NSE與非小細(xì)胞肺癌化療預(yù)后的關(guān)系

曹亮+郭彥偉+王志偉+劉超+劉艷+潘靜

[摘要] 目的 探討腫瘤標(biāo)記物NSE與非小細(xì)胞肺癌患者化療效果的相關(guān)性。 方法 回顧性分析我院62例非小細(xì)胞肺癌患者，48例（77.4%）患者接受2個(gè)周期培美曲賽聯(lián)合順鉑治療方案，14例（22.6%）接受易瑞沙靶向治療的方案。治療前后比較NSE水平的變化以及按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)比較腫瘤大小。 結(jié)果 2周期化療后，在腫瘤縮小或穩(wěn)定的患者中NSE水平較治療前降低 56%。NSE水平下降≥16%， 總反應(yīng)率80%，18.1% 病例穩(wěn)定，1.9% 進(jìn)展。然而，NSE下降<16%，總反應(yīng)率 6.1% ，60.6%穩(wěn)定，33.3%進(jìn)展。NSE下降≥16%患者無(wú)進(jìn)展生存期（19.12±2.31）個(gè)月長(zhǎng)于NSE下降<16%的（8.56±1.49）個(gè)月（P<0.001）。NSE下降水平與患者總生存率無(wú)關(guān)（P>0.05）。 結(jié)論 NSE是非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的一個(gè)敏感的特異性指標(biāo)，同時(shí)是一個(gè)可以預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者化療及靶向治療療效的指標(biāo)。NSE下降超過(guò)16%的非小細(xì)胞肺癌患者無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng)。

[關(guān)鍵詞] 非小細(xì)胞肺癌；化療；靶向治療；NSE；預(yù)后

[中圖分類號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）17-0032-03

Prospective value of NSE in non small-cell lung cancer patients with chemotherapy

CAO Liang GUO Yanwei WANG Zhiwei LIU Chao LIU Yan PAN Jing

Department of Medical Oncology，the Peoples Hospital of Zhengzhou Yihe Hospital，Zhengzhou 450000，China

[Abstract] Objective To evaluating the prognoses of tumor marker NSE （neuron-specific enolase） regarding to chemotherapy response in non small- cell lung cancer （NSCLC） patients. Methods Sixty-two with locally advanced NSCLC patients were included in this study. All these patients were given 2 courses of pemetrexed plus cisplatin chemotherapy （77.4%） or tyrosine kinase inhibitor （22.6%）. The treatment response was determined by the changes of NSE serum level and RECIST criteria before and after 2 courses chemotherapy. Results After two cycles of chemotherapy treatments， the patients who reached an objective response showed a reduction of NSE levels of 56% compared to its basal level. For a NSE reduction achieved ≥16% showed an overall response in 80% of cases， stable disease in 18.1 % and progression in 1.9 %， while patients that did not achieve a reduction ≥16% had an overall response of 6.1 %， stable disease of 60.6 % and progression of 33.3 %. PFS was longer in patients with a ≥16% reduction in NSE（19.12±2.31 vs 8.56±1.49 months，P < 0.001）. Reduction of NSE was not a predictive factor of OS. Conclusion NSE is a sensitive and specific tumor marker of NSCLC，and A NSE level reduction is also a sensitive prognosis factor of chemotherapy and TKI therapy in NSCLC patients. A ≥16% reduction in NSE levels is associated with a longer PFS.

[Key words] Non small-cell lung cancer；Chemotherapy； TKI； NSE；Prognosis

肺癌是世界范圍內(nèi)第一高發(fā)腫瘤。同時(shí)也是男性癌癥患者中第一死亡原因，在女性癌癥患者中排位第二。其中非小細(xì)胞肺癌在肺癌總數(shù)中占據(jù)80%～85%[1，2]。目前手術(shù)切除仍是可切除的肺癌患者首選治療手段，但是多數(shù)肺癌發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)到了中晚期。早期診斷和治療可顯著提高患者長(zhǎng)期生存率[3，4]。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)、基因?qū)W以及腫瘤藥理學(xué)的研究進(jìn)展，越來(lái)越多的靶向治療為一部分基因突變的肺癌患者帶來(lái)了希望。因此，化療和靶向治療成為大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者首選的治療手段，并被列入2013年NCCN指南。MILES-3 以及MILES-4研究結(jié)果顯示在老年局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者培美曲塞聯(lián)合順鉑可以作為一線治療方案[5]。Kawano Y 等[6]在一項(xiàng)Ⅱ期非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)研究的結(jié)論表明培美曲塞聯(lián)合順鉑化療副反應(yīng)小，無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到4.3個(gè)月，總生存期達(dá)到22.3個(gè)月。因此，培美曲塞聯(lián)合順鉑在非小細(xì)胞肺癌治療中的地位也逐漸被更多的腫瘤學(xué)專家和腫瘤科醫(yī)生所接收和認(rèn)可。

CT等影像學(xué)檢查仍是評(píng)估肺癌腫瘤大小的主要手段，但是其對(duì)化療或靶向治療后肺部腫塊的評(píng)估顯然是不全面的。因此，我們迫切需要找到對(duì)非小細(xì)胞肺癌療效敏感且有特異性的腫瘤標(biāo)志物，以幫助篩選出對(duì)化療有效的非小細(xì)胞肺癌患者，評(píng)估療效。NSE是小細(xì)胞肺癌中重要的腫瘤標(biāo)志物已被廣泛認(rèn)可[7]。有報(bào)道指出NSE也是非小細(xì)胞肺癌常見標(biāo)志物，并且在非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后評(píng)估中有重要意義[8，9]。然而，NSE對(duì)非小細(xì)胞肺癌化療療效的評(píng)估還沒(méi)有被廣泛報(bào)道。

本研究的目的是進(jìn)一步研究和分析NSE水平與非小細(xì)胞肺癌化療療效的敏感性和特異性的關(guān)系，以及與非小細(xì)胞肺癌患者無(wú)病生存期的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2008年1月～2012年12月由我院經(jīng)治的非小細(xì)胞肺癌患者62例。患者均經(jīng)過(guò)術(shù)前纖維支氣管鏡或穿刺活檢病理確診為非小細(xì)胞肺癌。ECOG（Eastern cooperative oncology group）分期在0～2。生存期預(yù)計(jì)均超過(guò)3個(gè)月以上。心肺功能檢查及肝腎功能檢查提示可耐受化療?；?周期前后均經(jīng)過(guò)胸部增強(qiáng)CT了解肺部腫塊大小。治療包括培美曲賽（通用名：培美曲塞二鈉，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080230，生產(chǎn)單位：德州德藥制藥有限公司，生產(chǎn)日期：2007.12～2012.12）聯(lián)合順鉑（通用名：順鉑，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021356，生產(chǎn)單位：齊魯制藥廠，生產(chǎn)日期：2007.12～2012.12）方案，以及易瑞沙（通用名：吉非替尼片，生產(chǎn)廠家：Astra Zeneca UK Limited，注冊(cè)證號(hào)H20090759，生產(chǎn)日期：2007.11～2012.12）靶向治療方案。根據(jù)2002年AJCC/UICC肺癌第6版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分期。見表1。

1.2 治療方法

培美曲賽500 mg/m2聯(lián)合順鉑75 mg/m2。兩藥均于化療周期第1天滴注，每3周重復(fù)1次，共2個(gè)周期。易瑞沙250 mg口服，每日1次，連續(xù)2周為1個(gè)周期，連續(xù)2個(gè)周期，患者如出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)或骨髓抑制均給予對(duì)癥處理，如出現(xiàn)Ⅲ度和/或Ⅳ度反應(yīng)可減量或停藥。末次化療后2周復(fù)查胸部增強(qiáng)CT及NSE測(cè)定。NSE結(jié)果：化療前1天以及化療2周期完成后第1天抽取外周血化驗(yàn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，NSE升降與非小細(xì)胞肺癌化療療效比較使用Kaplan-Meier 和Log-rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 NSE水平與易瑞沙靶向治療預(yù)后的關(guān)系

盡管本研究中只有14例患者接受了易瑞沙治療，但是NSE下降≥16%患者治療的總反應(yīng)率達(dá)到100%，然而NSE下降水平低于16%患者治療的總反應(yīng)率為0，病情穩(wěn)定率達(dá)到64%，病情進(jìn)展達(dá)到34%。

2.2 NSE下降≥16%及下降<16%PFS、OS平均值

依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)，NSE下降幅度≥16%患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的均值為（19.115±2.31）個(gè)月（95%CI 14.587～23.643）， NSE下降幅度<16%的患者的PFS的均值為（8.563±1.488）個(gè)月（95%CI 5.646～11.479）。比較NSE下降幅度≥16%患者的PFS與NSE下降幅度<16%的患者的PFS，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）（見表2）。NSE下降幅度大者顯示長(zhǎng)PFS。

NSE下降幅度≥16%患者的總生存期（OS）均值為（23.045±1.556）個(gè)月（95%CI 19.996～26.049）， NSE下降幅度<16%的患者的OS的均值為（17.031±0.950）個(gè)月（95%CI 15.170～18.893）， 兩組比較在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)明顯差異（P>0.05）（見表2），由此得出，NSE下降幅度大小與患者的總生存期（OS）無(wú)關(guān)。

表2 NSE下降≥16%及下降<16%PFS、OS平均值（x±s）

2.3 Kaplan- Meier分析得出 PFS與NSE下降幅度≥16%及NSE下降幅度<16%關(guān)系

經(jīng)Kaplan- Meier分析，PFS和OS與NSE下降幅度≥16%及NSE下降幅度<16%關(guān)系，見圖1、圖2。

圖1 Kaplan- Meier分析得出 PFS與NSE下降幅度≥16%及NSE下降幅度<16%關(guān)系（P<0.001）

圖2 Kaplan- Meier分析得出 OS與NSE下降幅度≥16%及NSE下降幅度<16%關(guān)系（P>0.05）

3 討論

近年來(lái)，肺癌是全世界范圍內(nèi)發(fā)病率最高死亡率增長(zhǎng)最快并且預(yù)后最差的惡性腫瘤之一。其中85%是屬于非小細(xì)胞肺癌，整體預(yù)后差，由于它易局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其5年生存率低于15%[10，11]。對(duì)于Ⅱ期和Ⅲa期非小細(xì)胞肺癌患者給予化療可以減少可能已發(fā)生轉(zhuǎn)移的微小轉(zhuǎn)移灶，同時(shí)對(duì)原發(fā)灶也有抑制生長(zhǎng)的作用。PARAMOUNT研究表明，培美曲塞聯(lián)合順鉑可以使局部進(jìn)展非小細(xì)胞肺癌患者臨床受益，生存時(shí)間延長(zhǎng)、副反應(yīng)小、臨床耐受力好。本研究收集了臨床分期Ⅱ期～Ⅲa期非小細(xì)胞肺癌患者，所有62例患者均完成了2個(gè)周期化療或易瑞沙靶向治療，所有患者均未發(fā)生嚴(yán)重化療不良藥物毒性反應(yīng)。因此，如果可以篩選適合或監(jiān)測(cè)非小細(xì)胞肺癌化療人群的相關(guān)敏感腫瘤標(biāo)志物，并以此來(lái)協(xié)助指導(dǎo)臨床治療，不但可以為廣大的非小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)福音，同時(shí)也能幫助和指導(dǎo)更多的腫瘤科研工作者以及腫瘤臨床醫(yī)生在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域取得更多的成績(jī)。

本研究主要回顧NSE，一種神經(jīng)元特異性烯醇化酶與非小細(xì)胞肺癌化療的關(guān)系的研究。NSE不但在非小細(xì)胞肺癌患者中表達(dá)會(huì)有不同程度的升高，而且，在其他惡性腫瘤如神經(jīng)母細(xì)胞瘤、甲狀腺髓質(zhì)癌和小細(xì)胞肺癌中亦有升高。NSE已經(jīng)在臨床上被用于鑒別診斷惡性腫瘤、病情監(jiān)測(cè)、療效評(píng)價(jià)和復(fù)發(fā)預(yù)報(bào)[12-14]。但對(duì)于NSE與非小細(xì)胞肺癌化療的關(guān)系目前仍然缺乏大量的研究。Pujol及Jacot等曾經(jīng)指出[15，16]，NSE與非小細(xì)胞肺癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后以及總生存期有關(guān)，但本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NSE降低僅僅與非小細(xì)胞肺癌患者無(wú)病進(jìn)展期有關(guān)，而與非小細(xì)胞肺癌患者的總生存期無(wú)關(guān)。分析原因可能與人群差異有關(guān)，亞洲人與歐美人存在種族差異，亦有可能該結(jié)果是受限于本研究總樣本數(shù)量相對(duì)小，增大樣本也許會(huì)產(chǎn)生不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果。因此該研究可以進(jìn)一步擴(kuò)大樣本并做統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外，本研究結(jié)果證實(shí)，非小細(xì)胞肺癌接受2周期化療或靶向治療后，NSE下降幅度超過(guò)16%組較下降幅度不超過(guò)16%組無(wú)病生存期明顯延長(zhǎng)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

總之，NSE是一個(gè)良好的敏感而且特異的可作為預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌化療及靶向治療療效的指標(biāo)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Siegel R，Naishadham D，Jemal A，et al. Cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin，2012，62（1）：10-29.

[2] Jemal A，Bray F，Center MM，et al. Global cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.

[3] Oak CH，Wilson D，Lee HJ，et al. Potential molecular approaches for the early diagnosis of lung cancer（review）[J]. Mol Med Rep，2012，6（5）： 931-936.

[4] National Lung Screening Trial Research Team，Aberle DR，Adams AM，et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening[J]. N Engl J Med，2011，365（5）：395-409.

[5] Gridelli C，Rossi A，Di Maio M ，et al. Rationale and design of MILES-3 and MILES-4 studies：Two randomized phase 3 trials comparing single-agent chemotherapy versus cisplatin-based doublets in elderly patients with advanced non-small-Cell lung cancer[J]. Clin Lung Cancer，2014，15（2）：166-170.

[6] Kawano Y，Ohyanagi F，Yanagitani N，et al. Pemetrexed and cisplatin for advanced non-squamous non-small cell lung cancer in Japanese patients：phase II study[J]. Anticancer Res，2013，33（8）：3327-3333.

[7] Yu D，Du K，Liu T，et al. Prognostic value of tumor markers，NSE，CA125 and SCC in operable NSCLC patients[J]. Int J Mol Sci，2013，14（6）：11145-11156.

[8] Wang Y， Tang D， Sui A， et al. Prognostic significance of NSE mRNA in advanced NSCLC treated with gefitinib[J]. Clin Transl Oncol，2013，15（5）：384-390.

[9] Petrovic M，Baskic D，Bankovic D，et al. Neuroendocrine differentiation as an indicator of chemosensitivity and prognosis in non-small cell lung cancer[J]. Biomarkers，2011，16（4）： 311-320.

[10] Jemal A，Siegel R，Xu J，et al. Cancer statistics，2010[J]. CA Cancer J Clin，2010，60（5）： 277-300.

[11] Yu Y，Chen Z，Dong J，et al. Folate receptor-positive circulating tumor cells as a novel diagnostic biomarker in non-small cell lung cancer[J]. Translational Oncology，2013，6（6）：697-702.

[12] Wang P，Piao Y，Zhang X，et al. The concentration of CYFRA 21-1，NSE and CEA in cerebro-spinal fluid can be useful indicators for diagnosis of meningeal carcinomatosis of lung cancer[J]. Cancer Biomark，2013，13（2）：123-130.

[13] Sitthinamsuwan P，Angkathunyakul N，Chuangsuwanich T，et al. Neuroendocrine carcinomas of the uterine cervix：A clinicopathological study[J]. J Med Assoc Thai，2013， 96（1）： 83-90.

[14] Franjevi A，Pavi evi R，Bubanovi G. Differences in initial NSE levels in malignant and benign diseases of the thoracic wall[J]. Clin Lab，2012，58（3-4）：245-252.

[15] Pujol JL，Boher JM，Grenier，et al. Cyfra21-1，neuron specific enolase and prognosis of non-small cell lung cancer：Prospective study in 621 patients[J]. Ling Cancer，2001，31（2-3）：221-231.

[16] Jacot W，Quantin X，Boher JM，et al. Association dEnseignement et de Recherche des Internes en Oncologie，Brain metastases at the time of presentation of non-small cell lung cancer： A multi-centric AERIO analysis of prognostic factors[J]. Br J Cancer，2001，84（7）：903-909.

（收稿日期：2014-01-15）

總之，NSE是一個(gè)良好的敏感而且特異的可作為預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌化療及靶向治療療效的指標(biāo)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Siegel R，Naishadham D，Jemal A，et al. Cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin，2012，62（1）：10-29.

[2] Jemal A，Bray F，Center MM，et al. Global cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.

[3] Oak CH，Wilson D，Lee HJ，et al. Potential molecular approaches for the early diagnosis of lung cancer（review）[J]. Mol Med Rep，2012，6（5）： 931-936.

[4] National Lung Screening Trial Research Team，Aberle DR，Adams AM，et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening[J]. N Engl J Med，2011，365（5）：395-409.

[5] Gridelli C，Rossi A，Di Maio M ，et al. Rationale and design of MILES-3 and MILES-4 studies：Two randomized phase 3 trials comparing single-agent chemotherapy versus cisplatin-based doublets in elderly patients with advanced non-small-Cell lung cancer[J]. Clin Lung Cancer，2014，15（2）：166-170.

[6] Kawano Y，Ohyanagi F，Yanagitani N，et al. Pemetrexed and cisplatin for advanced non-squamous non-small cell lung cancer in Japanese patients：phase II study[J]. Anticancer Res，2013，33（8）：3327-3333.

[7] Yu D，Du K，Liu T，et al. Prognostic value of tumor markers，NSE，CA125 and SCC in operable NSCLC patients[J]. Int J Mol Sci，2013，14（6）：11145-11156.

[8] Wang Y， Tang D， Sui A， et al. Prognostic significance of NSE mRNA in advanced NSCLC treated with gefitinib[J]. Clin Transl Oncol，2013，15（5）：384-390.

[9] Petrovic M，Baskic D，Bankovic D，et al. Neuroendocrine differentiation as an indicator of chemosensitivity and prognosis in non-small cell lung cancer[J]. Biomarkers，2011，16（4）： 311-320.

[10] Jemal A，Siegel R，Xu J，et al. Cancer statistics，2010[J]. CA Cancer J Clin，2010，60（5）： 277-300.

[11] Yu Y，Chen Z，Dong J，et al. Folate receptor-positive circulating tumor cells as a novel diagnostic biomarker in non-small cell lung cancer[J]. Translational Oncology，2013，6（6）：697-702.

[12] Wang P，Piao Y，Zhang X，et al. The concentration of CYFRA 21-1，NSE and CEA in cerebro-spinal fluid can be useful indicators for diagnosis of meningeal carcinomatosis of lung cancer[J]. Cancer Biomark，2013，13（2）：123-130.

[13] Sitthinamsuwan P，Angkathunyakul N，Chuangsuwanich T，et al. Neuroendocrine carcinomas of the uterine cervix：A clinicopathological study[J]. J Med Assoc Thai，2013， 96（1）： 83-90.

[14] Franjevi A，Pavi evi R，Bubanovi G. Differences in initial NSE levels in malignant and benign diseases of the thoracic wall[J]. Clin Lab，2012，58（3-4）：245-252.

[15] Pujol JL，Boher JM，Grenier，et al. Cyfra21-1，neuron specific enolase and prognosis of non-small cell lung cancer：Prospective study in 621 patients[J]. Ling Cancer，2001，31（2-3）：221-231.

[16] Jacot W，Quantin X，Boher JM，et al. Association dEnseignement et de Recherche des Internes en Oncologie，Brain metastases at the time of presentation of non-small cell lung cancer： A multi-centric AERIO analysis of prognostic factors[J]. Br J Cancer，2001，84（7）：903-909.

（收稿日期：2014-01-15）

總之，NSE是一個(gè)良好的敏感而且特異的可作為預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌化療及靶向治療療效的指標(biāo)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Siegel R，Naishadham D，Jemal A，et al. Cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin，2012，62（1）：10-29.

[2] Jemal A，Bray F，Center MM，et al. Global cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.

[3] Oak CH，Wilson D，Lee HJ，et al. Potential molecular approaches for the early diagnosis of lung cancer（review）[J]. Mol Med Rep，2012，6（5）： 931-936.

[4] National Lung Screening Trial Research Team，Aberle DR，Adams AM，et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening[J]. N Engl J Med，2011，365（5）：395-409.

[5] Gridelli C，Rossi A，Di Maio M ，et al. Rationale and design of MILES-3 and MILES-4 studies：Two randomized phase 3 trials comparing single-agent chemotherapy versus cisplatin-based doublets in elderly patients with advanced non-small-Cell lung cancer[J]. Clin Lung Cancer，2014，15（2）：166-170.

[6] Kawano Y，Ohyanagi F，Yanagitani N，et al. Pemetrexed and cisplatin for advanced non-squamous non-small cell lung cancer in Japanese patients：phase II study[J]. Anticancer Res，2013，33（8）：3327-3333.

[7] Yu D，Du K，Liu T，et al. Prognostic value of tumor markers，NSE，CA125 and SCC in operable NSCLC patients[J]. Int J Mol Sci，2013，14（6）：11145-11156.

[8] Wang Y， Tang D， Sui A， et al. Prognostic significance of NSE mRNA in advanced NSCLC treated with gefitinib[J]. Clin Transl Oncol，2013，15（5）：384-390.

[9] Petrovic M，Baskic D，Bankovic D，et al. Neuroendocrine differentiation as an indicator of chemosensitivity and prognosis in non-small cell lung cancer[J]. Biomarkers，2011，16（4）： 311-320.

[10] Jemal A，Siegel R，Xu J，et al. Cancer statistics，2010[J]. CA Cancer J Clin，2010，60（5）： 277-300.

[11] Yu Y，Chen Z，Dong J，et al. Folate receptor-positive circulating tumor cells as a novel diagnostic biomarker in non-small cell lung cancer[J]. Translational Oncology，2013，6（6）：697-702.

[12] Wang P，Piao Y，Zhang X，et al. The concentration of CYFRA 21-1，NSE and CEA in cerebro-spinal fluid can be useful indicators for diagnosis of meningeal carcinomatosis of lung cancer[J]. Cancer Biomark，2013，13（2）：123-130.

[13] Sitthinamsuwan P，Angkathunyakul N，Chuangsuwanich T，et al. Neuroendocrine carcinomas of the uterine cervix：A clinicopathological study[J]. J Med Assoc Thai，2013， 96（1）： 83-90.

[14] Franjevi A，Pavi evi R，Bubanovi G. Differences in initial NSE levels in malignant and benign diseases of the thoracic wall[J]. Clin Lab，2012，58（3-4）：245-252.

[15] Pujol JL，Boher JM，Grenier，et al. Cyfra21-1，neuron specific enolase and prognosis of non-small cell lung cancer：Prospective study in 621 patients[J]. Ling Cancer，2001，31（2-3）：221-231.

[16] Jacot W，Quantin X，Boher JM，et al. Association dEnseignement et de Recherche des Internes en Oncologie，Brain metastases at the time of presentation of non-small cell lung cancer： A multi-centric AERIO analysis of prognostic factors[J]. Br J Cancer，2001，84（7）：903-909.

（收稿日期：2014-01-15）