌段共聚物TMS-PCL—S—S—PEO，并制備了核交聯(lián)的混合膠束。發(fā)現(xiàn)烯丙基終止的PCL—S—S—PEO可以自組裝形成以疏水性的PCL為核、親水性的PEO為殼的未交聯(lián)的球形膠束；而經(jīng)TMS終止的TMSPCL—S—S—PEO則可以自組裝形成核交聯(lián)的、尺寸更大的球形膠束，這是PCL核之間的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變與自組裝過程同時(shí)發(fā)生的結(jié)果，內(nèi)層的二氧化硅很可能吸收水分使外層的PCL核膨脹，從而導(dǎo)致聚集體的尺寸增加。

Li等[42]制備了兩親性嵌段共聚物PMA82-b-P(NAS0.29-co-NAM0.71)155{聚丙烯酸甲酯-b-聚[N-（丙烯酰氧基）琥珀酰亞胺-co-(N-丙烯酰嗎啉)]}，并在水中制備了未交聯(lián)的膠束，通過二氨基終止的交聯(lián)劑與殼層部分的丙烯酸之間的化學(xué)交聯(lián)制備了殼交聯(lián)的納米粒子。通過測試發(fā)現(xiàn)殼交聯(lián)的納米粒子所具有的流體力學(xué)直徑相對較小，而且電子密度也發(fā)生了再分配。

4 智能型分子自組裝

除了上述所介紹的分子自組裝以外，如今，智能型的分子自組裝越來越引起人們廣泛的關(guān)注，所形成的組裝體具有特殊的響應(yīng)性（pH值、溫度、pH值/溫度雙重響應(yīng)、氧化還原響應(yīng)、溶劑極性響應(yīng)等），可以適應(yīng)不同的應(yīng)用環(huán)境。尤其是在藥物載體方面，對于藥物的可控釋放、疾病的治療具有靶向針對性。

4.1 pH值響應(yīng)性分子自組裝

Surnar等[43]首次制備了pH值響應(yīng)性的可用于雙重藥物載體方面的羧酸功能化的PCL基聚合物囊泡，如圖1所示，他們首先制備了兩親性共聚物聚乙二醇-b-γ-羧酸功能化的聚己內(nèi)酯，然后經(jīng)過自組裝形成了具有pH值響應(yīng)性的尺寸在100～250nm的囊泡，囊泡可以包封親水性藥物（Rh-B，即若丹明B）、疏水性藥物（IBU，即布洛芬；CPT，即喜樹堿），以及同時(shí)包封親水與疏水藥物。由于PCL的羧酸功能化使得囊泡在類似于胃的酸性環(huán)境（pH＜2.0）中保持穩(wěn)定，而在類似于腸的弱堿性環(huán)境（pH=7.4）下，囊泡破裂，藥物得到釋放。這使得該共聚物囊泡可以通過口服作用于腸道，在藥物載體等生物醫(yī)藥領(lǐng)域有潛在的應(yīng)用。

圖1 pH值響應(yīng)性雙重藥物載體的制備以及藥物的可控釋放示意圖[43]

圖2 L-AuNCs/FA-PDNH納米復(fù)合材料的合成示意圖[44]

Chen等[44]合成了可用于藥物可控釋放的含有發(fā)冷光的金納米簇（L-AuNC）的兩親性的聚合物基納米載體，如圖2所示。他們首先合成了具有pH值響應(yīng)性的兩親性聚合物PDNH[Poly(DBAM-co-NAS-co-HEMA)]，即4-正十二烷氧基苯亞甲基丙酮、丙烯酸琥珀酰亞胺酯和甲基丙烯酸羥乙酯的共聚物，經(jīng)過具有靶向性的葉酸（FA）修飾后，將可用于診斷探針且具有光穩(wěn)定性的L-AuNC結(jié)合到上述修飾過的聚合物上形成L-AuNCs/FA-PDNH。通過兩親性聚合物的分子自組裝將疏水性的藥物PTX（紫杉醇）包封到具有核殼結(jié)構(gòu)的核中，在葉酸的靶向作用下，膠束到達(dá)葉酸過表達(dá)的癌細(xì)胞中，在弱酸性環(huán)境的刺激下，包封在納米復(fù)合材料中的藥物釋放，達(dá)到癌癥治療的目的。他們發(fā)現(xiàn)藥物的釋放很大程度上依賴于環(huán)境的pH值，在接近人體正常組織pH=7.4的情況下，納米材料很穩(wěn)定；而在酸性（pH=5.0）環(huán)境下12h后，包封在納米復(fù)合材料中的藥物即可釋放90%。

Ray等[18]制備了左旋聚賴氨酸-b-聚氧化丙烯-b-左旋聚賴氨酸（KPK）三嵌段共聚物，其中聚賴氨酸是親水性的，其含量大于75%。并研究了隨著pH值的變化，嵌段共聚物自組裝的特殊形態(tài)轉(zhuǎn)變。發(fā)現(xiàn)在較低的pH值條件下，聚合物中的賴氨酸的二次結(jié)構(gòu)采取無規(guī)線團(tuán)構(gòu)象；隨著pH值的升高，逐漸變?yōu)棣?螺旋形構(gòu)象。賴氨酸鏈構(gòu)象的不同導(dǎo)致聚合物在不同的pH值條件下呈現(xiàn)出不同的形態(tài) ，在較低pH值條件下，聚合物形成高表面曲率的球形膠束；而在高pH值條件下，因賴氨酸鏈長短的不同，聚合物則形成低表面曲率的囊泡或者圓盤狀膠束。

Chang等[6]研究了含有疏水性骨架、側(cè)鏈具有pH值響應(yīng)性以及親水性的兩親性梳形接枝共聚物的自組裝行為。依賴于pH值，兩親性聚合物的聚集形態(tài)是多樣的。在較低的pH值下，共聚物形成膠束狀聚集體；隨著pH值的增加，共聚物能夠形成單層的囊泡；當(dāng)pH值增加至中性時(shí)，共聚物則會(huì)形成具有層層自組裝結(jié)構(gòu)、類似于洋蔥頭形狀的多層囊泡。聚合物囊泡能夠融合，而且在中性條件下，融合過程最快，融合之后，囊泡的層數(shù)比融合之前要多。

Kellum等[45]制備了具有pH值響應(yīng)性的兩親性P(AMPS-b-AAL)的膠束，其中AMPS表示2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸鈉，AAL表示N-丙烯?；?左旋丙氨酸。在低pH值下，AAL被質(zhì)子化，表現(xiàn)出疏水性，AMPS保持負(fù)電性，聚合物自組裝形成以AAL為核、AMPS為殼的具有核殼結(jié)構(gòu)的膠束。在較低pH值下，含有負(fù)電性殼層的膠束與含有陽離子的均聚物聚（N-[3-(二甲氨基)丙基]丙烯酰胺）（PDMAPA）能夠形成層層自組裝的薄膜，膠束形態(tài)能夠得到保持。而將薄膜浸沒在中性的水中，則能夠引發(fā)膠束的破裂。

4.2 溫度響應(yīng)性分子自組裝

Shen等[46]研究了兩親性的聚乙二醇-b-聚[γ-(2-甲氧基乙氧基）酯-左旋-谷氨酸]（PEG-b-poly-LEG2Glu）的構(gòu)象特殊的自組裝過程，其中poly-L-EG2Glu是溫度敏感性的。在初始的水溶液中，共聚物中的poly-L-EG2Glu呈現(xiàn)螺旋形的構(gòu)象，隨著溫度的升高，聚合物的構(gòu)象保持不變，由于可逆的疏水相互作用，共聚物形成了以poly-L-EG2Glu為核的蠕蟲狀的膠束；隨著熱處理時(shí)間的延長，poly-L-EG2Glu的構(gòu)象轉(zhuǎn)變?yōu)棣?薄片構(gòu)象，特殊構(gòu)象的氫鍵作用使共聚物的形態(tài)由蠕蟲狀膠束轉(zhuǎn)變?yōu)榧{米帶。

Korchagina等[47]合成了溫敏性的二嵌段共聚物，即聚(2-異丙基-2-惡唑啉)-b-聚(3-丙烯酰胺)三甲基氯化銨（PIPOZ-b-PAMPTMA），其中PIPOZ具有溫敏性以及疏水性，PAMPTMA具有親水性。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)加熱速率對聚合物的自組裝行為有顯著影響。當(dāng)升溫速率為0.2℃/min，聚合物水溶液被加熱到40℃時(shí)，其自組裝形成小的球形聚集體，隨著溫度緩慢升高至60℃，親水性帶電的PAMPTMA嵌段擴(kuò)散到中心，最終形成囊泡。而升溫速率為0.7℃/ min，聚合物水溶液被加熱到40℃時(shí)，形成棒狀或者蠕蟲狀的膠束，隨著溫度快速升高至60℃，最終形成囊泡。

Zhao等[48]研究了兩親性的三萜烯-聚環(huán)氧乙烷共軛體的溫度響應(yīng)性的聚集行為，發(fā)現(xiàn)PEO質(zhì)量分?jǐn)?shù)小于70%的CE（膽固醇-PEO）溶液和BE（樺木醇-PEO）溶液在加熱過程中，共聚物會(huì)沉淀下來；在室溫下，CE溶液中有納米級(jí)的聚集體存在。含有短PEO鏈段的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的聚合物溶液有雙重溫度響應(yīng)行為，其在高溫下會(huì)形成沉淀，在低溫下會(huì)形成凝膠。

Xiang等[49]制備了可用于藥物載體方面的兩親性超支化的聚脲膠束，他們首先合成了羰基雙己內(nèi)酰胺（B）與雙（六亞甲基）三胺（A）的反應(yīng)物AB2（具有疏水性），再與PEG反應(yīng)形成超支化聚合物，其在水中能夠形成半徑為6～14nm的球形膠束，隨著聚合物濃度的增加，可形成半徑為80nm的球形膠束。這些膠束具有接近人體體溫的低臨界溶解溫度（LCST），且轉(zhuǎn)變是可逆的。由于聚合物分子中含有仲氨基基團(tuán)，使得LCST對酸是敏感的。添加酸后，所形成的粒子尺寸降低，且加入檸檬酸（三官能度）后粒子尺寸最低。

4.3 pH值/溫度雙重響應(yīng)性分子自組裝

Savoji等[50]制備了具有pH值和溫度雙重響應(yīng)性的Poly(nPA0.8-co-DEAEMA0.2)-block-poly (nPA0.8-co-EA0.2)二嵌段無規(guī)共聚物的囊泡[其中，nPA表示N-正丙基丙烯酰胺，DEAEMA表示2-（二乙胺基）甲基丙烯酸乙酯，EA表示乙基丙烯酰胺]，Poly(nPA0.8-co-DEAEMA0.2)具有溫度和pH值雙重響應(yīng)性，poly(nPA0.8-co-EA0.2)具有溫度響應(yīng)性；在水溶液中，其核、殼在不同的pH值與溫度條件下可以反轉(zhuǎn)。在pH值為7、溫度為25℃時(shí)，共聚物溶解在水中；隨著溫度升高至37℃，聚合物形成poly(nPA0.8-co-EA0.2)為核、Poly(nPA0.8-co-DEAEMA0.2)為外殼的囊泡膜；當(dāng)溫度為25℃、pH值為10時(shí)，聚合物形成核殼反轉(zhuǎn)的囊泡膜，而且這些轉(zhuǎn)變過程是可逆的。上述兩種聚集體在加熱的情況下，會(huì)聚集形成大尺寸的群簇。

Mao等[51]用水添加法（WA）和直接溶解法（DD）兩種方法制備了具有不同結(jié)構(gòu)的PLLA-b-PDMAEMA共聚物的膠束，其中PLLA是疏水性的，PDMAEMA具有親水性以及pH值和溫度雙重響應(yīng)性，并研究了膠束的pH值/溫度響應(yīng)性行為。在pH=6.2時(shí)，隨著溫度從24.2℃升至46.3℃，WA法制備的膠束的Rh（流體力學(xué)半徑）都是93.0nm；DD法制備的膠束的Rh從128.3nm升至134.7nm。在pH=7.4時(shí)，隨著溫度從24.2℃升至46.3℃，WA法膠束的Rh從97.8nm變?yōu)?8.3nm；而DD法膠束的Rh從132.1nm變?yōu)?18.1nm。在pH=8.3時(shí)，從24.2℃升至低于46.3℃的溫度，兩種膠束的尺寸都增加至幾百個(gè)納米的大結(jié)構(gòu)。在pH=8.6時(shí)出現(xiàn)了與pH=8.3時(shí)類似的現(xiàn)象。但在pH值為8.6時(shí)，兩種膠束尺寸急劇轉(zhuǎn)變的溫度比在pH值為8.3時(shí)的轉(zhuǎn)變溫度要低。在pH≤7.4時(shí)，膠束的Rh比在pH＞7.4時(shí)要大。同樣的，在降溫過程中也會(huì)呈現(xiàn)出pH值/溫度響應(yīng)性行為。

Johnson等[52]制備了負(fù)載DOX的可用于藥物載體的刺激響應(yīng)性的膠束，如圖3所示，首先制備兩親性的二嵌段共聚物聚異丙基丙烯酰胺-b-聚左旋組氨酸[p(NIPAM)55-b-p(His)n]，通過聚合物的自組裝膠束化將疏水性的抗癌藥物DOX包覆于疏水性的核中，由于p(NIPAM)具有可逆的溫度響應(yīng)性，使得共聚物有接近人體體溫（37.2℃）的LCST。負(fù)載于膠束核中的DOX在類似于人體肝癌細(xì)胞的環(huán)境（37℃，pH=7.4～6）中，藥物得到釋放；在pH=7.4的環(huán)境中，隨著溫度的升高，聚合物的溶解性降低，p(NIPAM)的疏水性能提高，膠束不穩(wěn)定，藥物釋放。

圖3 負(fù)載DOX的pH值/溫度雙重響應(yīng)性膠束進(jìn)行可控藥物釋放的示意圖[52]

4.4 氧化還原響應(yīng)性分子自組裝

Kim等[53]制備了由苯胺四聚體（疏水性的）和聚乙二醇組成的兩親性剛?cè)崆抖喂簿畚铮⒀芯苛似溲趸€原響應(yīng)的自組裝行為。發(fā)現(xiàn)囊泡膜在氧化電壓下，棒狀的苯胺四聚體平行堆砌的密度發(fā)生改變，導(dǎo)致囊泡膜收縮，囊泡破裂轉(zhuǎn)變成更小尺寸的球狀膠束；而球狀膠束在還原電壓下則會(huì)再次形成囊泡，而且這一轉(zhuǎn)變過程是可逆的。

Wang等[54]制備了氧化還原響應(yīng)的兩親共聚物，即聚[6-氧-甲基丙烯酰-右旋吡喃半乳糖-co-2-(N,N-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸]-b-吡啶基二硫化甲基丙烯酸乙酯[P(MAGP-co-DMAEMA)-b-PPDSMA]，其在水溶液中能夠自組裝，在膠束化作用下，DOX被包封到膠束內(nèi)部，向膠束溶液中添加谷胱甘肽（其廣泛存在于動(dòng)物組織中）后，由于谷胱甘肽的硫醇與PPDSMA中的二硫鍵的交換反應(yīng)，使形成膠束核的疏水性鏈段PPDSMA變成親水性的鏈段，DOX可以得到釋放。同時(shí)由于聚合物中半乳糖功能化的基團(tuán)與肝癌細(xì)胞有靶向相互作用，這使得該聚合物可以作為癌癥靶向藥物以及基因的運(yùn)輸載體，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域有潛在應(yīng)用。

類似地，Khorsand等[55]制備了具有谷胱甘肽響應(yīng)性的兩親性共聚物，即聚環(huán)氧乙 烷-b-二硫鍵標(biāo)記的聚甲基丙烯酸酯（PEO-b-PHMssEt），其中PEO是親水性的。如圖4所示，共聚物可以自組裝形成用于藥物載體的包封疏水性藥物DOX的膠束，通過細(xì)胞內(nèi)吞作用（endocytosis），載藥的膠束可以進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)（cytoplasm）中，聚合物鏈段中的二硫鍵對細(xì)胞質(zhì)中的谷胱甘肽的硫醇基團(tuán)具有響應(yīng)性，二硫鍵裂解，膠束不穩(wěn)定，膠束尺寸增大，從而導(dǎo)致抗癌藥物的釋放，實(shí)現(xiàn)癌癥治療的目的。

圖4 聚環(huán)氧乙烷-b-二硫鍵標(biāo)記的聚甲基丙烯酸酯（PEO-b-PHMssEt）的制備(a)及其載藥性能和DOX對癌癥細(xì)胞中的谷胱甘肽的響應(yīng)性釋放(b)[55]

同樣地，Li等[11]制備了含有交替的PEG和PCL接枝的單裂解的兩親性梳形聚合物，并研究了其還原響應(yīng)性（即硫醇響應(yīng)性）。發(fā)現(xiàn)在沒有還原劑存在的水溶液中，共聚物的聚集體尺寸及其分布是非常穩(wěn)定的，其聚集體可能是囊泡和膠束的混合物，尺寸在56～226nm；而在還原劑二硫代蘇糖醇（DTT）存在的情況下，聚集體是不穩(wěn)定的，從而誘導(dǎo)聚集體重排和再聚集，其尺寸及分布都受到影響，形成聚集體的尺寸更大。

4.5 溶劑極性響應(yīng)性分子自組裝

Das等[56]制備了發(fā)藍(lán)光的萘二亞胺（NDI）功能化的兩親性聚合物的囊泡，并研究了其在不同極性的溶劑（水和非極性的苯）中的可逆囊泡的自組裝體。發(fā)現(xiàn)在兩種不同的溶劑中，聚合物都能夠聚集形成具有相同發(fā)光性和穩(wěn)定性的囊泡，但是兩者的核殼組成是反轉(zhuǎn)的。在水中，形成了直徑大約為200nm的具有較薄外殼的球形中空的囊泡；在苯中，形成了直徑大約為350nm的球形的核殼反轉(zhuǎn)的可逆囊泡。而且兩種囊泡可在苯-水表界面上穩(wěn)定存在。

Lee等[57]制備了兩親性可逆的共聚物聚乙烯亞胺-g-聚甲基丙烯酸甲酯（PEI-g- PMMA），其中PEI是親水性的，PMMA是疏水性的），共聚物在水中可形成PMMA為核、PEI為殼的膠束；而在非極性二氯甲烷（DCM）中則形成核殼反轉(zhuǎn)的膠束組裝體。通過移除核中的均聚物可形成中空粒子，在DCM中其Rh為110nm，而在水中其Rh為150nm，這種中空粒子可以在DCM和水中穩(wěn)定存在，且在可逆反轉(zhuǎn)過程中保持穩(wěn)定性及完整性。

Hevus等[58]研究了由PEG與PTHF（聚四氫呋喃）、PEG與癸二酸、PEG與十二烷二酸組成的兩親性可逆聚合物（AIPs）的可逆膠束組裝體（IMAs）的溶劑極性響應(yīng)行為。發(fā)現(xiàn)在水（極性）中和在正辛醇（非極性）中，聚合物由于構(gòu)象的可逆性，形成的膠束也是可逆的。這種膠束的可逆組裝體可以作為水溶性較差的藥物的載體，在水中，聚合物形成膠束，親脂性的藥物包覆在膠束的疏水性的核中；在水-正辛醇的界面處，聚合物構(gòu)象發(fā)生改變；在正辛醇中，聚合物形成了核殼反轉(zhuǎn)的膠束，同時(shí)親脂性的藥物溶解在正辛醇中，藥物達(dá)到釋放。

4.6 光響應(yīng)性分子自組裝

Wang等[59]制備了具有光響應(yīng)性的樹枝狀的苯乙烯與順丁烯二酸酐的交替共聚物（PSt-alt-PMAh），聚酰胺胺樹突作為共聚物的側(cè)基。聚合物自組裝形成的聚集體被紫外光照射后，其聚集體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，初始的聚集體變得疏松，尺寸顯著增加（15nm變?yōu)?0nm）。將具有熒光性和光穩(wěn)定性的尼羅紅作為模藥包封到聚合物膠束中，經(jīng)紫外光照射后，尼羅紅的熒光強(qiáng)度降低，說明聚合物降解，模藥得到釋放。聚集體對光的響應(yīng)性使其在藥物載體方面有潛在的應(yīng)用。

4.7 pH值/酶雙重響應(yīng)性分子自組裝

圖5 由PEG-b-PLKC及PLP組成的超兩性聚合物制備多艙膠束的過程[60]

Wang等[60]提出了基于非共價(jià)鍵或者動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵的超兩性聚合物的概念，以此概念作為基礎(chǔ)，他們制備了雙親水性的聚乙二醇-b-聚賴氨酸（PEG-b-PLKC），PEG是中性的，PLKC含有帶正電的胺基，該共聚物中的胺基與水溶性的吡哆醛磷酸鹽（PLP），含有醛基和帶負(fù)電荷的磷酸鹽基團(tuán)）上的醛基形成亞胺基團(tuán)，導(dǎo)致反應(yīng)位點(diǎn)表面電荷發(fā)生反轉(zhuǎn)，這使得賴氨酸分子鏈上部分呈現(xiàn)電中性，使賴氨酸具有疏水性，從而形成超兩親性的聚合物，其在水中自組裝形成多艙膠束，如圖5所示。所形成的膠束在酸性環(huán)境下，亞胺鍵被破壞，聚合物失去兩親性，膠束聚集體解離；而在磷酸酶環(huán)境下，帶負(fù)電荷的磷酸鹽基團(tuán)被破壞，膠束聚集體同樣被解離，聚合物的pH值和酶響應(yīng)性使其在靶向藥物載體方面有潛在的應(yīng)用。

5 結(jié) 語

兩親性聚合物因其同時(shí)具有親水鏈段和疏水鏈段而具有獨(dú)特的性能，在生物醫(yī)藥等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用。兩親性聚合物的分子自組裝從簡單的形成無定形聚集體、結(jié)晶誘導(dǎo)形成半結(jié)晶聚集體到交聯(lián)聚集體、再到復(fù)雜的刺激響應(yīng)性（pH值響應(yīng)、溫度響應(yīng)、pH值/溫度雙重響應(yīng)等）的智能型聚集體，已取得了巨大的進(jìn)步。如今，智能型的分子自組裝已成為研究熱點(diǎn)，其具有針對性、靶向性、智慧性的特點(diǎn)，使其在醫(yī)藥領(lǐng)域方面的應(yīng)用具有尤為廣闊的前景。結(jié)晶誘導(dǎo)分子自組裝以及智能型分子自組裝應(yīng)是未來的研究熱點(diǎn)。

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Research progress of molecular self-assembly of amphiphilic polymers

LI Xuemei，HE Jidong
（Key Laboratory of Rubber-plastics of Ministry of Education，Shandong Provincial Key Laboratory of Rubber-plastics，Qingdao University of Science & Technology，Qingdao 266042，Shandong，China）

Amphiphilic polymers have a wide range of applications in biomedicine and nanotechnology because of their unique structures with both hydrophilic chains and hydrophobic chains. Research progress of aggregates formed by molecular self-assembly of amphiphilic polymers is introduced. Some molecular self-assembled aggregates，such as aggregates controlled by structure，composition and molecular weight，semi-crystalline aggregates，crosslinked aggregates，smart aggregates with stimuli-responsiveness (such as pH，temperature，pH/temperature，redox，solvent polarity) are discussed. Research efforts have been focused on controllability of amphiphilic polymers structure and enhancement of stability of aggregates. Crystallization induced molecular self-assembly and smart molecular self-assembly are future research trends.

amphiphilic polymers；molecular self-assembly；aggregation；nanoparticles；morphology

O 631.1

A

1000-6613（2014）10-2665-12

10.3969/j.issn.1000-6613.2014.10.024

2014-04-01；修改稿日期：2014-06-13。

李雪梅（1989—），女，碩士，主要研究生物醫(yī)用高分子材料。聯(lián)系人：賀繼東，教授，主要研究功能與特種高分子材料的設(shè)計(jì)合成、結(jié)構(gòu)與性能。E-mail hejidong@chemist.com。