眼底病變與缺血性腦白質(zhì)病變關(guān)系的Meta分析

盧 琦，趙宇彤，郭宇菁，侯玉立

缺血性腦白質(zhì)病變（WMLs）的影像學(xué)表現(xiàn)為側(cè)腦室旁或皮質(zhì)下區(qū)CT彌漫性低密度病灶或MRI T2WI彌漫性高信號(hào)病灶，影像學(xué)術(shù)語稱為腦白質(zhì)疏松（LA）［1］。既往卒中者，WMLs存在可增大其卒中再發(fā)及認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)［2，3］。眼底血管與腦內(nèi)小血管有著共同的胚胎學(xué)、解剖學(xué)以及生理學(xué)基礎(chǔ)，使其成為直接觀察腦內(nèi)小血管病變的窗口。目前，關(guān)于眼底病變與WMLs的關(guān)系研究結(jié)論存在一定差異。本研究搜索國內(nèi)外眼底病變與 WMLs的相關(guān)研究，應(yīng)用Meta分析原理和方法，探討眼底病變與WMLs的關(guān)系，為WMLs的病因?qū)W研究及疾病預(yù)防提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象為國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)眼底病變與WMLs的病例對(duì)照研究，研究對(duì)象數(shù)量不限；每個(gè)研究參與者均進(jìn)行了眼底照片（膠片或數(shù)字）的拍攝（單眼或雙眼）；對(duì)同一樣本人群的多篇報(bào)道，選擇信息提供最為詳細(xì)的作為研究對(duì)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：未按照 WMLs組與非WMLs組進(jìn)行分組文獻(xiàn)；個(gè)案報(bào)道和綜述類文獻(xiàn)；重復(fù)報(bào)道、質(zhì)量較差及信息太少等無法利用的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索

1.2.1 資料來源和檢索策略 英文檢索詞為 “fundus”、“retinal vessel”、“white matter lesions”及“l(fā)eukoaraiosis”；中文檢索詞為 “眼底”、“視網(wǎng)膜血管”、“腦白質(zhì)病變”及“腦白質(zhì)疏松”。全面檢索Pubmed（1966－2013）、Embase（1974－2013）、Ovid（1993—2013）、CBM（1978－2013）、CNKI（1979－2013）、VIP（1989－2013）和萬方（1978－2013）等中英文數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間截止于2013年12月。檢索文獻(xiàn)為各數(shù)據(jù)庫收錄的全文或摘要，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以查找可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.2.2 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取 由兩位評(píng)價(jià)者按照上述檢索策略分別收集文獻(xiàn)并進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，通過閱讀題目和摘要排除明顯不相關(guān)的研究，再精讀全文進(jìn)一步篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，兩人之間的不一致通過協(xié)商解決。使用統(tǒng)一制定的資料提取表格相關(guān)數(shù)據(jù)。1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 從以下幾個(gè)方面對(duì)各獨(dú)立研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，以考察各個(gè)研究是否存在偏倚及其影響程度：試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否科學(xué)；研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)及其基本構(gòu)成特征是否明確；處理因素及其方法是否準(zhǔn)確；統(tǒng)計(jì)方法是否恰當(dāng)；是否就本研究存在的偏倚進(jìn)行了討論。以上5項(xiàng)，每滿足一項(xiàng)為1分，總分≥3分者，質(zhì)量可靠。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用CoChrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件。根據(jù)研究資料的數(shù)據(jù)類型確定效應(yīng)量，病例對(duì)照研究的分類資料使用比值比（OR）和95%的可信區(qū)間表示效應(yīng)量的大小。采用χ2檢驗(yàn)和P值分析各研究間異質(zhì)性，并根據(jù)I2評(píng)價(jià)異質(zhì)性大小。若研究間不存在異質(zhì)性（P ＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型；反之，分析其異質(zhì)性來源，去除異質(zhì)性；如異質(zhì)性仍存在，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行，Meta分析。顯著性水平設(shè)定為0.05，如≤0.05時(shí)，表示多個(gè)研究的合并統(tǒng)計(jì)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究特征 檢索到文獻(xiàn)1 482篇，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步篩選最終納入3篇文獻(xiàn)［4－6］，樣本量為1 903例，其中病例組309例，對(duì)照組1 594例，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 檢索得到符合研究標(biāo)準(zhǔn)的3篇文獻(xiàn)均為病例對(duì)照研究［4－6］，病例組和對(duì)照組的研究對(duì)象都規(guī)定了納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，具有良好的可比性；所有研究報(bào)道了組間人群性別和年齡等重要混雜因素的分析，并調(diào)整了這些因素；全部研究均報(bào)道暴露因素的測量采用盲法；分析過程中均納入所有研究對(duì)象。Kwa等［4］和晏麗蘋等［6］研究報(bào)道眼底照片的采集方式為雙眼，Wong等［5］研究報(bào)道眼底照片采集方式為單眼。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 WMLs組與非 WMLs組滲出、動(dòng)靜脈交叉征的比較 有3篇文獻(xiàn)報(bào)告了眼底病變中選擇滲出、動(dòng)靜脈交叉征為觀察指標(biāo)［4－6］。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（滲出P＝0.78，I2＝0%，動(dòng)靜脈交叉征P＝0.10，I2＝57%），故采用固定效用模型進(jìn)行Meta分析。合并分析顯示：存在眼底滲出者患WMLs的危險(xiǎn)性是無此暴露因素（滲出）者的2.5 2倍［OR＝2.5 2，9 5%CI（1.56，4.07），P＝0.000 2］（見圖1）；存在動(dòng)靜脈交叉征者患WMLs的危險(xiǎn)性是無此暴露因素（動(dòng)靜脈交叉 征 ）者 的2.2 6倍 ［OR＝2.2 6，9 5%CI（1.70，3.00），P＜0.000 01］（見圖2）。

圖1 WMLs組與非WMLs組滲出情況的比較

圖2 WMLs組與非WMLs組動(dòng)靜脈交叉征的比較

2.3.2 WMLs組與非WMLs組動(dòng)脈狹窄的比較 有2篇文獻(xiàn)報(bào)告了眼底病變選擇動(dòng)脈狹窄為觀察指標(biāo)［4，5］，各 研 究 間 無 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 異 質(zhì) 性 （P＝0.90，I2＝0%），故采用固定效用模型進(jìn)行Meta分析。合并分析顯示：存在動(dòng)脈狹窄者患WMLs的危險(xiǎn)性是無此暴露因素（動(dòng)脈狹窄）者的2.37倍［OR＝2.37，95%CI（1.70，3.28），P＜0.000 01］（見圖3）。

圖3 WMLs組與非WMLs組動(dòng)脈狹窄的比較

2.3.3 WMLs組與非 WMLs組眼底出血、微動(dòng)脈瘤的比較 有2篇文獻(xiàn)［5，6］報(bào)告了眼底病變中選擇眼底出血和微動(dòng)脈瘤為觀察指標(biāo)，其中眼底出血各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.39，I2＝0），故采用固定效用模型進(jìn)行Meta分析；微動(dòng)脈瘤各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.006，I2＝87%），故采用隨機(jī)效用模型進(jìn)行Meta分析。合并分析顯示：存在眼底出血者患WMLs的危險(xiǎn)性是無此暴露因素（眼底出血）者的2.5 5倍 ［OR＝2.5 5，9 5%CI（1.5 1，4.3 0），P＝0.000 4］（見圖4）；微動(dòng)脈瘤對(duì) WMLs發(fā)生的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR＝1.56，95%CI（0.36，6.72），P＝0.55］（見圖5）。

圖4 WMLs組與非WMLs組眼底出血的比較

圖5 WMLs組與非WMLs組微動(dòng)脈瘤的比較

3 討 論

20世紀(jì)90年代，西方國家開始涌現(xiàn)大量有關(guān)眼底病變與心腦血管疾病的相關(guān)研究，大規(guī)模的基于人群的研究包括：動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)因素社區(qū)研究（ARIC）、Rotterdam研究、心血管健康研究、Hoorn研究、BeaverDam眼病研究、Blue Mountains眼病研究等，盡管各研究結(jié)果間存在差別，但均表明眼底病變獨(dú)立于高血壓等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素與腦卒中相關(guān)［7－12］，且研究表明同時(shí)存在WMLs和眼底病變的人卒中發(fā)生率是僅存在其中一種疾病者的18倍［11，12］?；谘鄣籽芘c顱內(nèi)小血管有著共同的胚胎學(xué)、解剖學(xué)以及生理學(xué)基礎(chǔ)，通過觀察眼底血管可能成為了解顱內(nèi)小血管的窗口。

有關(guān)眼底病變與WMLs的研究數(shù)量有限，且各研究設(shè)計(jì)、研究人群及眼底病變觀察指標(biāo)的選擇不盡相同。本次研究納入2篇國外文獻(xiàn)［4，5］及1篇國內(nèi)文獻(xiàn)［6］，選取共有的眼底病變分別與 WMLs的關(guān)系進(jìn)行Meta分析，得出以下結(jié)果：①視網(wǎng)膜病變：眼底出血［OR＝2.55，95%CI（1.51，4.30），P＝0.000 4］，滲 出［OR＝2.52，95%CI（1.56，4.07），P＝0.000 2］和微動(dòng)脈瘤 ［OR＝1.56，95%CI（0.36，6.72），P＝0.5 5］。②視網(wǎng)膜血管改變，動(dòng)靜脈交叉征［OR＝2.26，95%CI（1.70，3.00），P＜0.000 01］和動(dòng)脈狹窄［OR＝2.37，95%CI（1.70，3.28），P＜0.000 01］。目 前 認(rèn) 為WMLs的發(fā)病機(jī)制可能是腦小動(dòng)脈硬化［13］、血腦屏障破壞［14，15］及基因突變［16］等。參照本研究結(jié)果，WMLs的發(fā)生可能與血腦屏障破壞或腦小動(dòng)脈硬化有關(guān)。

本次Meta分析的不足：未控制混雜因素，所納入研究均為病例對(duì)照，其病因推斷能力不強(qiáng)；存在一定的選擇偏倚和信息偏倚，這對(duì)研究結(jié)果的可信性造成一定的影響；雖然進(jìn)行了盡可能全面的檢索，但由于語種的局限可能漏掉一些文獻(xiàn)。

基于當(dāng)前的證據(jù)，眼底病變?cè)龃罅薟MLs發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，動(dòng)靜脈交叉征、動(dòng)脈狹窄、眼底出血及滲出均與WMLs的發(fā)生有關(guān)，微動(dòng)脈瘤對(duì) WMLs發(fā)生的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

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